河北醫(yī)大核醫(yī)學(xué)講義20治療血液病

第二十章

32P治療血液病

1936年，Lawrence首次應(yīng)用32P治療慢性淋巴細胞性白血病，從而開創(chuàng)了臨床應(yīng)用32P治療血液病的先河。后來應(yīng)用32P治療真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥等也相繼見諸報道。國內(nèi)從1959年開始應(yīng)用32P治療血液?。ㄖ饕刚嫘约t細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、慢性淋巴細胞性白血病等增生性血液疾病)，獲得了令人滿意的效果。32P在衰變過程中發(fā)射純?射線，其最大能量為1.71MeV，平均能量為0.695Mev，在組織內(nèi)最大射程為8.6mm，平均射程為4mm。32P的物理半衰期為14.3天，在正常人體內(nèi)的有效半衰期為9～11天。進入體內(nèi)的32P主要沉積在生長迅速的組織內(nèi)（如造血組織、淋巴結(jié)、脾臟等，特別是骨髓和骨)，并參與DNA與RNA的合成，進入組織的32P量取決于骨髓的結(jié)合率、尿排量、以及細胞代謝對核苷酸的需求量。32P在細胞內(nèi)的聚集程度與細胞分裂的速度成正比，血液系統(tǒng)惡性細胞分裂增殖迅速，32P進入到這類增生的細胞核內(nèi)參與細胞DNA合成的量也隨之增多。真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和白血病均屬血細胞增生性疾病。這些過度增生的細胞增加了對磷的攝取量。若給病人引入32P，則可被迅速生長的組織大量攝取，通常多出正常組織的3～4倍。由于32P產(chǎn)生的?射線所致的輻射生物效應(yīng)能使過度增生組織中細胞的DNA和RNA發(fā)生破壞，另外，32P衰變后形成的32S也可以導(dǎo)致核酸結(jié)構(gòu)的改變，從而抑制了血細胞的異常增生，達到治療的目的。

第一節(jié)

32P治療真性紅細胞增多癥

真性紅細胞增多癥（polycythaemiavera，PV)是一種原因尚未完全明了的慢性造血系統(tǒng)增生性疾病。本病起病緩慢且病程較長，常伴有白細胞和血小板的增多，頭痛、頭暈、乏力、顏面及皮膚呈暗紅色、肝脾腫大和\t"/kecheng/2013/_blank"結(jié)膜充血等為常見的癥狀和體征，出血、血栓形成和腦溢血是最常見的并發(fā)癥。實驗室檢查：紅細胞計數(shù)明顯增多，可達7～10×1012/L，血紅蛋白也明顯升高，達180～230g/L，白細胞和血小板數(shù)量高于正常，并以紅細胞容量增多和血漿容量正常為特征。骨髓顯像可見活性骨髓增生并向周圍擴張。

一、治療方法1．病人準備

治療血液病所用32P的化學(xué)形式為32磷酸氫二鈉（Na2H32PO4)。治療前，患者應(yīng)低磷飲食一個月，以促進32P的吸收。為防止腦血管意外（血栓形成或出血)的發(fā)生，對病情嚴重的患者可先采用放血療法，每次放血200～400ml，約需1～2次。脾過大者應(yīng)先行X射線照射脾臟，使脾臟縮小后方可行32P治療。2．治療藥物劑量及給藥方式

使用劑量的大小參照患者的一般狀況的好壞，根據(jù)患者體重、紅細胞、白細胞、血小板、紅細胞壓積升高幅度和脾臟大小等因素酌情增減?？诜ǎ嚎刹捎靡淮慰诜?2P111～222MBq（3～6mCi)，也可采用分次給藥法，即每次給予32P74～148MBq（2～4mCi)，間隔7～10天再給予148～296MBq（4～8mCi)。此外，還可以采用靜脈注射法，其藥物劑量應(yīng)為口服的4/5，按2.775～3.7MBq（75～100μCi)/Kg體重給予首次量，總量148～222MBq（4～6mCi)。3．關(guān)于重復(fù)治療

