胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展課件

1、胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展揚(yáng)州市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 1醫(yī)學(xué)課件ppt一、胃腸間質(zhì)瘤 胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）包括原先的平滑肌瘤、平滑肌母細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤，占胃腸道腫瘤0.2，發(fā)病率約2/10萬(wàn)/年，50歲70歲最多。光鏡難以確定其良惡性，診斷要依靠免疫組化。2醫(yī)學(xué)課件pptGIST免疫組化表型：CD117陽(yáng)性95%，但診斷試劑及方法對(duì)診斷有重要影響，假陽(yáng)性需要特別注意。50%的精原細(xì)胞瘤、SCLC、惡性黑色素瘤等可表現(xiàn)CD117陽(yáng)性；CD34 陽(yáng)性70%；SMA陽(yáng)性25%；S100陽(yáng)性10%；desmin陽(yáng)性5%。遺傳學(xué)改變?yōu)閝丟失（7

2、1%)；1p和22q丟失(50%)。3醫(yī)學(xué)課件ppt甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate，STI571, Gleevec,格列衛(wèi)，CGP57148)是苯氨嘧啶的衍生物，通過與三磷酸腺苷(ATP)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于BCR-ABL融合蛋白，使之因無(wú)ATP而失去磷酸的來(lái)源無(wú)法完成TPK底物的磷酸化，即造成信號(hào)傳導(dǎo)抑制，引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯及凋亡。4醫(yī)學(xué)課件ppt期臨床研究表明，532例干擾素治療失敗的CML患者經(jīng)3-9月的治療，28%遺傳學(xué)緩解（Ph-）；233例加速期患者44%血液學(xué)緩解，260名急性期患者62%有效,中位生存期6-9個(gè)月。5醫(yī)學(xué)課件ppt由于該藥明顯的臨床療效，F(xiàn)DA破例接受了

3、其僅截止到期臨床試驗(yàn)的申報(bào)資料，并按加速審評(píng)程序在受理新藥申請(qǐng)后的2個(gè)半月內(nèi)，于2001年5月10日批準(zhǔn)上市。“Science”雜志評(píng)論其為里程碑式的發(fā)現(xiàn)，將其與人類基因工程等并列為2001年世界lO大科技突破之一。6醫(yī)學(xué)課件ppt甲磺酸伊馬替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性GIST同樣有較好效果。Blanke等給予36名無(wú)手術(shù)指征轉(zhuǎn)移性G1ST患者400-600mg/d甲磺酸伊馬替尼，其中23例以前有過化療。經(jīng)過1-3個(gè)月治療，部分緩解率為54%，另有34%的患者病情穩(wěn)定，其中3例接近部分緩解，總獲益率88%，全組只有4例疾病有進(jìn)展。2003年2月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)甲磺酸伊馬替尼用于GIST治療。7醫(yī)學(xué)課件p

4、pt甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg，每日一次，口服，療效可在用藥后一月內(nèi)出現(xiàn)。如有效可一直用到治療失敗。8醫(yī)學(xué)課件ppt正常細(xì)胞包括造血細(xì)胞不表達(dá)BCR-ABL融合蛋白，故不與甲磺酸伊馬替尼結(jié)合，或結(jié)合很少，因此對(duì)正常細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)和正常祖細(xì)胞的體外集落生成沒有抑制。甲磺酸伊馬替尼副作用輕微，如發(fā)生可能有水腫、惡心、腹瀉，肌肉痙孿，頭痛、嘔吐、腫瘤內(nèi)出血，血小板減少。9醫(yī)學(xué)課件ppt二、粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤 粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT淋巴瘤）的概念最先由Isaacson和Wright于1983年

