膿毒癥與日達(dá)仙免疫治療醫(yī)學(xué)課件

1、膿毒癥與日達(dá)仙免疫治療1朱膿毒癥與日達(dá)仙免疫治療1朱 膿毒癥（Sepsis） 感染 + 全身炎癥反應(yīng)綜合征 嚴(yán)重膿毒癥（Severe Sepsis） 膿毒癥 + 急性器官功能不全 膿毒性休克（Septic shock） 膿毒癥 + 液體復(fù)蘇難以糾正的低血壓 多器官功能障礙綜合征（MODS） （Multiple Organ Dysfunction Syndrome)關(guān)于 2013 膿毒癥的概念2朱戌冬 膿毒癥（Sepsis）關(guān)于 2013 膿毒癥的概念 炎癥細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)異常釋放 組織缺血再灌注損傷、自由基 腸屏障破壞、細(xì)菌與毒素移位 二次打擊（免疫系統(tǒng)預(yù)激活和臟器功能受損） 炎癥反應(yīng)失衡（

2、SIRS、CARS）、免疫抑制 微循環(huán)障礙膿毒癥的發(fā)病機(jī)制研究3朱戌冬 炎癥細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)異常釋放膿毒癥的發(fā)病機(jī)制研究3朱戌冬免疫在感染進(jìn)程中起重要作用局部炎癥全身炎癥(SEPSIS)適度反應(yīng)免疫反應(yīng)紊亂MODS、MSOF痊愈感染嚴(yán)重膿毒癥、DIC、膿毒性休克凝血紊亂 失控的全身炎癥反應(yīng)（SEPSIS）可以造成免疫功能紊亂（細(xì)胞免疫功能下調(diào)），免疫紊亂導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染的易感性增加和毒性炎性介質(zhì)釋放增加。 4朱戌冬免疫在感染進(jìn)程中起重要作用局部炎癥全身炎癥(SEPSIS)適促炎機(jī)制 抗炎機(jī)制正常狀態(tài)SIRS狀態(tài)CARS狀態(tài)MARS狀態(tài)膿毒癥Compensated anti-inflammato

3、ry Response syndromemixed anti-inflammatory Response syndromeSystemic inflammatory Response syndrome炎癥與免疫失衡（Bone 假說）5朱戌冬促炎機(jī)制 抗炎機(jī)制正常膿毒癥時(shí)免疫系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化細(xì)菌入侵早期：高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，伴有巨噬細(xì)胞活化和中性粒細(xì)胞凋亡的減少。進(jìn)行性免疫麻痹，主要包括單核細(xì)胞與T細(xì)胞。時(shí)間單核細(xì)胞：促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生粒細(xì)胞：凋亡SIRSCARS免疫反應(yīng)增強(qiáng)免疫反應(yīng)減弱正常單核細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生HLA-DR凋亡淋巴細(xì)胞淋巴因子增殖膿毒癥防治學(xué)姚詠名、盛志勇6朱戌冬膿毒癥時(shí)免疫系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變

4、化細(xì)菌入侵早期：高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，伴有巨1、B細(xì)胞的數(shù)量檢測(cè)：B細(xì)胞百分比和絕對(duì)計(jì)數(shù)：B細(xì)胞數(shù)量目前主要通過流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，CD19是正常成熟B細(xì)胞的表面標(biāo)志。檢測(cè)內(nèi)容包括B細(xì)胞占外周淋巴細(xì)胞的百分比和B細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)。 2、B細(xì)胞功能檢測(cè)： 免疫球蛋白測(cè)定： IgG、IgA、IgM定量檢測(cè)和IgG亞類定量檢測(cè)。 特異性抗體：實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)（體液免疫）7朱戌冬1、B細(xì)胞的數(shù)量檢測(cè)：實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)（體液免疫）7朱戌冬遲發(fā)型超敏反應(yīng)T細(xì)胞百分比絕對(duì)計(jì)數(shù)；T細(xì)胞亞群：Th1、Th2；CD4、CD8；T細(xì)胞功能：主要由其分泌的細(xì)胞因子體現(xiàn)：淋巴細(xì)胞增殖(轉(zhuǎn)化)試驗(yàn)：T細(xì)胞活化時(shí)一些特殊表型：特殊檢查：淋

5、巴細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)機(jī)體對(duì)特殊病原反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)等基因分析實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)（細(xì)胞免疫）8朱戌冬遲發(fā)型超敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)（細(xì)胞免疫）8朱戌冬1、循環(huán)介質(zhì)（細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)）：TNF-,IL-6, IL-8，IL-12 or GM-CSF；HMGB1；IL-10 and IL-10/TNF- ratio；TGF-；soluble HLA-G、前列腺素E2（prostaglandin E2）、 adrenomedullin（腎上腺素）, vasoactive intestinal factor, 皮質(zhì)醇（cortisol）, 去甲腎上腺素（norepinephrine）、 乙酰膽堿（acetylcholi

