藥物化學(xué)課件第八章抗生素-

1、第八章 抗生素第八章 抗生素第一節(jié) 概述定義抗生素的來源分類 作用機制第一節(jié) 概述定義-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖苷類大環(huán)內(nèi)酯類多肽多烯類其它類-內(nèi)酰胺類抗生素是某些細菌、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的與這些次級代謝物具有相同結(jié)構(gòu)或?qū)Υ渭壌x產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)修飾得到的產(chǎn)物，是一種在低濃度下對各種病原性微生物或腫瘤細胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物?？股厥悄承┘毦?、放線菌、真菌等微生物的次級代謝產(chǎn)物，或用化抗生素殺菌作用的4種主要機制抑制細菌細胞壁的合成，如青霉素類和頭孢菌素類與細胞膜相互作用，如多粘菌素和短桿菌素干擾蛋白質(zhì)的合成，如氨基糖苷類和四環(huán)素類抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制抗生素

2、殺菌作用的4種主要機制抑制細菌細胞壁的合成，如青霉素類第二節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點青霉素類頭孢菌素類頭霉素類碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類第二節(jié) -內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)特點藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點都有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)與N相鄰的C上連有一個羧基（除單環(huán)-內(nèi)酰胺外）-內(nèi)酰胺環(huán)N的3位有酰胺基側(cè)鏈（除碳青霉烯外）立體結(jié)構(gòu)特點：兩個稠合環(huán)非共平面-內(nèi)酰胺環(huán)上取代基的構(gòu)型有a和青霉素2S，5R，6R有活性，頭孢菌素6R，7R有活性。含有鏈-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-

3、內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點都有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)青霉素類天然青霉素半合成青霉素青霉素類天然青霉素藥物化學(xué)課件第八章抗生素-青霉素G的特點不穩(wěn)定性容易產(chǎn)生耐藥性抗菌譜窄過敏反應(yīng) 青霉素G的特點不穩(wěn)定性1. 不耐酸 （1）在稀酸、室溫條件下，發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸，后者進一步分解成青霉胺和青霉醛 （2）在強酸條件下降解為青霉酸和青霉醛酸，后者再降解為青霉醛2.不耐酶1. 不耐酸耐藥性產(chǎn)生的機制使抗生素分解或失去活性使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變細胞特性的改變細菌產(chǎn)生的藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞耐藥性產(chǎn)生的機制使抗生素分解或失去活性藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-半合成青霉

4、素耐酸青霉素耐酶青霉素既耐酸又耐酶的青霉素廣譜青霉素半合成青霉素耐酸青霉素藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-異惡唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-

5、甲酸鈉（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（R）-（-）-2-氨基-（4-羥基苯基）乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（R）-（-）-構(gòu)效關(guān)系I 6位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各種各樣的作用。II 羧基是活性必須基團，不能被取代，可以利用前藥原理做成脂III 6a-位引入-OCH3或甲酰氨基，可增加藥物的穩(wěn)定性得到耐酶抗生素構(gòu)效關(guān)系I 6位側(cè)鏈?zhǔn)墙Y(jié)構(gòu)修飾的主要部位，能產(chǎn)生各種各樣IV 3位的

6、兩個-CH3不是活性所必需的V 四元環(huán)并五元環(huán)的結(jié)構(gòu)是活性所必需的IV 3位的兩個-CH3不是活性所必需的在青霉素芳環(huán)側(cè)鏈的a-位引入極性親水性基團可擴大抗菌譜，基團的親水性越強，藥物對革蘭氏陰性菌作用越強。耐酶青霉素的側(cè)鏈往往有較大的取代基，占用較大的空間。在分子的適當(dāng)部位引入立體障礙的基團可以克服耐藥性，引入雜環(huán)，可得到耐酶和耐酸的抗生素，在雜環(huán)部位引入甲氧基、鹵素得到耐酶藥物。在青霉素芳環(huán)側(cè)鏈的a-位引入極性親水性基團可擴大抗菌譜，基團半合成青霉素類藥物的合成基本母核6-APA的合成具體藥物的合成半合成青霉素類藥物的合成基本母核6-APA的合成基本母核6-APA的合成酰氯法酸酐法DCC法