通常治療后6個月血細胞可恢復(fù)正常，如一次治療效果不佳，可以重復(fù)治療，但兩次治療的間隔最好為半年以上，不能少于4個月。因為紅細胞壽命一般在120天左右，過早介入治療容易引起骨髓抑制。重復(fù)治療的指征是紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積仍高于正常范圍，并有繼續(xù)上升趨勢。需重復(fù)治療者，如其癥狀無緩解，可適當增加劑量；癥狀部分緩解者應(yīng)適當減少劑量；對癥狀緩解后又復(fù)發(fā)者使用劑量宜小。如多次32P治療無效，則改用其他方法治療。

二、適應(yīng)證與禁忌證（一)適應(yīng)證1．確診的真性紅細胞增多癥患者，有明顯的臨床癥狀和體征；2．紅細胞計數(shù)大于6×1012/L；3．血紅蛋白量大于180g/L；4．血小板計數(shù)大于1×1011/L；5．紅細胞壓積大于50%。（二)禁忌證1．白細胞計數(shù)小于4×109/L，血小板計數(shù)小于1×1011/L；2．\t"/kecheng/2013/_blank"腦出血急性期；3．合并嚴重肝、腎、肺功能不全或有其他急性感染者；4．活動性\t"/kecheng/2013/_blank"肺結(jié)核患者；5．妊娠或哺乳期婦女。

三、療效評價32P治療真性紅細胞增多癥是一種毒性低、反應(yīng)小的治療方法，一般無特殊不適。通常在給藥兩周后，病人頭痛、頭暈和乏力等癥狀開始減輕，1～3個月后，脾臟縮小、紅細胞和血紅蛋白下降。治療過程中應(yīng)特別注意射線對造血系統(tǒng)的抑制作用，防止白細胞和血小板減少等并發(fā)癥（尤其是血栓形成和出血)的發(fā)生，另外對于感染的控制也十分重要。32P治療真性紅細胞增多癥具有療效高、緩解期長、毒副反應(yīng)小、方法簡便、劑量容易控制和可重復(fù)治療等優(yōu)點，是一種較滿意的治療方法。但療效出現(xiàn)較緩慢，主觀癥狀改善往往先于客觀檢查指標，常常在治療后2～3個月出現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)和血液檢查指標接近正常。國內(nèi)外文獻報道的治療后緩解率基本一致，完全緩解率82.9%，部分緩解率13%，無緩解率2.8%。一個療程的緩解期可以從數(shù)月到10年左右，平均為1～2年。緩解期為6～12個月者約占65%、1～9年者約占25%、10年以上者約占10%。由于32P治療后對過度增生的紅細胞、白細胞和血小板均有抑制作用，能有效降低血栓形成和出血的發(fā)生率以及緩解肝脾腫大，因此，已成為臨床治療真性紅細胞增多癥的一種有效方法。

四、預(yù)后與隨訪由于真性紅細胞增多癥是一種慢性進行性疾病，因而不管采用哪種治療方法，最終將因血管或血液方面的并發(fā)癥而死亡。死亡原因包括血栓形成、出血、感染、肝腎功能不全、急性白血病等。32P治療能降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，從而達到延長病人生命的目的。如果在32P治療后加用抗凝劑、血管擴張劑或?qū)ΠY支持療法，對減少血栓形成、減輕癥狀將起到更加積極的作用。真性紅細胞增多癥經(jīng)32P治療后是否會導(dǎo)致白血病發(fā)病率增高問題，一直是人們爭論的焦點。目前對于白血病的產(chǎn)生到底是真性紅細胞增多癥本身的轉(zhuǎn)化，還是與32P治療有關(guān)，尚無定論。提出32P治療導(dǎo)致白血病的學(xué)者認為過量的32P的射線照射能抑制骨髓造血細胞，因而白血病的發(fā)病率明顯提高。有人報告一組（1222例)用32P和X射線治療的真性紅細胞增多癥患者，其白血病發(fā)病率為10%，未用32P和X射線治療的發(fā)病率僅為1%。而持不同意見的學(xué)者則認為：真性紅細胞增多癥經(jīng)32P治療后白血病發(fā)病率升高與32P治療無關(guān)。因為真性紅細胞增多癥、\t"/kecheng/2013/_blank"骨髓纖維化和白血病同屬\t"/kecheng/2013/_blank"骨髓增生性疾病，是疾病演變過程中的不同階段。臨床上常見三種疾病同時存在或相繼出現(xiàn)，是由于32P治療后，并發(fā)癥出現(xiàn)幾率減少，患者壽命延長，增加了真性紅細胞增多癥轉(zhuǎn)化為白血病和骨髓纖維化的機會。

