抗精神病藥物治療進(jìn)展

1、抗精神病藥物治療進(jìn)展1第1頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三精神分裂癥藥物治療30年代胰島素休克療法 （Sakel,1933）藥物痙攣療法（卡地阿唑） （Meduna,1935）第2頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三精神分裂癥藥物治療50年代氯丙嗪治療 （Delay 與Deniker,1952） 開創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀(jì)元利血平治療 （Kline,1952）第3頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三精神分裂癥藥物治療60年代吩噻嗪類藥物 （二甲胺類、哌嗪類、哌啶類）硫雜蒽類藥物丁酰苯類藥物苯甲酰胺類藥物長效制劑第4頁

2、，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三典型抗精神病藥物實(shí)踐貢獻(xiàn)有效地控制急性癥狀，大約6070有效。減少精神分裂癥復(fù)發(fā)惡化。減少精神分裂癥衰退促進(jìn)病人重返社會(huì)，縮短住院時(shí)間院外維持治療，實(shí)現(xiàn)社區(qū)康復(fù)，促進(jìn)社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展。改變?？漆t(yī)院管理，為開放管理提供方便。改變社會(huì)對(duì)精神分裂癥的態(tài)度。第5頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三典型抗精神病藥物理論貢獻(xiàn)精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的生物胺學(xué)說中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展第6頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三典型抗精神病藥物局限性對(duì)癥治療有3040病人療效不佳對(duì)陰性、認(rèn)知、情感

3、癥狀效果差副反應(yīng)多、少數(shù)嚴(yán)重致命應(yīng)用不方便依從性差第7頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果遲發(fā)性 對(duì)陰性癥狀運(yùn)動(dòng)障礙，EPS 無效 依從性差 社會(huì)心理職業(yè)干預(yù) 收效不大急性精神病性發(fā)作 無法在社交 及職業(yè)活動(dòng)中 有效發(fā)揮功能再次入院第8頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多受體時(shí)代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted Agents (MARTAs) 多受體作用： 奧氮平Olanzapine(MARTs) 氯氮平Clozapine 奎硫平Quetiapine 澤旦平Zot

4、epine5-HT-DA拮抗：利培酮Risperidone(SDAs) 齊哌西酮Ziprasidone 舍廷多Sertindole選擇性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride第9頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多受體時(shí)代(MARTAs)提高療效，作用譜廣安全性高，副反應(yīng)少有助于病人康復(fù)，回歸社會(huì)有助于提高病人生活質(zhì)量適于長期應(yīng)用，鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā)提高病人依從性符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)原則第10頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多受體時(shí)代(MARTAs)用于急性期治療控制陽性與陰性癥狀改善認(rèn)知功能減少復(fù)發(fā)/住院減少自殺/抑郁癥狀減少錐體外系

5、副反應(yīng)提高生活質(zhì)量/功能發(fā)揮第11頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)（一） 受體 治療作用 副作用 D1抑制TD D2抗陽性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽性癥狀 1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 2 抗抑郁 性功能障礙 第12頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三抗精神病藥受體阻滯作用與效應(yīng)（二）受體 治療作用 副作用 5HT1a 抗抑郁抗焦慮 5HT1b 鎮(zhèn)靜抗躁狂 5HT2 抗陰性癥狀抗 體重增加（） 5HT3 改善認(rèn)知抑制嘔吐 H1 鎮(zhèn)靜抗焦慮 過度鎮(zhèn)靜體重增加 M1 抗 植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第13頁，共101頁，

6、2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多巴胺假說原發(fā)性前額葉DA功能降低引起陰性癥狀繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)引起陽性癥狀阻斷DA的藥物對(duì)精神分裂癥有治療作用，典型抗精神病藥主要阻斷DA典型抗精神病藥對(duì)陰性癥狀不如陽性癥狀有效第14頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多巴胺通路第15頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多巴胺通路與典型抗精神病藥黑質(zhì)紋狀體通路EPS中腦邊緣通路抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路復(fù)雜的作用（陰性癥狀）結(jié)節(jié)漏斗通路催乳素分泌第16頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多巴胺通路第17頁，

7、共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三藥理作用第18頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三5-HT2A受體5-HT2A受體是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點(diǎn)陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可以增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及焦慮第19頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三DA和5-HT假說之間的聯(lián)系5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù)5-HT2A拮抗劑能使黑

