第十三章心血管藥物(下)課件

第十二章心血管藥物

Cardiovasculardrugs1心血管藥物Cardiovasculardrugs第一節(jié)抗高血壓藥Antihypertensivedrugs第二節(jié)強(qiáng)心藥Cardiotonicagents第三節(jié)抗心率失常藥Antiarrhythmicdrugs第四節(jié)抗心絞痛藥Antianginaldrugs第五節(jié)血脂調(diào)節(jié)藥

PlasmaLipidsRegulators2ABCDE3血脂（Blood-Lipid）血脂是血液中所含有的脂質(zhì)成分的總稱(chēng)

如膽固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)主要是膽固醇和甘油三酯結(jié)合成脂蛋白于血液中運(yùn)轉(zhuǎn)A4mLsampleofhyperlipidemicbloodwithlipidsseparatedintothetopfraction5與載脂蛋白所形成脂蛋白

乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）預(yù)防高脂血癥引起高脂血癥6高脂血癥高脂血癥

空腹血清總膽固醇>572毫摩爾/升

血清甘油三酯>1.70毫摩爾/升加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)7

調(diào)血脂的重要性

調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段8重點(diǎn)藥物一、他汀類(lèi)(羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)–洛伐他汀阿托伐他汀二、苯氧烷酸類(lèi)藥物–吉非羅齊

三、煙酸及其衍生物–煙酸

10HMG-CoA還原酶抑制劑體內(nèi)膽固醇的合成HMG-CoA還原酶12后來(lái)又從紅曲霉素，土曲霉素培養(yǎng)液發(fā)現(xiàn)了Lovastatin默克公司開(kāi)發(fā)的洛伐他汀Lovastatin，87年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類(lèi)藥物第一代他汀類(lèi)藥物14HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)三部分組成

內(nèi)酯環(huán)

氫化萘環(huán)

中間鏈洛伐他汀→活性必需

→α位通常連有酯基

→乙基或乙烯基15結(jié)晶固體在貯存過(guò)程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng),生成二酮吡喃衍生物內(nèi)酯環(huán)能迅速水解

產(chǎn)物β-羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少洛伐他汀理化性質(zhì)

16體內(nèi)活化Lovastatin是前藥

在體內(nèi)水解為羥基酸衍生物成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑17代謝18辛伐他汀Simvastatin半合成品Lovastatin的甲基化衍生物降脂作用比Lovastatin強(qiáng)一倍辛伐他汀第二代他汀類(lèi)藥物洛伐他汀20普伐他汀Mevastatin的開(kāi)環(huán)代謝物，用其鈉鹽半合成品適合于原發(fā)性及繼發(fā)性高膽固醇血癥美伐他汀普伐他汀第二代他汀類(lèi)藥物21Atorvastatin，多取代吡咯衍生物全合成品，用其鈣鹽輝瑞公司開(kāi)發(fā)，97年在英國(guó)上市，2000年的年銷(xiāo)售額50億美元，2006年的年銷(xiāo)售額達(dá)137億美元，位居他汀類(lèi)榜首阿托伐他汀鈣第三代他汀類(lèi)藥物23結(jié)構(gòu)與命名通用名:阿托伐他汀鈣商品名:立普妥(Lipiotr)，阿樂(lè)(北京紅惠)化學(xué)名：[R,(R﹡,R﹡)]-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣24阿托伐他汀鈣的專(zhuān)利狀況阿托伐他汀具有歐洲專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)EP0409281，2011年到期；美國(guó)專(zhuān)利，專(zhuān)利號(hào)US4681893本品為1999年批準(zhǔn)的二類(lèi)新藥在中國(guó)有一系列晶型專(zhuān)利，CN96195564.3、CN96195632.1、CN200480026975.6、CN02813022.726世界上最暢銷(xiāo)的藥是輝瑞公司的降膽固醇藥阿托伐他?。╝torvastatin，立普妥，Lipitor）這只由前華納-蘭伯特科學(xué)家20多年前研發(fā)的“重磅之王”，是醫(yī)藥界的商業(yè)奇跡，先后為輝瑞帶來(lái)了1000多億美元的銷(xiāo)售額。他汀類(lèi)藥是占中國(guó)調(diào)血脂市場(chǎng)份額最大的藥品類(lèi)別之一，擁有非常廣闊的市場(chǎng)空間市場(chǎng)前景2728他汀類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系303132二、降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物

–苯氧乙酸類(lèi):吉非貝齊–煙酸類(lèi)33

一、苯氧乙酸類(lèi)

吉非貝齊吉非羅齊Gemfibrozil341、結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid吉非貝齊35結(jié)構(gòu)特點(diǎn)羧基藥物降脂活性作用的必要條件戊酸的衍生物芳基脂肪酸362、發(fā)現(xiàn)膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用37對(duì)數(shù)百個(gè)芳氧乙酸衍生物進(jìn)行篩選作用最為顯著的是Clofibrate不良反應(yīng)較多長(zhǎng)期使用后因膽結(jié)石造成的死亡率已超過(guò)改善冠心病的病死率目前臨床上已比較少用

氯貝丁酯2、發(fā)現(xiàn)38評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類(lèi)衍生物；應(yīng)用于臨床的約30個(gè)Gemfibrozil代表非鹵代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同時(shí)，還能升高HDL。2、發(fā)現(xiàn)39白色蠟狀結(jié)晶性固體，mp.61～63℃。幾乎不溶于水和酸性溶液，室溫穩(wěn)定。

3、理化性質(zhì)404、合成丙二酸二乙酯合成法415、構(gòu)效關(guān)系42二、煙酸類(lèi)煙酸Nicotinicacid(VB5

或維生素PP)1955年發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG、VLDL，升高HDL

降脂作用與其維生素作用無(wú)關(guān)羧基不良反應(yīng)較多，常用其衍生物（前藥）3-羧基吡啶43

煙酸的前藥44煙醇

Nicotinicacid的還原產(chǎn)物生物前體前藥在體內(nèi)可被生物氧化為Nicotinicacid而起作用不適反應(yīng)較少煙醇Nicotinylalcohol（生物前體前藥）煙酸肌醇酯Inositolnicotinate（酯類(lèi)前藥）451、陰離子交換樹(shù)脂類(lèi)調(diào)血脂藥吸附腸內(nèi)膽酸，加速膽固醇分解排泄降膽敏（降脂樹(shù)脂1號(hào)，Cholestyramine）降膽寧（降脂樹(shù)脂2號(hào)，Colestipol）降膽葡胺（降脂樹(shù)脂3號(hào)，DEAESephadex）三、其他類(lèi)462、右旋甲狀腺素天然甲狀腺素為L(zhǎng)-型(左旋體)升高基礎(chǔ)代謝和心肌代謝作用，對(duì)心臟疾患病人不利右旋甲狀腺素能促進(jìn)膽固醇分解，降低血漿膽固醇對(duì)體內(nèi)的基礎(chǔ)代謝和心肌代謝影響很少。而這種異構(gòu)體之間的活性區(qū)別是因藥物分子在體內(nèi)相對(duì)分布不同所致47小結(jié)調(diào)血脂藥的分類(lèi)和代表藥物重點(diǎn)藥物洛伐他丁結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、作用、作用機(jī)制吉非貝齊結(jié)構(gòu)、作用、合成煙酸作用