5、提出，病變主要發(fā)生在結(jié)外粘膜免疫系統(tǒng)，易累及的組織主要是胃腸（占MALT淋巴瘤的51），多屬低度惡性NHL。10醫(yī)學(xué)課件pptMALT淋巴瘤：病因Epstein-Barr virus(EBV)、人類T細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1），最近研究表明胃的MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌（HP）的感染有關(guān)。正常胃粘膜中無(wú)淋巴濾泡和淋巴組織，長(zhǎng)期的慢性刺激或炎癥潰瘍可形成MALT，在此基礎(chǔ)上形成MALT淋巴瘤。Sackmann等報(bào)告根治HP可使54%的HP陽(yáng)性的胃MALT淋巴瘤患者腫瘤消退，23部分消退，只有23的患者無(wú)效。這是細(xì)菌感染可能也是致癌因素最重要的例證。11醫(yī)學(xué)課件pptMALT淋巴瘤經(jīng)過隱匿，進(jìn)

6、展緩慢，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，確診主要靠組織病理學(xué)，病程早期容易誤診。大部分MALT淋巴瘤較結(jié)內(nèi)淋巴瘤預(yù)后好。MALT淋巴瘤細(xì)胞具有親上皮現(xiàn)象，此類淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)后又可回到粘膜上皮部位，從一個(gè)粘膜部位到另一處粘膜而不進(jìn)入外周淋巴組織，淋巴瘤?？蛇w移到遠(yuǎn)離原發(fā)部位的其它粘膜區(qū)。骨髓浸潤(rùn)罕見，但在晚期也會(huì)出現(xiàn)骨髓受累。12醫(yī)學(xué)課件pptMALT淋巴瘤的治療尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)范方案，通常對(duì)、期的患者選用手術(shù)切除加化療或局部放療。對(duì)、期患者應(yīng)用聯(lián)合化療為主，常用CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案。應(yīng)用抗生素（四環(huán)素、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮等）根治HP后低度惡性胃MALT淋巴瘤可完全或

7、部分消退。13醫(yī)學(xué)課件ppt三、胃癌的化療最新出版的美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)癌癥分期手冊(cè)規(guī)定：胃癌的區(qū)域淋巴結(jié)至少應(yīng)檢測(cè)15個(gè)，N1: 16個(gè)；N2: 715個(gè)；N3: 15個(gè)。IV期包括M0和M1，即T4, N3, M1中任何一項(xiàng)均為IV期（Stomach. In: American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002：99-106）14醫(yī)學(xué)課件pptRegional lymph nodes (N)the perigastric nodes, foun

8、d along the lesser and greater curvatures, and the nodes located along the left gastric, common hepatic, splenic, and celiac arteries.Involvement of other intra-abdominal lymph nodes, such as the hepatoduodenal, retropancreatic, mesenteric, and para-aortic, is classified as distant metastasis. 15醫(yī)學(xué)課

9、件ppt中國(guó)19901992年胃癌死亡調(diào)查分析孫秀娣, 牧人, 周有尚，等.中華腫瘤雜志. 2002;24(1):4-8粗死亡率25.2/10萬(wàn)(男性為32.8/10萬(wàn),女性為17.0/10萬(wàn)男：女1.9:1),占全部惡性腫瘤死亡的23.2%,為惡性腫瘤死亡中的第一位. 中國(guó)男性為歐美國(guó)家的4.27.9倍,女性為3.88.0倍.中國(guó)城市胃癌調(diào)整死亡率為15.3/10萬(wàn),農(nóng)村為24.4/10萬(wàn)（農(nóng)村：城市1.6：1）16醫(yī)學(xué)課件ppt在美國(guó)，已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌，幾乎沒有五年生存率：局限期癌癥(僅10%20% )可以達(dá)到 50%左右，但近端胃癌即使病灶局限，五年生存率也只有10% 15%。17

10、醫(yī)學(xué)課件ppt胃癌的化療效果不佳，有效的藥物不多，單藥化療的有效率在6-34%之間，一般在20%左右。以5-FU 為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療應(yīng)用最為廣泛，緩解率優(yōu)于單藥，但并不改善患者總生存率。18醫(yī)學(xué)課件ppt胃癌化療的效果意見不一。二十世紀(jì)八十年代前的文獻(xiàn)薈萃分析，以5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療對(duì)于根治術(shù)后的局限期胃癌在生存期方面好處不大，近年的看法有所改變。晚期胃癌化療目的是緩解癥狀，但小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示出總體療效優(yōu)于最好的支持治療。19醫(yī)學(xué)課件pptFluorouracilFAM: fluorouracil + doxorubicin + mitomycin-CFAP: fluorourac