8、質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點(diǎn)是非典型抗精神病藥的標(biāo)志SDAs通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放第20頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三陽性癥狀臨床表現(xiàn) 幻覺、妄想、言語紊亂、緊張癥神經(jīng)生化機(jī)制 中腦邊緣通路D2受體功能亢進(jìn)第21頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三陽性癥狀典型與非典型藥物有效率5070無確切的證據(jù)說明：非典型藥物的效果優(yōu)于典型藥物氯氮平：對(duì)陽性癥狀作用強(qiáng)大，可能與D4阻帶有關(guān) 劉鐵榜，2000第22頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三陰性癥狀臨床

9、表現(xiàn)情感淡漠、言語貧乏、意志缺乏、社交退縮神經(jīng)生化機(jī)制中腦皮質(zhì)通路D1受體功能低下中樞5HT功能不足中樞興奮性氨基酸功能不足神經(jīng)肽功能低下前額葉活性相對(duì)低下第23頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三陰性癥狀典型藥物藥理作用對(duì)中樞5HT影甚微主要作用抑制中腦皮質(zhì)通路DA活動(dòng)臨床效應(yīng)對(duì)陰性癥狀缺乏療效可致繼發(fā)性陰性證狀第24頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三陰性癥狀非典型藥物藥理作用增加突觸間隙5HT濃度，改善5HT功能減輕對(duì)DA系統(tǒng)的抑制，改善中腦皮質(zhì)系統(tǒng)DA功能臨床效應(yīng)改善陰性癥狀不引起繼發(fā)性陰性癥狀第25頁，共101頁，2022年，5月20日

10、，13點(diǎn)44分，星期三認(rèn)知功能障礙 輕度損害感知功能、延遲性記憶、比較命名。 中度損害延遲性記憶、瞬時(shí)記憶廣度、工作記憶、注意力分散、視覺運(yùn)動(dòng)技巧。 嚴(yán)重?fù)p害連續(xù)學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)速度、言語流利、覺醒 度、執(zhí)行功能。影響生活質(zhì)量的認(rèn)知功能損害主要是記憶、注意和執(zhí)行功能損害。 Harvey, 1997第26頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三認(rèn)知功能障礙藥物作用典型抗精神病藥物 拮抗中腦邊緣通路D2受體，使注意正常化， 改善認(rèn)知。 阻斷黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，抑制運(yùn)動(dòng)功 能，損害認(rèn)知。 Keefe, 1999第27頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三認(rèn)知功

11、能障礙藥物作用非典型抗精神病藥物 阻斷中腦邊緣通路D2受體，改善注意力。 阻斷中腦皮質(zhì)通路5HT2A受體，增進(jìn)前額皮質(zhì) D1受體功能。 阻斷黑質(zhì)紋狀體通路5HT2A受體，增進(jìn)紋狀體 的D2受體功能。 可改善選擇性注意、操作性記憶和運(yùn)動(dòng)功能。 Lieberman, 1999第28頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三情感癥狀典型藥物 抗抑郁或預(yù)防自殺作用有限 某些藥物甚至誘發(fā)抑郁 自殺率913非典型藥物 有證據(jù)表明：氯氮平、奧氮平、利培酮具有心境穩(wěn)定作用，可能降低精神分裂癥病人抑郁或自殺的發(fā)生率。 Meltzer, 2000第29頁，共101頁，2022年，5月20日，13

12、點(diǎn)44分，星期三安全性錐體外系反應(yīng)EPS 典型藥物EPS 常見較重30 非典型藥物EPS 與安慰相似10嚴(yán)重程度 重度氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奮乃靜 輕度利培酮、舒必利、甲硫達(dá)嗪 幾無氯氮平、再普樂第30頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三安全性錐體外系反應(yīng)TD典型藥行TD 發(fā)生率5%非典型藥物TD 發(fā)生紡1%再普樂 n=894 20mg/日 247天 TD1氟哌啶醇 n=261 20mg/日 203天 TD5兩組差異具有顯著性 Casey, 1997第31頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三安全性過度鎮(zhèn)靜重度氯氮平中度氯丙嗪、

13、甲硫達(dá)嗪輕度再普樂幾無利培酮、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇過度鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致社交退縮 劉鐵榜，2000第32頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三安全性抗膽堿能作用典型與非典型藥物重度 氯氮平中度 氯丙嗪、甲硫達(dá)嗪輕度 再普樂、奎硫平 幾無 利培酮、舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇 劉鐵榜，2000第33頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三安全性癲病發(fā)作典型與非典型藥物氯氮平 600mg/日 4.4%再普樂、利培酮、舍廷多與安慰劑相似 Casey, 1997第34頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三安全性低血壓典型與非典型藥物 氯氮平、氯丙