6、ne）實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)9朱戌冬1、循環(huán)介質(zhì)（細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)）：實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)9朱戌冬膿毒癥的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放10朱戌冬膿毒癥的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放10朱戌冬2、降鈣素原（PCT）：細(xì)菌感染升高，病毒和非感染性炎癥時(shí)不升高；Sepsis炎癥瀑布效應(yīng)的介質(zhì)；PCT的合成受TNF影響；其峰濃度緊隨TNF和IL-6的變化；可以指導(dǎo)抗生素的使用；實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)11朱戌冬2、降鈣素原（PCT）：實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)11朱戌冬3、單核細(xì)胞功能：外周血計(jì)數(shù)：因凋亡而下降，與預(yù)后相關(guān)；內(nèi)毒素耐受；產(chǎn)生促炎介質(zhì)下降而抗炎介質(zhì)增加為主；單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原（mHLA-DR）：目前認(rèn)為，mHLA-DR表達(dá)與膿毒癥免疫監(jiān)測(cè)

7、是最有價(jià)值的膿毒癥免疫監(jiān)測(cè)指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)Giamarellos-Bourboulis EJ et al (2006)，Crit Care 10:R76Cavaillon JM,(2007) Contrib Nephrol 156: 10111112朱戌冬3、單核細(xì)胞功能：實(shí)驗(yàn)免疫評(píng)價(jià)Giamarellos-Bou105例嚴(yán)重創(chuàng)傷病人，其中35%患者14天內(nèi)出現(xiàn)膿毒癥：第12天，所有病人表達(dá)mHLA-DR均下降；第34天，非膿毒癥病人表達(dá)mHLA-DR升高，而膿毒癥病人不升高；結(jié)論：mHLA-DR 低表達(dá)是膿毒癥發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)mHLA-DR有助于識(shí)別繼發(fā)感染的高風(fēng)險(xiǎn)膿毒癥患者。

8、13朱戌冬105例嚴(yán)重創(chuàng)傷病人，其中35%患者14天內(nèi)出現(xiàn)膿毒癥：13根據(jù) mHLA-DR，擬定分層診斷標(biāo)準(zhǔn)Volk等認(rèn)為，mHLA-DR表達(dá)30%時(shí)，提示免疫功能低下，易于并發(fā)感染。姚詠明，膿毒癥防治學(xué)，科學(xué)技術(shù)出版社，2008年第一版：303林洪遠(yuǎn)等，中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，（）： ， ，（）：14朱戌冬根據(jù) mHLA-DR，擬定分層診斷標(biāo)準(zhǔn)Volk等認(rèn)為，mHL日達(dá)仙在Sepsis中的應(yīng)用15朱戌冬日達(dá)仙在Sepsis中的應(yīng)用15朱戌冬Pro-inflammatory effectT1 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制Anti-inflammatory effect16朱戌冬Pro-inflammatory e

9、ffectT1 免疫調(diào)胸腺肽1激活低下的特異性免疫 - 促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化成熟和單核細(xì)胞抗原遞呈 - 阻止特異性免疫細(xì)胞凋亡胸腺肽1拮抗亢進(jìn)的非特異性免疫反應(yīng) - 降低內(nèi)毒素及促炎介質(zhì)的血清水平 - 增加抗炎介質(zhì)的水平胸腺肽1免疫調(diào)節(jié)17朱戌冬胸腺肽1激活低下的特異性免疫胸腺肽1免疫調(diào)節(jié)17朱戌冬C一項(xiàng)多中心隨機(jī)、對(duì)照臨床研究18C一項(xiàng)多中心隨機(jī)、對(duì)照臨床研究1819朱戌冬19朱戌冬胸腺肽1劑量及療程1.6mg，皮下注射，Q12H，五天1.6mg，皮下注射， QD，兩天20朱戌冬胸腺肽1劑量及療程1.6mg，皮下注射，Q12H，五天20兩組超過80個(gè)基線特征相當(dāng)21朱戌冬兩組超過80個(gè)基線特征相

10、當(dāng)21朱戌冬研究終點(diǎn)首要研究終點(diǎn) 28天全因死亡率 22朱戌冬研究終點(diǎn)首要研究終點(diǎn)22朱戌冬Study outcomes: primary outcome死亡率治療組 26%對(duì)照組 35%23朱戌冬Study outcomes: primary outcomStudy outcomes: secondary outcome次要研究終點(diǎn)Sofa scoremHLA-DR valuesCD4+/CD8+24朱戌冬Study outcomes: secondary outcT1快速恢復(fù)mHLA-DR改善膿毒癥患者的免疫功能25朱戌冬T1快速恢復(fù)mHLA-DR25朱戌冬所有亞組中都觀察到死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低的趨勢(shì)Analysis of the rates and risks of death from any cause within 28 days in prespecified subgroups 26朱戌冬所有亞組中都觀察到死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低的趨勢(shì)Analysis mHLA-DR：mHLA-DR恢復(fù)與較好的預(yù)后有關(guān)CD4+/CD8+：本研究沒有證實(shí)CD4+/CD8+與膿毒癥預(yù)后有關(guān)免疫指標(biāo)評(píng)價(jià)27朱戌冬mHLA-DR：免疫指標(biāo)評(píng)價(jià)27朱戌冬 加用日達(dá)仙 1.6mg/天，為期 8-10天，或更長(zhǎng) 嚴(yán)重者可加量到 1.6mg /每6小時(shí)，2-3天日達(dá)仙應(yīng)