利妥昔單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導(dǎo)原則

1、利妥昔單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）一、概述利妥昔單抗（Rituximab）是一種采用基因工程技術(shù)合成的人鼠嵌合單克隆 抗體，由人源IgG1 kappa恒定區(qū)和鼠源CD20抗體可變區(qū)組成，可在中國倉鼠卵 巢（CHO）細(xì)胞中表達(dá)，利妥昔單抗能特異性結(jié)合B細(xì)胞表面跨膜蛋白CD20，通 過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）兩 種途徑殺傷CD20陽性的B淋巴細(xì)胞。利妥昔單抗由Genentech公司原研，1997年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，通用 名為利妥昔單抗（Rituximab），商品名為RITUXAN，之后該藥物在歐洲（商品 名MabThera

2、）和日本等地相繼上市，適應(yīng)癥為：（1）非霍奇金淋巴瘤（NHL）； （2）慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）；（3）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）；（4）多血管性 肉芽腫（GPA）和顯微鏡性多發(fā)性血管炎（MPA）。2000年利妥昔單抗在中國上市，商品名為美羅華，批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：（1） 非霍奇金淋巴瘤：先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤患 者,應(yīng)與化療聯(lián)合使用；初治濾泡性淋巴瘤患者經(jīng)美羅華聯(lián)合化療后達(dá)完全或部 分緩解后的單藥維持治療；復(fù)發(fā)或化療耐藥的濾泡性淋巴瘤；CD20陽性彌漫大B 細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春 新堿、強(qiáng)的松）8個周期聯(lián)

3、合治療。（2）慢性淋巴細(xì)胞白血?。号c氟達(dá)拉濱和環(huán) 磷酰胺（FC）聯(lián)合治療先前未經(jīng)治療或復(fù)發(fā)性/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL） 患者。利妥昔單抗注射液原研產(chǎn)品中國專利已于2013年到期，多家國內(nèi)外制藥企 業(yè)加入其生物類似藥的研發(fā)。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）于2019年2月批準(zhǔn) 上市的上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司的利妥昔單抗注射液（漢利康），為國 內(nèi)首個獲批的利妥昔單抗生物類似藥。為進(jìn)一步明確技術(shù)審評標(biāo)準(zhǔn)，提高企業(yè)研發(fā)效率，本文在原國家食品藥品監(jiān) 督管理總局已發(fā)布的生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）基礎(chǔ)上（以 下簡稱“指導(dǎo)原則”），結(jié)合利妥昔單抗的特點，重點探討當(dāng)前普遍關(guān)注的臨 床研

4、究策略和臨床試驗設(shè)計問題，以期為國內(nèi)利妥昔單抗生物類似藥的臨床研發(fā) 1提供參考。二、利妥昔單抗臨床研究設(shè)計要點臨床比對研究通常從藥代動力學(xué)和/或藥效學(xué)比對試驗研究開始，根據(jù)其相 似性評價結(jié)果再考慮后續(xù)開展臨床有效性比對試驗。研究設(shè)計應(yīng)當(dāng)以證明候選藥 與原研藥的相似性為目的，進(jìn)行科學(xué)合理的研究設(shè)計，在有合理科學(xué)依據(jù)的前提 下，盡可能的簡化研究，降低成本。當(dāng)前國內(nèi)外利妥昔單抗生物類似藥的臨床研 發(fā)多為一項藥代動力學(xué)比對研究和一項臨床安全有效性比對研究。1、藥代動力學(xué)比對研究（PK比對研究）試驗設(shè)計：利妥昔單抗在每周一次的給藥方案下，單劑或多劑美羅華、單藥 或與CHOP聯(lián)合治療的NHL患者的群體藥代

5、動力學(xué)分析結(jié)果顯示，其中位終末消 除半衰期估計值為22天。建議采用隨機(jī)、兩制劑、平行試驗設(shè)計。單次給藥PK比對研究易于比較出組間差異，因而推薦進(jìn)行單次給藥的PK比 對研究。建議在完成單次給藥PK比對研究判定相似性后，在開展臨床有效性比 對研究期間，同時考察多次給藥的PK特征。免疫原性的評價應(yīng)當(dāng)貫穿在整個臨 床比對研究中。研究人群：健康志愿者是較為理想的均質(zhì)性受試人群，能更好的反映出候選 藥與原研藥之間的PK差異。利妥昔單抗雖然是非細(xì)胞毒性藥物，但考慮其會降 低B淋巴細(xì)胞而對健康人免疫功能造成影響，因此通常選擇CD20陽性B細(xì)胞淋 巴瘤并經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療按照非霍奇金淋巴瘤國際工作組標(biāo)準(zhǔn)評估達(dá)到CR/C

