肝功能障礙患者合理用藥-房文通

1、肝功能不全臨床用藥南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床藥理學教研室房文通2022/10/112藥物肝臟腎臟與藥物體內(nèi)處置肝臟代謝（失活）（活化）腎臟排泄膽道排泄肝功能障礙藥效增強藥效降低腎功能障礙藥物蓄積 經(jīng)腎及膽汁雙通道排泄的藥物，在腎功能障礙時，膽汁排泄可以代償性增加2022/10/113 肝功能不全（hepatic insufficiency）當肝臟受到某些致病因素的嚴重且廣泛損害，引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、解毒功能降低、膽汁的形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變，稱之。 肝性腦病嚴重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，又稱為肝功能衰竭（hep

2、atic failure）。 轉(zhuǎn)氨酶異常肝功能異常2022/10/114反映肝臟功能的指標肝臟合成功能白蛋白凝血因子膽堿酯酶肝臟排泄功能膽紅素膽汁酸肝臟功能分級肝臟代謝功能糖脂蛋白代謝激素滅活代謝毒性產(chǎn)物代謝藥物代謝肝臟酶學轉(zhuǎn)氨酶堿性磷酸酶乳酸脫氫酶反映肝臟功能損害的指標基本功能 合成：白蛋白，前白蛋白，PT，膽堿酯酶，膽固醇 排泄：膽紅素，膽汁酸，色素(靛青綠等) 代謝：藥物代謝(氨基比林，色氨酸等) 免疫：球蛋白(肝巨細胞)Markers 肝細胞損傷：轉(zhuǎn)氨酶,乳酸脫氫酶, 腺苷脫氨酶等 膽汁淤積：膽紅素, 膽汁酸, 膽固醇等 肝纖維化/硬化：各種膠原，層連蛋白，透明質(zhì)酸等 肝癌：AFP，G

3、GT-II，巖藻糖苷酶，堿性磷酸酶-1 2022/10/117肝臟疾病常見的原因 生物性因素病毒、細菌、寄生蟲等 化學性因素工業(yè)毒物、抗生素、藥物慢性酒精中毒 遺傳性因素肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病等 免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎等 營養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等2022/10/118肝功能障礙病理生理改變藥動學改變吸收分布代謝排泄藥效學改變基礎(chǔ)內(nèi)容：重點內(nèi)容：肝功能障礙時的用藥原則Outline2022/10/119一、肝功能障礙時的病理生理改變2022/10/1110一、肝功能障礙時的病理生理改變肝血流量下降門靜脈高壓：肝竇血流受阻肝竇壓 側(cè)支循環(huán)的建立與擴大：門靜

4、脈體靜脈-廣泛交通支 水、電解質(zhì)代謝紊亂：肝性腹水、低鉀與低鈉 糖、蛋白質(zhì)代謝障礙：低血糖、白蛋白及運載蛋白 膽汁分泌和排泄障礙：血漿高膽紅素 生物轉(zhuǎn)化功能障礙：藥物代謝、解毒功能及激素滅活 凝血功能障礙：凝血因子（、）合成減少2022/10/1111二、肝功能障礙對藥代動力學的影響肝血流量下降側(cè)支循環(huán)的建立蛋白質(zhì)合成減少生物轉(zhuǎn)化功能障礙膽汁排泄障礙病理生理改變藥動學變化吸收分布代謝排泄肝功能不全患者2022/10/1112 吸收藥物胃腸道血液2022/10/1113“門靜脈-體靜脈”側(cè)枝循環(huán)的建立口服藥物腸道吸收 門靜脈肝臟代謝 50%75% 體循環(huán)全身組織器官肝硬化時Fig 1a - no

5、rmal anatomy FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c - The extrahepatic shunt2022/10/1114具有“肝首過消除效應”的藥物如：硝酸甘油、嗎啡、普萘洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、 “他汀”類(生物利用度20%) 、硝苯地平、尼群地平(30%) 、利多卡因等側(cè)枝循環(huán)對藥物吸收的影響增強：1 多數(shù)口服藥物生物利用度增加2 “肝首過效應（liver first pass effect) ”減小 藥物經(jīng)過體循環(huán)前的降解或失活，有報道顯示口服生物利用度可增加至200%2022/10/1115胃腸粘