第二節(jié)

32P治療原發(fā)性血小板增多癥

血小板增多癥可分為原發(fā)性血小板增多癥（primarythrombcythemia)與繼發(fā)性血小板增多癥（secondarythrombcythemia)兩種。原發(fā)性血小板增多癥是一種少見的、原因不明的慢性骨髓增生性疾病。其特點是血小板持久性增多，常伴有反復(fù)自發(fā)性皮膚黏膜出血、血管內(nèi)血栓形成和脾臟腫大，但紅細胞計數(shù)正常，骨髓圖顯示巨核細胞明顯增生。1955年Woodrow首先報道用32P治療本病。

一、治療方法原發(fā)性血小板增多癥的發(fā)病年齡、病程經(jīng)過以及轉(zhuǎn)歸等和真性紅細胞增多癥相似，因而臨床上用32P治療原發(fā)性血小板增多癥的方法和真性紅細胞增多癥的方法大致相同。1．病人準備

參見本章第一節(jié)。2．治療劑量及給藥方式

可以采用口服或靜脈注射32P的方法。首次32P治療用量為111～148MBq（3～4mCi)，并根據(jù)病人的一般情況酌情增減劑量。治療后觀察2～4周，如無明顯好轉(zhuǎn)，可再次給予74～111MBq（2～3mCi)。32P治療后應(yīng)每隔兩周查血小板計數(shù)，以觀察療效和防止血小板下降過快。當血小板控制到治療前的50%時，要多觀察一段時間，并慎用32P。若需重復(fù)治療，32P用量應(yīng)較前一次增加25%，但需控制總量不能超過259MBq。治療中應(yīng)注意出血和血栓形成，如遇急性出血應(yīng)立即輸血。如治療后6個月療效較差，應(yīng)改用其他方法治療。

二、適應(yīng)證與禁忌證（一)適應(yīng)證

有出血及血栓病史，血小板計數(shù)大于10×1011/L，白細胞計數(shù)小于5×1010/L，紅細胞計數(shù)基本正常，符合原發(fā)性血小板增多癥診斷標準者。（二)禁忌證

各種原因引起的繼發(fā)性血小板增多癥患者；伴有嚴重腦、肺、腎栓塞的患者。

三、療效評價與預(yù)后通常在32P治療后4周左右血小板計數(shù)開始下降，出血癥狀減輕，乏力緩解，6周后下降到正常水平。一般經(jīng)過一次治療即可控制出血達到暫時性完全緩解。32P治療后的緩解期平均1年左右，一般在1～18個月之間，有的患者緩解期可達數(shù)年之久。與真性紅細胞增多癥一樣，32P治療后白血病發(fā)病率增高問題，目前仍存在爭議，尚無定論。

第三節(jié)

32P治療慢性白血病

白血病（leukemia)是一種原因不明的惡性疾病，以造血細胞組織呈現(xiàn)異常彌漫性增生、周圍循環(huán)血液中白細胞總數(shù)顯著增加并有幼稚細胞出現(xiàn)為本病的主要特征。Lawrence首先發(fā)現(xiàn)白血病組織能較正常造血組織聚集更多的磷，并于1939年成功的應(yīng)用32P治療了慢性淋巴細胞性白血病。

一、治療方法1．病人準備

32P治療前和治療期間應(yīng)低磷飲食，有利于對投藥量的估算并確保32P的充分吸收。一般在治療前先服用示蹤量的32P，連續(xù)3天測定24小時大小便中32P的排出百分率，預(yù)測32P的吸收排泄情況，供確定治療時32P用量參考。進入體內(nèi)的32P絕大部分經(jīng)腎臟排泄，且在肝臟內(nèi)的濃度較高，故在給病人服藥前應(yīng)常規(guī)檢查其肝腎功能。2．治療劑量及給藥方式