11、il + doxorubicin + cisplatin ECF: epirubicin + cisplatin + fluorouracilELF: etoposide + fluorouracil + leucovorin PELF: cisplatin + epidoxorubicin + leucovorin + fluorouracil FAMTX: fluorouracil + doxorubicin + methotrexateFUP: fluorouracil + cisplatin20醫(yī)學(xué)課件ppt胃癌:單藥一線化療的緩解率藥物 病例數(shù) ORR 95% CI5-FU 108

12、23% 15-31%順鉑 14 36% 9-39%足葉乙甙 35 20% 6-34%泰索帝 157 22% 20-24%紫杉醇 82 15% 7-23%CPT-11 54 20% 10-30%S1 94 44% 34-54%UFT 63 22% 12-32%21醫(yī)學(xué)課件ppt聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的療效方案 病例 RR% MST(m)FAM 941 29 (12-65) 5-9FAP 232 37 (20-56) 4-12FAMTX 637 32 (0-58) 3-11FL 101 20 (0-48) 5-6FP 261 38 (24-45) 4-11FLP 100 61 (48-89) 9

13、-14PELF 318 41 (15-67) 8ECF 235 59 (36-71) 8-9 Adapted from Schipper and Wagener Anticancer drugs 1996with deletion of nitrosoureas and etoposide containing combi22醫(yī)學(xué)課件ppt 藥物 病例數(shù) ORR 95% CI 5-FU/leucovorin17 17% 0-35% 順鉑 115 20% 12-28% CPT-11 95 21% 13-29% 紫杉醇 31 26% 11-41% 泰索帝 74 16% 8-24%胃癌:二線化療的緩

14、解率23醫(yī)學(xué)課件ppt晚期胃癌化療的現(xiàn)狀晚期胃癌化療目的是緩解癥狀，但小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示出總體療效優(yōu)于 BSC 聯(lián)合化療的緩解率優(yōu)于單藥，但并不改善患者總生存目前對(duì)于晚期胃癌治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案; 但以5-FU 為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療應(yīng)用最為廣泛(FP,ECF,PELF)24醫(yī)學(xué)課件ppt晚期胃癌化療: New issues較強(qiáng)療效每周方案- G-CSF 支持 (PELF, Italy) 繼續(xù)應(yīng)用老藥:5-FU 持續(xù)性靜滴 (ECF).口服 5-FU (UFT, Capecitabine, S-1, etc.).高劑量 5-FU.腹腔內(nèi)灌注，熱化療，介入化療新藥:TexitereCPT-11Othe

15、rs(Oxaliplatine)25醫(yī)學(xué)課件ppt其他新藥泰素帝希羅達(dá)IrinotecanPemetrexed Disodium (Alimta)26醫(yī)學(xué)課件ppt泰索帝單藥治療胃癌的 II期臨床試驗(yàn) 以前 劑量 病例數(shù) ORR研究者 化療 (mg/m2) 入組/可評(píng)估 (95% CI)Sulkes 1994 N 100 37/33 24% (9-39%)Einzig1995 N 100 41/36 17% (8-30%)Vanhoefer 1999 Y 100 27/25 20% (7-41%)Mavroudis 1999 N 100 + G-CSF 30/30 20% (6-34%)Tag

16、uchi 1997 Y 60 57/45 22% (11-37%)Bang 2002 N 75 44/4018% (7 - 33%)27醫(yī)學(xué)課件pptBang YJ, Kang WK, Kang YK, et al. Docetaxel 75 mg/m2 is active and well tolerated in patients with metastatic or recurrent gastric cancer: a phase II trial. Jpn J Clin Oncol. 2002 Jul;32(7):248-54 (Seoul National University H