6、膜水腫影響藥物吸收減少膽汁分泌減少對藥物吸收的影響：1 脂溶性高的藥物吸收減少 脂溶性維生素（維生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮2 無機鹽（鈣、鐵）吸收減少2022/10/1116低蛋白血癥：效應結(jié)果：高蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度顯著升高Vd低療效顯著影響 毒副反應低蛋白結(jié)合率的藥物：游離藥物濃度變化不明顯肝硬化時游離型藥物濃度改變（%）藥 物結(jié)合型%游離型增加%甲苯磺丁脲70115保泰松98400 分布高膽紅素血癥：肝病時游離膽紅素升高，與藥物競爭 結(jié)合白蛋白，使血液中游離藥物濃度2022/10/1117 代謝影響因素藥物效應變化結(jié)果有效肝細胞數(shù)量減少藥物的攝取及代謝能

7、力均降低肝血流量減少影響肝臟對藥物的攝取門脈血液分流肝首過清除減少肝藥酶CYP450含量減少、活力降低與肝藥酶（CYP450）相關(guān)的藥物代謝減慢，藥物消除延遲膽汁分泌與排泄障礙經(jīng)膽汁排泄的藥物消除延遲攝取 代謝消除 t1/2 藥效增強、藥物蓄積肝功能不全對藥動學最重要的影響環(huán)節(jié)2022/10/1118肝臟疾病對藥物代謝影響的臨床意義：經(jīng)代謝滅活的藥物：肝臟疾病可能導致清除半衰期延長，引起藥效增強或者毒性反應利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶堿等經(jīng)代謝活性增強的藥物：肝臟疾病可能導致藥效明顯減弱潑尼松、可的松、維生素D3、環(huán)磷酰胺等某些具有活性代謝產(chǎn)物的藥物：肝臟疾病可能導致藥效相應減弱依

8、那普利、地西泮、洋地黃毒苷、可卡因等代謝產(chǎn)生毒性代謝物：活性物質(zhì)生成減少異煙肼2022/10/1119 排泄經(jīng)膽道排泄的藥物特點：可主動分泌藥物是極性物質(zhì)相對分子量300（5000以內(nèi)），500左右膽汁排泄率高膽汁排泄：對腎臟排泄有一定的補償作用，是藥物體內(nèi)消長的重要影響因素之一肝腸循環(huán)：延長藥物作用的時間膽汁清除率膽汁流量膽汁藥物濃度血漿藥物濃度2022/10/1120效應變化： 肝臟疾病或膽道梗阻時，由于膽汁分泌減少或膽汁淤積，都能影響藥物經(jīng)膽汁排泄 1、膽汁排泄藥物體內(nèi)蓄積膽汁濃度血清青霉素G氨芐西林 頭孢西丁阿莫西林頭孢唑啉頭孢哌酮頭孢呋辛頭孢噻肟頭孢拉啶頭孢他啶阿米卡星環(huán)丙沙星萬古霉

9、素克林霉素多西環(huán)素甲硝唑2、肝病狀況下，膽道感染時抗生素的治療效果下降！2022/10/1121 不同肝臟疾病對藥代動力學的影響疾病影響藥動學的因素影響的結(jié)果實例脂肪肝酒精性肝病基本正?；静皇苡绊懜窝啄懠t素升高，與藥物競爭結(jié)合白蛋白；肝藥酶活性基本正常或降低；游離藥物增加；藥物清除取決于肝臟受損的程度與速度對乙酰氨基酚中毒致急性嚴重肝損患者，t1/2由正常的2.7h延長至12h肝硬化門-腔靜脈分流，肝血流量減少；低蛋白血癥；肝藥酶含量降低；生物利用度增加；游離藥物增加；藥物清除率下降；藥物蓄積中度肝硬化患者嗎啡的F由正常的47%增加到100%,清除率下降59%,劑量應減半肝腎綜合癥（HRS）

