慢性心力衰竭的治療進(jìn)展課件

慢性心力衰竭的治療進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院吳學(xué)思2003.4北京

充血性心衰（CHF）增加的原因

------人口老齡化------AMI的存活率增加------心衰患者壽命的延長(zhǎng)MortalityofPatientswithHeartFailureintheFraminghamStudyKannel,Belanger,1991TimefromdiagnosisMenWomen2 years37%33%6 years82%67%50年來(lái)CHF的變遷

50年代2000年病因高血壓缺血性心臟病瓣膜病增加

機(jī)制心臟負(fù)荷過(guò)重神經(jīng)體液的激活基因表達(dá)異常50年來(lái)CHF的變遷CHF機(jī)制認(rèn)識(shí)的更新：

50年代60、70年代心肌損傷

心功能

代償慢性加重

交感興奮50年來(lái)CHF的變遷

50年代初—60年代后期強(qiáng)心劑與利尿劑60年代后期—70年代末血管擴(kuò)張劑

---發(fā)現(xiàn)心衰伴NE、交感活性、RAS過(guò)度激活80年代后期—90年代ACEI、?-阻滯劑90年代以后ARB醛固酮拮抗劑？CHF藥物治療策略的改變

心力衰竭一般藥物治療

●利尿劑：改善癥狀；但不改善左心功能和死亡率●強(qiáng)心藥：降低總住院率，提高生活質(zhì)量； 但不降低死亡率●ACEI：改善癥狀，減少住院率，提高生活 質(zhì)量和生存率尚無(wú)證據(jù)降低其心性猝死的危險(xiǎn)性●硝酸酯類與利尿劑合用：適于對(duì)ACEI不能 耐受者強(qiáng)心甙研究組試驗(yàn)（DIG)老藥終于有了隨機(jī)分組試驗(yàn)的研究報(bào)告對(duì)死亡率呈中型作用降低住院治療率和心力衰竭惡化發(fā)生率對(duì)收縮功能正常的患者使用安全毒性低不增加室性心律失常地高辛在心力衰竭中的應(yīng)用心力衰竭的治療新策略

●阻斷心肌細(xì)胞的異常生長(zhǎng)和重建●阻斷腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)

●阻斷神經(jīng)激素的過(guò)度激活去甲腎上腺素血管緊張素-II心肌肥厚,凋亡,及缺血心律失常,重構(gòu),及纖維化

血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟的影響ACE抑制劑治療心力衰竭藥物的理論基礎(chǔ)●減輕神經(jīng)體液的過(guò)度激活●改善血流動(dòng)力學(xué)

—降低血壓（后負(fù)荷）—降低肺毛細(xì)血管楔嵌壓（前負(fù)荷）●減輕或防止左心室擴(kuò)大（重塑）

迄今已有38項(xiàng)8308人安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了ACEI對(duì)心衰的作用：●降低總死亡率16%～28%●顯著改善心肌梗死后心功能不全患者的預(yù)后●緩解癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐量，減少因心衰惡化而需急診住院●改善左心室功能，提高LVEF★Captopril-Digoxin

300Ⅱ-ⅢCaptopril150mg/d運(yùn)動(dòng)耐量↑

Multicenter

急診住院次數(shù)↓★SOLVD2569Ⅱ-Ⅲenalapril20-40mg/d總死亡↓26%★V-HFTⅡ804Ⅱ-Ⅲenalapril20mg/d總死亡↓28%