17、ospital)metastatic or locally recurrent gastric cancer， 45 enrolled, 40 evaluable. 75 mg/m2 every 3 weeks. 159 cycles (median three cycles) were administered. ORR was 15.9% , SD in 25.0% and PD in 50.0%. 28醫(yī)學(xué)課件pptRoth et al：泰索帝/順鉑治療晚期胃癌 II 期臨床試驗(yàn)泰索帝 85 mg/m2 IV over 1-2 hours on day 1(5 例患者接受 泰索帝 100

18、 mg/m2 IV)順鉑 75 mg/m2 IV over 4 hours on day 1每 3周重復(fù)，治療8周期ORR27 (56) CR 2 (4) PR25 (52)SD (for 3 cycles)12PD 629醫(yī)學(xué)課件ppt疲勞（虛弱無(wú)力）WHO, 2000 無(wú) 乏力程度超過基線，但不影響正常活動(dòng) KPS降低兩個(gè)級(jí)差或ECOG降低一個(gè)級(jí)差，或影響一些正常活動(dòng)的進(jìn)行 KPS降低四個(gè)級(jí)差或以上，或ECOG降低二個(gè)級(jí)差及以上，或喪失一些活動(dòng)能力 必須臥床或致殘30醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）化學(xué)名：氟嘧啶氨基甲酸酯31醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）口服

19、后以完整的分子穿過腸粘膜而完全迅速吸收在肝臟內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化成非活性的中間產(chǎn)物脫氧氟胞苷（5-deoxy-5-fluorocytidine,5-DFCR）在肝臟和或腫瘤的胞苷脫氨酶作用下，產(chǎn)生最后的中間產(chǎn)物脫氧氟尿苷（5-DFUR）在胸苷磷酸化酶的催化下代謝成5FU有更高的藥物濃度，對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒作用具有較高的選擇性，最大程度地降低了5-FU對(duì)正常組織的損害。32醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）.推薦劑量 ：每日2.5g/m2，分早晚2次于飯后半小時(shí)服。連用2周，休息1周。.特殊人群的劑量調(diào)整 ：肝功能不全：輕度至中度肝功能不全的病人無(wú)須作劑量調(diào)整。腎功能不全 ：尚未進(jìn)行藥代動(dòng)力

20、學(xué)研究。老年人：無(wú)須作劑量調(diào)整。但65歲以上比年輕人更易對(duì)卡培他濱產(chǎn)生毒性。33醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）需限制劑量的毒性腹瀉腹痛惡心胃炎手足綜合征。34醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)：腹瀉近半數(shù)患者發(fā)生，嚴(yán)重腹瀉者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并給予補(bǔ)液治療。每日腹瀉4-6次或有夜間腹瀉者為2級(jí)腹瀉每日腹瀉7-9次或大便失禁和吸收障礙者為3級(jí)腹瀉每日腹瀉10次以上或者有肉眼血便和需靜脈補(bǔ)液者為4級(jí)腹瀉。2、3或4級(jí)腹瀉應(yīng)停藥，直到腹瀉停止或腹瀉次數(shù)減少到1級(jí)時(shí)再恢復(fù)使用。3級(jí)或4級(jí)腹瀉后再使用本品時(shí)應(yīng)減少用量。35醫(yī)學(xué)課件ppt腹瀉，WHO2000 1981 無(wú) 大便輕度變稀 大便中度變稀，但不影響正

21、?；顒?dòng) 大便重度變稀，影響正?；顒?dòng) 需密切關(guān)注的生理功能變化，血液動(dòng)力 學(xué)衰竭 無(wú) 暫時(shí)性（天） 能耐受（ 天） 不能耐受，需治療 血性腹瀉36醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)：手足綜合征幾乎近一半病人發(fā)生，但多為1-2級(jí)，3級(jí)不多見。多數(shù)暫時(shí)停止用藥或減少用量可以消失，無(wú)須長(zhǎng)期停止治療?？捎镁S生素B6作對(duì)癥處理。37醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)：其他副作用血液系統(tǒng)：少見中性粒細(xì)胞減少，極少見貧血，且都不嚴(yán)重。肝功能損害：藥品說明書沒有提及，我們的經(jīng)驗(yàn)有部分患者發(fā)生。希羅達(dá)毒性與患者體內(nèi)雙氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidine dehydrogenasem, DPD）的活性差異有關(guān)。5-FU85以上被D