6、ru的患者 開展PK比對研究。參照藥來源：生物類似藥臨床比對研究設(shè)計應(yīng)當(dāng)以證明候選藥與原研藥的 相似性為目的，進(jìn)行科學(xué)合理的研究設(shè)計。臨床研究中應(yīng)采用與國內(nèi)進(jìn)口相同來 源的原研藥。如果選擇其他來源的原研產(chǎn)品，應(yīng)提供與國內(nèi)進(jìn)口利妥昔單抗原研 藥的可比性證據(jù)。劑量及給藥途徑：原則上，不要求對每種治療劑量均進(jìn)行PK比對研究，應(yīng)選 擇能檢測出生物類似藥與參照藥的PK潛在差異的最敏感的劑量。當(dāng)前在研的產(chǎn)品 中單次給藥PK比對研究中最常選取的給藥劑量為375mg/m2,為多個適應(yīng)癥推薦的 利妥昔單抗單次給藥劑量（見表1）。給藥途徑選擇靜脈給藥。靜脈給藥時應(yīng)注意 控制輸注速度，盡量使給藥結(jié)束的時間一致，以避

7、免對相似性評估造成非預(yù)期影 響。終點指標(biāo)與界值：PK比對研究主要終點指標(biāo)的選擇是等效性評價的關(guān)鍵。根 據(jù)口服固體制劑的相關(guān)指導(dǎo)原則，AUC和勺儆是判斷生物等效性的主要參數(shù)。 但是在生物類似藥的生物等效性評價中，選擇AUC0-t還是AUC作為終點，尚存在 一定爭議。FDA在其生物類似藥指導(dǎo)原則中靜脈給藥傾向于選擇AUC作為主要研 究終點。目前認(rèn)為AUC0-t是通過實際測量值計算獲得的，考慮到生物類似藥的藥 代動力學(xué)特性和實際研究過程中取血點設(shè)計的相關(guān)性，推薦AUC0-t作為主要研究 終點指標(biāo)。AUC和C作為次要研究終點重點進(jìn)行比較分析。等效性界值根據(jù)常 規(guī)建議設(shè)定為80%-125%。樣本量：樣本

8、量根據(jù)設(shè)定的等效性界值（80%-125%）、置信區(qū)間（90%）和 把握度（通常80%以上）等參數(shù)計算，同時應(yīng)結(jié)合原研藥既往信息考慮藥代參數(shù) 變異情況綜合考慮。2、有效性比對研究試驗設(shè)計：臨床有效性比對研究的目的是證明與參照藥臨床療效的相似性， 因此，應(yīng)選擇最易檢測出藥物相關(guān)差異的最敏感患者人群和臨床終點，同時控制 與患者和疾病相關(guān)的因素至最小化。研究應(yīng)以原研藥為對照，進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、 平行對照設(shè)計，推薦采用等效性設(shè)計。研究人群:應(yīng)基于參照藥已獲得臨床試驗數(shù)據(jù)和獲批適應(yīng)癥選擇最敏感的均 質(zhì)患者人群（疾病嚴(yán)重程度和既往治療線數(shù)不同的患者，預(yù)期對研究藥物產(chǎn)生的 應(yīng)答也不同，增加研究的變異度）。利妥昔

9、單抗非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥在中國獲批時間較早。中國非霍奇金淋巴 瘤中，以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）最為高發(fā)，因此，推薦DLBCL初治患者 作為研究人群，這也是目前國內(nèi)外在研產(chǎn)品常選擇的研究人群。如選擇與其他化 療藥物聯(lián)合方案，應(yīng)提供足夠可靠的隨機(jī)對照研究的數(shù)據(jù)支持，否則不利于等效 界值的設(shè)置和評價。給藥方案/劑量：原研產(chǎn)品在不同適應(yīng)癥中，給藥劑量和給藥頻率均有所不 同。臨床有效性比對研究中盡可能選擇與原研藥國內(nèi)獲批的給藥劑量一致。對于 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）初治患者，應(yīng)與SHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為 375mg/m2 BSA，每個化療周期的第一天使用。研究終點：主要研究終