★CONSENSUS253Ⅳenalapril40mg/d總死亡↓27%

★AIRE2006Ⅱ-Ⅳramipril5-10mg/d總死亡↓27%ACEITrialsinCHF●所有左心功能不全者（無(wú)論是否有癥狀），均應(yīng)使用ACE抑制劑；伴水腫者可合用利尿劑●應(yīng)用原則為：以小劑量開(kāi)始，爭(zhēng)取達(dá)到循證醫(yī)學(xué)的靶劑量(卡托普利150～300mg/天，依那普利20～40mg/天)后長(zhǎng)期服用，切勿輕易撤藥●注意首劑低血壓，密切觀察腎功和血鉀●禁用或慎用于：SBP＜80mmHg；血肌酐＞3mg/dl；雙腎動(dòng)脈狹窄；血鉀＞5.5mmol/L美國(guó)1999年慢性心衰治療指南大劑量一平蘇治療充血性心力衰竭療效和安全性觀察（前瞻性研究）一平蘇應(yīng)用劑量平均劑量4.5mg/天應(yīng)用一平蘇治療心衰療效治療前治療10周治療22周心功能（NYHA）3.05±0.652.21±0.72***2.12±0.56***△△△6分鐘步行（m）194.06±176.31239.88±180.24***313.10±167.53***△△△LVEDD（mm）63.07±10.2961.18±9.56***60.61±9.27***LVESD（mm）50.53±11.2247.65±10.69***46.27±10.35***△EF（%）34.49±7.4741.47±8.77***45.78±10.39***△△△***：代表與治療前相比P＜0.001△、△△△：分別代表與治療10周相比P<0.05、P<0.001***：與0周相比P＜0.001，△△△：與10周相比P＜0.001LVEF（%）一平蘇治療前后心功能變化應(yīng)用一平蘇治療心衰安全性治療前治療10周治療22周血壓（mmHg）119.79±16.36/76.39±10.89113.11±15.28/71.41±8.64***114.07±15.50/71.46±7.88***血鉀（mmol/L）4.19±0.474.31±0.33*4.39±0.49**肌酐（mg/dl）1.11±0.241.11±0.231.14±0.41*、**、***：分別代表與治療前相比P＜0.05、P＜0.01、P＜0.001***：與0周相比，P＜0.001一平蘇對(duì)血壓的影響mmHgACE抑制劑在心力衰竭的應(yīng)用

適應(yīng)證全部慢性收縮性心力衰竭患者（EF＜45%）必需應(yīng)用ACE抑制劑，包括無(wú)癥狀性心力衰竭。ACE抑制劑在心力衰竭的應(yīng)用必需告知病人①療效在數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)，即使癥狀未見(jiàn)改善，仍可降低疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)性；②副作用可能早期就發(fā)生，但不妨礙長(zhǎng)期應(yīng)用。ACE抑制劑在心力衰竭的應(yīng)用應(yīng)用期限只要能耐受，ACE抑制劑需終生服用。ACE抑制劑在心力衰竭的應(yīng)用合用藥物●利尿劑●β-受體阻滯劑●地高辛●阿司匹林？ACE抑制劑在心力衰竭的應(yīng)用禁忌或慎用絕對(duì)禁忌：●曾有血管神經(jīng)性水腫、無(wú)尿性腎衰●雙側(cè)腎動(dòng)脈重度狹窄●妊娠婦女慎用情況：●雙側(cè)腎動(dòng)脈輕中度狹窄●血肌酐水平顯著升高（＞3md/dl）●高血鉀癥（＞5.5mmol/L）●低血壓（SBP＜90mmHg）ACE抑制劑在心力衰竭的應(yīng)用劑量問(wèn)題●必需從極小劑量開(kāi)始●如能耐受則每3-7天劑量加倍●滴定劑量的過(guò)程需個(gè)體化●只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量?！褚坏┻_(dá)到最大耐受量后，即可長(zhǎng)期維持應(yīng)用。ACE抑制劑在心力衰竭的應(yīng)用

注意事項(xiàng)●防止低血壓和暈厥●監(jiān)測(cè)腎功能●監(jiān)測(cè)血鉀，防止高血鉀●血管性水腫●干咳（可耐受，不可耐受）V-HeFTIIstudy：

去甲腎上腺素水平與死亡率的關(guān)系

V-HeFTIIstudy:RelationshipbetweenplasmanorepinephrineandmortalityCumulativemortality(%)018304260Months10080604020061224364854PNE>900pg/mlPNE600–900pg/mlPNE<600pg/mlTwoyearp<0.0001Overallp<0.0001Vasodilator-HeartFailureTrialII.Francis(1993)