14、嗪、甲硫達(dá)嗪、泰爾登 最易發(fā)生 系1受體阻滯作用 Casey, 1997第35頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三安全性高催乳素血癥重度舒必利中度利培酮、氯丙嗪輕度氟哌啶醇、奮乃靜幾無氯氮平、再普樂漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體阻滯第36頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三安全性高催乳素癥性功能障礙 性欲減退、勃起障礙、性高潮障礙、 陽痿。生殖功能障礙 不排卵、月經(jīng)紊亂、生育能力低下、 雌激素減少、睪酮減少。性腺功能減退 骨骼礦物質(zhì)丟失、心血管內(nèi)皮損害、 行為功能障礙、抑郁、記憶障礙、 精神癥狀。乳腺改變 泌乳、乳腺腫大、催乳素敏感的發(fā) 育不良。第37頁，

15、共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多巴胺受體部分激動(dòng)劑的藥理學(xué)特征第38頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 多巴胺受體部分激動(dòng)劑的代表藥物阿立哌唑（aripiprazole）對(duì)D2和5-HT1A受體部分激動(dòng)效應(yīng)的證據(jù)，來自于離體受體研究和動(dòng)物模型研究。Semab1等動(dòng)物模型研究顯示了阿立哌唑在利血平誘導(dǎo)的多巴胺功能低下和安非他明導(dǎo)致的多巴胺功能亢進(jìn)，兩種動(dòng)物模型中分別能起激動(dòng)和拮抗作用，可使紋狀體多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑顯示出對(duì)D2自受體的激動(dòng)作用。 第39頁，共10

16、1頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 阿立哌唑顯著的抗精神病作用是出自它的藥物學(xué)特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用機(jī)制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥，它具有D2和5-HT1A受體雙重部分激動(dòng)作用，其作用特點(diǎn)，存在完全激動(dòng)劑時(shí)，與受體結(jié)合削弱完全激動(dòng)劑引起的效應(yīng)，產(chǎn)生功能性拮抗作用；在缺乏完全激動(dòng)劑時(shí)，部分激動(dòng)劑與受體結(jié)合，產(chǎn)生功能性激動(dòng)劑的作用。 第40頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 在D2受體，D2受體部分激動(dòng)劑對(duì)中腦邊緣通路，可產(chǎn)生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2過度活動(dòng)引起的陽性癥狀；對(duì)中腦皮層通路，可產(chǎn)生功能性激動(dòng)作用，可改善因D2功能低下所

17、引起的陰性癥狀、認(rèn)知缺陷；對(duì)黑質(zhì)紋狀體通路，部分激動(dòng)劑不像拮抗劑一樣，完全阻斷黑質(zhì)紋狀體通路，很少引起EPS；對(duì)結(jié)節(jié)漏斗通路，因其不是完全阻斷結(jié)節(jié)漏斗通路多巴胺的活動(dòng)，很少引起催乳素水平升高。 第41頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 在5-HT受體，對(duì)5-HT1A受體的激動(dòng)和拮抗研究提示，部分激動(dòng)劑可以同時(shí)激活突觸前受體和阻斷突觸后受體。激活突觸后受體可以引起遺忘、焦慮和睡眠障礙。而對(duì)這些受體的完全拮抗作用，可以減弱由于突觸前受體激活產(chǎn)生的認(rèn)知和情緒改善，即產(chǎn)生抗焦慮、抗激越和抗抑郁效果2。第42頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 藥物對(duì)錐

18、體外系的影響，Nordstrom4研究證實(shí)，經(jīng)典抗精神病藥在紋狀體D2受體占有率在60%80%之間時(shí)治療有效，EPS發(fā)生時(shí)的占有率在80%左右。Yokoi5等應(yīng)用正電子發(fā)射斷層照相術(shù)（PET）對(duì)15名健康男性進(jìn)行研究，阿立哌唑的劑量為2mgd-1，紋狀體D2受體占有率在70%80%之間，當(dāng)劑量增加到30mgd-1時(shí)，殼核的受體占有率達(dá)到95%。即使高結(jié)合率時(shí)，也未見受試者有EPS發(fā)生，提示阿立哌唑具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征。對(duì)催乳素水平的影響，Hirose6等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激動(dòng)劑引起的垂體前葉催乳素水平升高。因此，巴胺部分激動(dòng)劑很少引起高催乳素血癥。第43頁，共101頁，2