10、點的選擇應(yīng)基于能敏感甄別出候選藥與參照藥的臨床 療效差異，而腫瘤新藥臨床研究中常用的療效終點PFS、OS并不是最敏感的指標(biāo)。利妥昔單抗與CHOP化療聯(lián)合用于DLBCL初治患者時，每3周為一個治療周期， 共治療6個周期，因此常選擇18周（6個周期）的ORR作為等效性評價的主要療效終 點。建議同時提供PFS、緩解持續(xù)時間（DOR）、OS等次要終點指標(biāo)作為支持。界值選擇與樣本量計算：目前國際上學(xué)術(shù)界計算設(shè)定界值時對使用候選藥組 與參照藥組研究終點的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio， RR）仍存在爭議。一般情況下，RD與RR在大部分情況下是相當(dāng)?shù)?，但后者更易?/p>

11、 研究終點自身變異性的影響，而前者更直接，推薦利用RD計算設(shè)定利妥昔單抗臨 床有效性比對研究的等效性界值。等效界值可基于參照藥治療效應(yīng)的置信區(qū)間下限估算得到，參照藥治療效應(yīng) 則是參照藥組與對照組的療效比值/差值。根據(jù)國內(nèi)外臨床研究，在DLBCL受試者中R-CHOP的總緩解率ORR優(yōu)于CHOP， 絕對差值在18%36%，考慮參照藥治療效應(yīng)95%置信區(qū)間下限的一半，作為等效 界值的確定原則，并參考國內(nèi)首個獲批利妥昔單抗生物類似藥的HI期比對研究 設(shè)計，建議ORR的等效性界值按RD的95%置信區(qū)間設(shè)定為12%。把握度一般設(shè) 置在80%以上，基于上述參數(shù)合理估算樣本量。如按全球開發(fā)策略，則需要考慮 滿

12、足不同監(jiān)管部門的要求。3、安全性和免疫原性研究免疫原性研究是生物大分子藥物特有且重要的研究項目，應(yīng)貫穿在整個研發(fā) 過程中。免疫原性主要通過檢測抗藥抗體（ADA）和中和抗體（Nab）的發(fā)生率來評 價。免疫原性試驗結(jié)果與檢測方法的敏感性，特異性及藥物耐受性高度相關(guān)，并 且可能受以下幾種因素的影響：血樣的處理、取樣的時間、合并用藥以及合并的 疾病等。通常，臨床免疫原性考察研究（包括ADA和Nab）與臨床有效性比對研 究在同一項臨床試驗中進(jìn)行。推薦所有受試者均應(yīng)進(jìn)行免疫原性的考察，以證實 候選藥在抗體陽性率、抗體滴度、抗體出現(xiàn)時間和中和抗體發(fā)生率等方面不高于 原研藥。建議對出現(xiàn)異常情況的患者根據(jù)需要適

13、時增加檢測點，必要時應(yīng)考察 ADA滴度和中和活性等。所涉及的研究應(yīng)證明生物類似藥與原研藥在免疫原性方面應(yīng)不具有臨床意義的差別。安全性考察在藥代和有效性比對試驗研究中均應(yīng)進(jìn)行考察，對不良反應(yīng)發(fā)生 的類型、嚴(yán)重性和頻率等進(jìn)行比較，尤其是特定的重點關(guān)注的不良反應(yīng)。四、小結(jié)利妥昔單抗生物類似藥臨床相似性研究應(yīng)遵循生物類似藥臨床相似性評價 的一般原則，即應(yīng)當(dāng)在有合理科學(xué)依據(jù)的前提下盡可能的簡化，以能證實候選藥 與原研藥相似性為目標(biāo)，同時兼顧該品種的特性，進(jìn)行有針對性的臨床比對研究 設(shè)計。鼓勵研發(fā)企業(yè)與管理部門進(jìn)行溝通，探索更加簡便高效的研究設(shè)計方法。表1利妥昔單抗注射液在美國、歐盟和國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥適應(yīng)