一般宜采用分次給藥法，給藥途徑分為口服給藥和靜脈注射給藥兩種。由于用32P治療白血病時，患者的個體敏感性及對治療的反應(yīng)存在差異，故給藥方式要視病人的具體情況區(qū)別對待。由于口服32P后在胃腸道的吸收無明顯規(guī)律可循，一般認為以靜脈注射途徑給藥為好。Low-Beert等主張首次服用32P劑量按296～370KBq（8～10μCi)/Kg體重計算，以后根據(jù)病人對治療的反應(yīng)情況增加到按550～1110KBq（15～30μCi)/Kg體重計算，每周服用兩次，以確保逐步增加機體的輻照劑量，維持達到治療水平的32P藥物濃度2～3周以上，使白細胞計數(shù)緩慢下降至（10～20)×109/L，并根據(jù)治療期間患者白細胞計數(shù)的變化情況，適時增減32P的用量及作為判斷是否繼續(xù)治療的依據(jù)。另外，也有人主張依據(jù)白細胞計數(shù)多少來確定32P的用量。如對慢性淋巴細胞性白血病患者而言若白細胞計數(shù)少于40×109/L者，靜脈注射劑量為55.5MBq（1.5mCi)；白細胞計數(shù)為（40～100)×109/L者，靜脈注射劑量為74MBq（2mCi)；白細胞計數(shù)大于100×109/L者，靜脈注射劑量為92.5MBq（2.5mCi)。如果采用口服法則適當增加劑量。如第一次治療效果不佳，第二個療程至少應(yīng)間隔4～6個月進行，第二個療程的32P用量可酌情增加74～148MBq（2～4mCi)。實際治療中可根據(jù)病情與病程增減用藥量及給藥次數(shù)，密切觀察白細胞計數(shù)的變化和并發(fā)癥的情況，及時采用對癥治療。

二、適應(yīng)證與禁忌證（一)適應(yīng)證

凡慢性粒細胞性白血病或淋巴細胞性白血病，癥狀明顯，特別是遲緩型和中等型，伴有白細胞增多，白細胞計數(shù)大于30×109/L，血小板計數(shù)大于80×109/L，血紅蛋白量大于50g/L，無急性期臨床表現(xiàn)，不能用X射線治療或化療有反應(yīng)或無效者。（二)禁忌證1．急性和亞急性白血??；2．慢性白血病急性發(fā)作并伴有中毒、高熱或脾栓塞；3．血紅蛋白、血小板顯著下降（血紅蛋白量小于60g/L)的重度白血病患者；4．合并嚴重肝腎功能不全或活動性肺結(jié)核患者。

三、治療反應(yīng)與療效評價32P治療時一般無特殊反應(yīng)，部分患者可出現(xiàn)食欲下降、胃痛、喉痛和輕度心悸等；少數(shù)患者在服藥一周后出現(xiàn)輕微流淚、手足發(fā)麻以及微血管暫時性擴張等反應(yīng)。一般無需特殊處理，可自行消失。

32P的療效常于給藥后2～4周出現(xiàn)，病人自覺癥狀好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為全身癥狀的改善，肝脾腫大顯著縮小，體重增加。周圍血象明顯好轉(zhuǎn)，以白細胞計數(shù)變化最明顯。骨髓象可見中幼粒細胞和晚幼粒細胞明顯減少，成熟粒細胞增多，周圍白細胞計數(shù)下降，貧血情況得到糾正。

慢性粒細胞性白血病患者經(jīng)32P治療后，其壽命較未治療可延長數(shù)月；慢性淋巴細胞性白血病患者可以延長一年左右，32P治療與化學(xué)療法和X射線治療的療效近似。雖然32P也不能治愈慢性白血病，但能控制癥狀和并發(fā)癥，且與其他治療方法相比治療反應(yīng)較