7、基本母核6-APA的合成酰氯法藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-具體藥物的合成用酰氯法合成安芐西林鈉阿莫西林的合成具體藥物的合成用酰氯法合成安芐西林鈉藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-頭孢菌素類頭孢菌素類優(yōu)點：a、穩(wěn)定性較青霉素類好 b、過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低， 且彼此不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。缺點：a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶，抗菌活性較弱。 b、頭孢菌素C口服不吸收優(yōu)點：a、穩(wěn)定性較青霉素類好結(jié)構(gòu)改造IIIIIIIVIIIIIIIV結(jié)構(gòu)改造IIIIIIIVIIIIIIIV在7位進行結(jié)構(gòu)改造7位側(cè)鏈引入親脂性基團(eg：頭孢噻吩

8、）7位引入肟（eg：頭孢噻肟）在7位進行結(jié)構(gòu)改造7位側(cè)鏈引入親脂性基團(eg：頭孢噻吩）藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-在7位和3位同時進行改造1. 7位側(cè)鏈引入親脂性基團，同時在3位引入雜環(huán)（eg：頭孢噻啶、頭孢唑啉）2. 7位酰胺的a-位引入親水性基團，同時改變3位上的取代基（eg：頭孢氨芐、頭孢羥胺芐、頭孢克洛、頭孢孟多）在7位和3位同時進行改造1. 7位側(cè)鏈引入親脂性基團，同時在藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-利用前藥原理將COOH做成前藥利用前藥原理將COOH做成前藥5位S原子用生物電子等排體取代5位S原子用生物電子等

9、排體取代合成中間體7-ACA和7-ADCA的合成頭孢胺芐的合成合成中間體7-ACA和7-ADCA的合成7-ACA的合成亞硝酰氯法硅酯法亞硝酰氯法硅酯法7-ACA的合成亞硝酰氯法亞硝酰氯法7-ADCA的合成7-ADCA的合成頭孢胺芐的合成頭孢胺芐的合成非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯類碳青霉烯類碳青霉烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類單環(huán)-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉素青霉烷砜類-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉素氧青霉素氧青霉素藥物化學(xué)課件第八章抗生素-青霉烷砜類青霉烷砜類亞硝酰氯法亞硝酰氯法硅酯法硅酯法第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥

10、物化學(xué)課件第八章抗生素-結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式不穩(wěn)定性4-二甲氨基顯堿性，3-烯醇基顯酸性6-OH的存在使藥物對酸堿不穩(wěn)定（eg：土霉素、金霉素、四環(huán)素不穩(wěn)定，米諾環(huán)素、多西環(huán)素穩(wěn)定性好）4-二甲氨基易發(fā)生差向異構(gòu)化，若在5位引入-OH位阻基團，則穩(wěn)定性相對提高。10-酚羥基和12-位烯醇基的存在可與金屬離子螯合成有色絡(luò)合物。不穩(wěn)定性4-二甲氨基顯堿性，3-烯醇基顯酸性酸性條件下酸性條件下堿性條件下堿性條件下差向異構(gòu)化差向異構(gòu)化與金屬螯合與金屬螯合構(gòu)效關(guān)系四個環(huán)是生物活性所必需的結(jié)構(gòu)，山環(huán)素是四環(huán)素類藥物的藥效團。C11C12a的雙酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對抗菌活性很重要。6-去羥基可使藥物穩(wěn)定性增加，作用增強。構(gòu)效關(guān)系四個環(huán)是生物活性所必需的結(jié)構(gòu)，山環(huán)素是四環(huán)素類藥物的藥物化學(xué)課件第八章抗生素-第四節(jié) 氨基糖苷類抗生素第四節(jié) 氨基糖苷類抗生素藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-藥物化學(xué)課件第八章抗生素-第五節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類第五節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類藥物化學(xué)課件第八章抗生素-不穩(wěn)定性不穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)改造主要在9-酮、6-OH、8-H上進行（與紅霉素A的環(huán)合水解機制有關(guān)）9-羰基與羥胺成肟再與甲氧基乙氧基甲基縮合得到羅