神經(jīng)激素在心衰進(jìn)展中的作用LVdysfunction

左室功能不全Neurohormonalstimulation

神經(jīng)激素刺激VasoconstrictionImpedance

血管收縮阻

抗LVremodelling

左室重構(gòu)Cohn(1995)Impairedmyocardial

function

影響心肌功能MERIT-HFModeofDeathbyNYHAClassTheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999CHF12%SD64%SD59%CHF26%SD33%No.ofdeathsn=103No.ofdeathsn=232No.ofdeathsn=27CHF56%Other24%Other15%Other11%BiologicalmodelofsuddendeathMyocardialinfarctionPrimarymyocardialdiseaseStructuralelectricalabnormalityHypertrophy*Transientischemia/Reperfusion*Neurophysiological*InteractionsNeuroendocrineactivation*PVCVT/VF*FactorsaffectedbybetablockadeStressfulEvent-DefenceReaction1.Leadstovagalwithdrawal(CNS)Reduceselectricalstabilityoftheheart2.Increasedsympatheticdrive(Heart)HeartrateContractilitySystolicbloodpressureDevelopmentofischemiaandHighRiskforVentricularFibrillationb1b125%20%15%10%5%0%Percentmortality0 6 12 18 24 30 36 42 48monthsplaceboSOLVD-MortalityduetoProgressiveHeartFailureorArrhythmiasHeartFailureP=0.0045ArrhythmiaserasesEmotionalStressandtheTriggeringofSuddenDeathTheNorthridgeEarthquakeJanuary17.1994,at4.31am3020100RelativeRisk5.2(p<0.001)Meanageofvictims68years75%men25%womenNumberofSuddenDeathsJanuary19941114172023Laceetal,NEJM1996EffectsofbetablockersonautonomicnervesysteminCongestiveheartfailureLipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnervesHeartratereductionandelectricalstabilityAutonomicdysfunctionincongestiveheartfailureandeffectoftreatmentUntreatedLong-termbetablockadeSympathetictoneVagaltoneSympathetictoneVagaltoneTwocompetingconceptsfortreatingchronicheartfailure1975HemodynamicapproachMetabolicapproachShort-termimprovementwithinotropicdrugsShort-termdeteriorationwithbetablockersLong-termimprovement?Long-termimprovementwithbetablockersOurworkinghypothesis1973forusingbetablockersincongestiveheartfailureThefailingheartisenergystarved!AcombinationofincreasedenergyRequirementandreducedproductionEffectofbeta-blockadeonsurvivalindilatedcardiomyopathy100908070605040302010Survival(%)24 23 21 19 15 14 13 11 7 511121098766543211 2 3 4 5yearsDigitalisanddiureticsONLYDigitalis,diureticsandab-blockerSwedbergketalLancet1979;1(1831):1374TheFirstHereticalUseofBata-blockingagentsinHeartFailureSomehostilecommentstoourFirstreportsandoralPresentations:“Thisisacompletelycrazy treatmentphilosophy”“Theswedishcardiologistsapply apervesetreatmentincongestive heartfailure“Thistreatmentmanykillthe patient-wehaveseenfatalities ourselt”“Thereisabsolutelynorationale forthistreatmentAlmostentirelyfocusingoninotropicagentsBeta-blockerswerelabeledasnegativeinotropicdrugsDifficultytodifferentiatebetweenacuteandchronic congestiveheartfailureWhywasitsodifficulttoacceptthebetablockerconceptearlier?Antiremodelingeffectsofmetoprololincongestiveheartfailure1050-5-10-15-20-25-30△LVEDVI △LVESVI △Ejectionfraction ml/m2 ml/m2 unitsp=0.01 p=0.001 p=0.03 MetoprololPlaceboAdaptedfromGroenningBAetalJAmCellCardiol2000;36:2072ml/m2orEFunitsInteractionsbetweenbetablockersandpromotersofcongestiveheartfailureandarrhythmiasinCHFSympathetictoneBetablockerEndothelia-1QT-dispersionRenninInsulinsensitivity?TNFaInterleukin-6OxydativestressApoptosis應(yīng)用β受體阻滯劑的研究（一）

“MDC”

1983年始，首次隨機(jī)﹑安慰劑對(duì)照研究383例，NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)DCM應(yīng)用美他洛爾者需心臟移植的比率及死亡率共降低34%P=0.0510.30.20.1001 2 3yearsCumulative%PlaceboMetoprololMDCStudyDeathorhearttransplantationAnderssonB,etal.SubmittedforpublicationCIBISII-TotalmortalitysurvivalBisoprololPlacebop=0.00011.00.80.600200400600800Timeafterinclusion(days)Lancet1999Riskreduction=34%應(yīng)用β受體阻滯劑的研究（二）“MERIT-HF”