14、癥在美國FDA （商品名RITUXAN） 及歐盟（商品名Mab Thera） 批準(zhǔn)情況非霍奇金淋巴瘤復(fù)發(fā)性或難治性、低級別或濾泡性、CD20陽性的B細(xì)胞 性NHL，單藥治療；濾泡性CD20陽性B細(xì)胞性NHL初治患者，與一線化療 聯(lián)合使用以及在RITUXAN聯(lián)合化療后達(dá)完全或部分緩解 的患者中單藥維持治療；非進(jìn)展性（包括疾病穩(wěn)定）、低級別、CD20陽性B細(xì)胞 性NHL,，一線環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松（CVP） 化療后的單藥治療；初治的CD20陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，與環(huán)磷酰 胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（CHOP）或其他蒽環(huán) 類藥物為基礎(chǔ)的化療方案聯(lián)合使用。375 mg/m2靜脈輸注：

15、每周一次，4或 次，4次劑量。化療各療程第1 緩解或部口分緩解 周開始RITUXAN 一次，12次劑量完成68個療彳 4次劑量，每周化療各療程第1慢性淋巴細(xì)胞白血病與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺（FC）聯(lián)合治療CD20陽性慢性淋巴細(xì) 胞白血病的初治和經(jīng)治成人患者。第一周期：375 mg/m2第二到第六周期：500m類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與甲氨蝶吟聯(lián)合治療對一種或多種TNF拮抗劑治療反應(yīng)不充 分的中至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成人患者。分兩次靜脈輸注，每7 后續(xù)療程每24周給藥- 藥間隔不得少于16周。肉芽腫性多血管炎（韋格納肉芽腫）和顯微鏡下多血管炎 與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療成人肉芽腫性多血管炎（韋格納肉芽 腫）和顯微

16、鏡下多血管炎（MPA）,。375 mg/m2靜脈輸注， 對通過誘導(dǎo)治療達(dá)到 脈輸注，間隔2周，然如果使用RITUXAN對 最后一次RITUXAN誘 進(jìn)行RITUXAN的后續(xù) 誘導(dǎo)輸注后16周。治療中至重度成人尋常型天皰瘡患者。分兩次靜脈輸注，每7 皮質(zhì)激素聯(lián)合。維持治療：RITUXAN 行輸注，后續(xù)每6個 定。復(fù)發(fā)治療：1000 mg靜 予糖皮質(zhì)激素或增加彳 后續(xù)輸注一般不早于下在中國（商品名美羅華）批準(zhǔn)情況非霍奇金淋巴瘤先前未經(jīng)治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋 巴瘤患者,應(yīng)與化療聯(lián)合使用。初治濾泡性淋巴瘤患者經(jīng)美羅華聯(lián)合化療后達(dá)完全或 部分緩解后的單藥維持治療。復(fù)發(fā)或化療耐藥

17、的濾泡性淋巴瘤。 濾泡性淋巴瘤： 初始治療：作為成年患者的單一、 （體表面積），靜脈:藥4次。本品聯(lián)合化療用于初、 每療程375 mg/m2 BS/ 每次先靜脈輸注化療: 的第1天給藥。維持治療：初治患者經(jīng)美羅華聯(lián)一 美羅華靜脈輸注單藥， CD20陽性彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）應(yīng)與 標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強(qiáng)的松） 8個周期聯(lián)合治療。每8周治療一次，共輸 復(fù)發(fā)后的再治療：首次治療后復(fù)發(fā)的患: 靜脈滴注4周，每周- CD20陽性彌漫大 與CHOP化療聯(lián)合使用。 療周期的第一天使用。慢性淋巴細(xì)胞白血病與氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺（FC）聯(lián)合治療先前未經(jīng)治療或復(fù)發(fā) 性/

18、難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病仄）患者。第一周期：375 mg/m2 第二到第六周期：500m參考文獻(xiàn).國家藥品監(jiān)督管理局。利妥昔單抗注射液說明書.2019.國家藥品監(jiān)督管理局。生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)。 http: HYPERLINK /WS04/CL2138/300003.html /WS04/CL2138/300003.html.國家藥品監(jiān)督管理局。以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研 究技術(shù)指導(dǎo)原則。 HYPERLINK /WS04/CL2042 /WS04/CL2042. U.S. Food and Drug Administration. Guidance