10、肝衰竭；腎衰竭；藥物清除嚴重受阻，藥物蓄積羧芐青霉素的t1/2由正常的1h延長至24h2022/10/1122肝功能障礙患者藥動學相關(guān)問題： 肝功能障礙與肝清除率 不同肝臟疾病對藥代動力學的影響 肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系2022/10/11231 肝清除率CLH CLH =QER= QfuCLint/(Q + fuCLint)Q：肝血流量 ER：肝攝取率 fu：游離藥物分數(shù)Clint：肝臟內(nèi)在清除率(肝藥酶活性、肝內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運速率)2 肝清除率CLH的意義肝清除率不象肌酐清除率一樣簡單易測，臨床不用來作為評估肝臟藥物清除能力的指標影響因素：肝血流量、蛋白結(jié)合率、肝臟內(nèi)在清除率/肝藥酶活性

11、肝功能障礙與肝清除率2022/10/1124 肝功能損害程度與藥物清除的關(guān)系肝功能損害程度的評估：一般根據(jù)肝病患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查來評估嚴重程度。 Child分級法：1964年Child根據(jù)肝病患者的3項臨床指標（腹水、神經(jīng)癥狀、營養(yǎng)狀態(tài)）及2項實驗室檢查指標（膽紅素、白蛋白），將嚴重度分為A、B、C三級 Child-Pugh分級法：1973年，Pugh在Child分級的基礎(chǔ)上，去掉營養(yǎng)狀態(tài)，加入凝血酶原時間一項，將嚴重度分為輕、中、重三度。目前臨床使用的是Child-Pugh分級法2022/10/1125Child -Turcotte -Pugh分級 (CTP)共5項指標，每項3分，總

12、分15分評估參數(shù)評分1分2分3分腦病分級01-23-4（根據(jù)癥狀及腦電圖分為0-4共5級）腹水無輕度中度總膽紅素(mg/dl)3白蛋白(g/dl)3.52.8-3.510總分5-67-99嚴重程度輕中重1年生存率 2年生存率A級 100% 85%B級 80% 60%C級 45% 35%肝功能CTP分級與生存率中華外科學會分級標準項目膽紅素（umol/L）34.2白蛋白（g/L）3526356ALT（U/L）80適用于外科手術(shù)肝功能評估MELD評分MELD評分（Model for End-Stage Liver Disease） 由Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath于200

13、0年創(chuàng)立的一個判斷晚期肝病病情、預測病死率的評分方式。 MELD 計算公式：R值越大，風險越高（結(jié)果取整數(shù)） R = 9.6ln (肌酐mg/dl) +3.8ln (膽紅素mg/dl) + 11.2ln(INR) +6.4病因 (膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0 ,病毒等其他原因肝硬化為1)MELD評分的優(yōu)點及臨床應用 UNOS于2002年2月正式將MELD評分作為成人肝移植的標準: 1、MELD分值高者優(yōu)先,對于同一MELD分值則以等待時間為準 2、使用MELD標準后患者等待時間較以CTP 為標準的時代明顯縮短 MELD評分的優(yōu)點及臨床應用 預測病死率及肝臟儲備功能： 1、終末期肝病患者3個月的

14、病死率：MELD分值40分為71.3%。 2、MELD評分在預測終末期肝病患者的3個月死亡風險優(yōu)于CTP分級。 3、酒精性肝病的肝臟儲備功能MELD評分比CTP分級更有價值。 2022/10/1131肝功能損害程度與藥物代謝酶的內(nèi)在清除率的關(guān)系藥物清除率隨肝病程度加重而降低不同藥代酶的內(nèi)在清除率降低速度及程度不一致情形一：下降慢且程度較小 CYP2D6 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 中、重度肝損時才降低重度肝損時尚有50%以上情形二：降低快而明顯 CYP3A4、CYP2C19 輕度肝損時明顯降低重度肝損時保留不到20%2022/10/1132嚴重肝病可以影響藥物的濃度-效應反應，表現(xiàn)在：敏感性增加：麻醉鎮(zhèn)