22、PD酶代謝，DPD活性過低或受抑制，5-FU難以降解，毒性就會(huì)明顯增加。38醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)：發(fā)生毒性時(shí)的劑量調(diào)整1 級(jí)：維持推薦劑量。2 級(jí)：第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的100%進(jìn)行下一療程治療。第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。第三次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。第四次出現(xiàn)：永久停止治療。39醫(yī)學(xué)課件ppt希羅達(dá)：發(fā)生毒性時(shí)的劑量調(diào)整3 級(jí)：第一次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。第二次出現(xiàn) ：停止治療，直到恢復(fù)

23、至0-1級(jí)水平時(shí)，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。第三次出現(xiàn) ：永久停止使用。4 級(jí)：永久停止治療。40醫(yī)學(xué)課件ppt增強(qiáng)胸腺嘧啶磷酸化酶活性，提高氟尿嘧啶療效的藥物：r干擾素腫瘤壞死因子白介素12，白介素1紫杉類環(huán)磷酰胺絲裂毒素41醫(yī)學(xué)課件pptKoizumi W, Saigenji K, Ujiie S, et al. A pilot phase II study of capecitabine in advanced or recurrent gastric cancer. Oncology. 2003;64(3):232-6 (Clinical Study Group of Cap

24、ecitabine. Japan)advanced or recurrent gastric cancer, 828 mg/m2 for 3 weeks, followed by 1 week of no treatment. Two or more cycles were administered. 32 enrolled, 31 evaluated. ORR 19.4% median duration of response was 124.5 days, the median time to disease progression 85.0 days, and the median su

25、rvival time 247.5 days. 42醫(yī)學(xué)課件pptKim TW, Kang YK, Ahn JH, et al. Phase II study of capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy in advanced gastric cancer. Ann Oncol. 2002 ;13(12):1893-8 (Seoul, Korea)previously untreated metastatic or unresectable gastric adenocarcinoma. capecitabine 1250

26、 mg/m2, days 1-14, and cisplatin 60 mg/m2, day 1. This cycle was repeated every 3 weeks. 42 enrolled, 38 assessable 1 CR and 22 PR, ORR 54.8%. median TTP 6.3 months and the median overall survival was 10.1 months. 43醫(yī)學(xué)課件pptIrinotecanIFL(+5-FU+LV)+AvastinIFL(Irinotecan+5-FU+LV)+PlaceboOOR提高10%，中位生存時(shí)間

27、及無(wú)生存時(shí)間延長(zhǎng)4個(gè)月以上。44醫(yī)學(xué)課件pptPemetrexed Disodium (Alimta)多靶點(diǎn)抗葉酸活性藥物抑制葉酸合成通路上的多種關(guān)鍵酶四氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶甘氨酸核糖核酸甲?；D(zhuǎn)移酶補(bǔ)充葉酸能明顯降低Alimta副作用45醫(yī)學(xué)課件ppt甲氨蝶呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能與葉酸競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸還原酶，但甲氨蝶呤對(duì)該酶的親和力比葉酸大106倍。因此，甲氨蝶呤明顯而持久地抑制二氫葉酸還原酶的活力，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，一碳轉(zhuǎn)移受到抑制。其結(jié)果是尿嘌呤核苷酸不能甲基化形成胸腺嘧啶核苷酸，嘌呤及某些氨基酸（如甲硫氨酸、絲氨酸等）的生物合成亦受到抑制，DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成因而受阻。46醫(yī)學(xué)課件pptBajetta E, Celio L, Buzzoni R, et al. Phase II study of pemetrexed disodium (Alimta) adminis