1997年2月—1998年10月（原定2000年完成）3991例，NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)，平均LVEF28%最佳抗心衰基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予美他洛爾CR/XL或安慰劑結(jié)果：總死亡率下降34%，猝死發(fā)生率下降41%心衰加重致死降低49%TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999TotalMortality(MERIT_HF)Monthsoffollow-upPercent03691215182120151050PlaceboMetoprololCR/XLp=0.0062(adjusted)p=0.00009(nominal)Riskreduction=34%All-causemortality.10090806070502402016128428PlaceboCarvedilolMonths%SurvivalNominalp=0.0001435%riskreductionCOPERNICUSPlacebo6.25Carvediloldoseb.i.d.(mg)6-monthmortalityrate(%)達(dá)利全與安慰劑組中，輕、中度心衰病人

死亡率的比較

USCarvedilolHeartFailureProgram

12.525*p<0.0014fordose–responserelationship2010015.5%6%6.7%1.1%Bristow(1996)Carvediloldoseresponsetrial(MOCHA):

effectonejectionfractionandmorbidity

Bristow(1996)*p<0.05vsplacebo達(dá)利全CarvedilolPlacebo6.25mgbid12.5mgbid25mgbid876543210***p<0.001DLVEF

(EFunits)

達(dá)利全CarvedilolPlacebo6.25mgbid12.5mgbid25mgbid0.40.30.20.10***Meannumber/subjectp<0.01ChangesinLVEFCardiovascularhospitalizationsβ受體阻滯劑治療心力衰竭機(jī)制

●降低兒茶酚胺的毒性●降低心率，增加心內(nèi)膜下的血流●改善或逆轉(zhuǎn)心肌冬眠●提高心肌效率●增加心室充盈，改善舒張功能●可能上調(diào)β-受體β受體阻滯劑治療的益處

●減小心臟容積SOLVD：依那普利使LVEDV下降20mlMDC：在應(yīng)用ACEI的基礎(chǔ)上，美他洛爾使LVEDV下降23ml●降低猝死發(fā)生率①降低收縮末期心室壁的張力②降低無(wú)氧酵解產(chǎn)生的過(guò)多乳酸鹽③減少無(wú)癥狀性心肌缺血④預(yù)防下述誘因：心肌缺血、低血鉀、致心律失常 藥物、交感神經(jīng)反射增強(qiáng)和迷走神經(jīng)反射減低.β受體阻滯劑治療心力衰竭用法

●在病人充分使用ACEI，利尿劑及洋地黃的基礎(chǔ)上●在基本控制了急性心衰的情況下●從小劑量開(kāi)始，緩慢加量西方國(guó)家：美他洛爾起始劑量為5-6.25mg，Bid；靶劑量50mg，Tid；每1-2周加量，4-8周后加至最大量。

β受體阻滯劑治療心力衰竭的原則●對(duì)減少猝死，應(yīng)選用脂溶性β受體阻滯劑可透過(guò)血腦屏障，影響腦內(nèi)活動(dòng)，減少室顫 的激發(fā)因子?！裰灰獰o(wú)明顯的副作用，病人能夠耐受，應(yīng)該 終生服藥●靶劑量應(yīng)為最大耐受量:一般活動(dòng)心率

60次/分 靜息心率50次/分，睡眠心率40次/分。如同時(shí) 伴病竇綜合征，安起搏器后再用β受體阻滯 劑，起搏心率設(shè)在50次/分?！瘭率荏w阻滯劑的劑量與其降低風(fēng)險(xiǎn)的程度相關(guān)

β受體阻滯劑治療心衰注意事項(xiàng)●不要與心臟選擇性的鈣拮抗劑合用●注意與胺碘酮的相互作用，慎合用●不要與I類抗心律失常藥合用 ●如較大量β受體阻滯劑使心衰加重， 可用多巴酚丁胺逆轉(zhuǎn)

β受體阻滯劑與ACEI合用治心衰●僅用ACEI不能減慢心率●僅用ACEI不能降低心律失常的發(fā)生●僅用β受體阻滯劑對(duì)改變血管張力 的作用很小●僅用β受體阻滯劑對(duì)組織的ACE無(wú)作用

評(píng)價(jià)左室功能（超聲、心室造影）↓如果EF≤40%