15、痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗凝藥反應性降低：髓袢利尿劑，但對螺內(nèi)酯無影響腎衰風險增加：ACEI及非甾體類抗炎藥引起三、肝功能障礙對藥物反應性/藥效學的影響肝性腦病患者苯二氮卓類常規(guī)劑量即可誘發(fā)肝昏迷：血腦屏障功能減退；異常代謝產(chǎn)物（氨、硫醇、短鏈脂肪酸）使腦神經(jīng)細胞敏感性增加；腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體（GABA）數(shù)目增加這類患者也不宜使用巴比妥類和水合氯醛鎮(zhèn)靜催眠藥2022/10/1133嚴重肝病患者禁用嗎啡，即使小劑量也易誘發(fā)肝性腦?。活愃扑幬锶邕咛驵?、可待因、芬太尼也應禁用；避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉藥，以及除極化型肌松藥，如琥珀膽堿。麻醉鎮(zhèn)痛藥：抗凝藥：慎重使用口服抗凝藥，因為慢性肝病時Vit

16、K依賴的凝血因子（、）合成減少，凝血功能減低，抗凝藥敏感性增加。2022/10/1134肝硬化腹水患者應用利尿劑應注意：髓袢利尿劑反應低，效果差；宜采用保鉀利尿藥螺內(nèi)酯：因為可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受腎小球濾過率下降的影響；不宜長期使用排鉀利尿藥：因為低血鉀可使神經(jīng)元興奮性增加，誘發(fā)肝性腦病；不宜使用強效利尿藥，或者一次利尿過多，導致有效循環(huán)血量減少，誘發(fā)肝昏迷。利尿藥：2022/10/1135四、肝功能障礙時的6項用藥原則肝功能障礙對藥物的影響主要是：在肝臟進行代謝的藥物：藥物消除速率、程度均降低具有首過消除效應的藥物：生物利用度增大蛋白結(jié)合率高的藥物：蛋白結(jié)合降低、游離藥物濃度升

17、高經(jīng)膽汁排泄的藥物：膽汁排泄減少、減慢結(jié)果：1.Cmax和AUC增大2.藥物的血漿半衰期延長藥效增強體內(nèi)蓄積2022/10/1136控制藥物備注禁用麻醉鎮(zhèn)痛藥：嗎啡、芬太尼、哌替啶、可待因鎮(zhèn)靜催眠藥：巴比妥類、水合氯醛禁用于肝昏迷先兆時如煩躁、不安、躁動抗菌藥物：依托紅霉素、異煙肼、利福霉素、磺胺類、兩性霉素B、灰黃霉素損傷肝臟，尤其禁用于膽汁淤積患者解熱鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛等抗腫瘤藥：氟尿嘧啶、絲裂霉素等嚴重肝病時禁用慎用異丙嗪、地西泮抗菌藥物：頭孢菌素、紅霉素、羧芐西林不宜久用，肝昏迷先兆時禁用口服降糖藥：氯磺丙脲、甲苯磺丁脲口服避孕藥、甲基多巴膽汁淤積者禁用口服避孕藥

18、利尿劑：噻嗪類、速尿、依他尼酸解熱鎮(zhèn)痛藥：保泰松及其他含鈉藥物特別慎用于腹水、體液過量或脫水患者原則一：盡量選擇不經(jīng)肝臟代謝減少對代謝的影響 禁用或慎用有肝損的藥物防止進一步損害2022/10/1137原則二：精簡用藥種類，減少或停用無特異性治療作用的藥物 不宜使用療效不確定的“保肝藥”，而加重肝臟消除負擔宜停止用藥，充分臥床休息2022/10/1138原則三：避免選用經(jīng)肝臟代謝活化的前體藥物，直接選用活性母藥肝功能障礙時使用糖皮質(zhì)激素，應選用潑尼松龍和氫化可的松，避免使用潑尼松和可的松： 潑尼松和可的松必須在肝臟代謝為潑尼松龍和氫化可的松才能起效環(huán)磷酰胺無抗腫瘤活性，必須在肝臟代謝為磷酰胺氮芥才有抗瘤作用，肝功能障礙時不宜使用依那普利活性低肝內(nèi)水解成二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的10倍以上2022/10/1139原則四：評估肝功能受損程度，結(jié)合藥物經(jīng)肝臟清除的程度和肝毒性大小，選擇用