19、022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三多巴胺受體部分激動(dòng)劑臨床應(yīng)用研究第44頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 阿立哌唑作為第一個(gè)D2部分激動(dòng)劑已在全球進(jìn)行期臨床試驗(yàn)，提示對(duì)精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知缺陷均有效8。Potkin9等對(duì)404例急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙，采用多中心、雙盲對(duì)照研究，隨機(jī)分為阿立哌唑20 mgd-1組101例，30 mgd-1組101例，利培酮6 mgd-1組99例，安慰劑103例。以PANSS、CGI評(píng)價(jià)療效。結(jié)果顯示，阿立哌唑20 mg組、30 mg組、利培酮6mg組治療1周，PANSS總分和陽性癥狀評(píng)分療效均優(yōu)于安慰劑

20、。阿立哌唑組治療第2周，陰性癥狀評(píng)分優(yōu)于安慰劑。治療結(jié)束時(shí)，藥物治療組PANSS總分和CGI均明顯優(yōu)于安慰劑。 第45頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 Pigott11等觀察阿立哌唑?qū)β跃穹至寻Y預(yù)防復(fù)發(fā)作用。采用多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究，共收集310例慢性精神分裂癥穩(wěn)定期病人，分為阿立哌唑維持劑量15 mgd-1組和安慰劑對(duì)照組，隨訪26周結(jié)果阿立哌唑組復(fù)發(fā)率為36%，而安慰劑組為56%，兩組間具有顯著性差異。第46頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 安全性和耐受性是多巴胺受體部分激動(dòng)劑的突出優(yōu)勢(shì)。Potkin9報(bào)告404例應(yīng)用阿立哌

21、唑、利培酮和安慰劑對(duì)照研究，評(píng)定EPS應(yīng)用Simpson-Angus評(píng)定量表和Bernes靜坐不能量表，結(jié)果阿立哌唑20mgd-1組，30mgd-1組、利培酮6mgd-1與安慰劑之間無顯著性差異。異常不自主運(yùn)動(dòng)量表評(píng)定利培酮發(fā)生率高于阿立哌唑和安慰劑組，兩組間有顯著性差異。三組藥物組對(duì)體重增加的影響較小，平均在0.8kg1.5 kg之間。測(cè)定血清催乳素各種劑量的阿立哌唑與安慰劑相比無顯著性差異。而利培酮6mgd-1組47.9ng/ml與安慰劑組0.1ng/ml有顯著性差異。心電圖QTc各組均未發(fā)生有臨床意義的改變。阿立哌唑治療不良反應(yīng)為頭痛、惡心、嘔吐、失眠或困倦，發(fā)生在治療的第1周，一般不超

22、過一周。第47頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三抗精神病藥的副反應(yīng)項(xiàng) 目 典型的抗精神病藥 氯氮平 利培酮 奧氮平 Sertindole Quetiapine中樞神經(jīng)系統(tǒng)EPS + 0+ +n 0 0 0 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙+ 0+(?) + 0+(?)? ?抽搐震顫0 + 0 00 0鎮(zhèn)靜+ + 0 + 0 +其他神經(jīng)安定劑惡性綜合征+ + + ? ?心血管反應(yīng)C+ + + 0+肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高+ + + 0+0+0+抗膽堿能抗組胺反應(yīng)+ + 0 0+00+粒細(xì)胞減少癥0 + 0 000催乳素增高+ 0 0+ 000性欲減退+ 0 0 0+0體重增加+ + + +EPS：

23、維體外系癥狀；0沒有或與發(fā)慰劑比較無顯著差異，輕度，中度重度，？資料不足a：與劑量有關(guān)，6毫克/日b：與安慰劑比較無顯著差異c：體位性低血壓和QT間歇期延長d：正常范圍內(nèi)與劑量有關(guān)的增加第48頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三精神分裂癥的轉(zhuǎn)歸Hegarty等（1994）對(duì)18951992年的320篇有關(guān)精神分裂癥結(jié)局文獻(xiàn)的會(huì)萃分析顯示，在5.18萬例患者中，只有40.2%結(jié)局較好。結(jié)局較好者的年代分布18951925：27.6%19261958：34.9%19581985：48.5%Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1

24、409 第49頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三首發(fā)精神分裂癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) D. Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247 首發(fā)精神分裂癥(104例)的5年累積復(fù)發(fā)率為81.9% 中斷抗精神病藥物治療使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍(風(fēng)險(xiǎn)比為4.89)累積復(fù)發(fā)率( )16.253.763.174.781.90204060801001年2年3年4年5年治療的選擇給患者中斷%第50頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三抗精神病藥的療程急性期：急性治療，2周內(nèi)達(dá)有效劑量, 直到癥 狀控制, 一般至少

25、 6-8周恢復(fù)期：鞏固治療，仍繼續(xù)應(yīng)用有效劑量4-6月穩(wěn)定期：維持治療，維持劑量通常比有效劑量低停 藥：緩慢逐漸減量，直至停用第51頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三抗精神病藥物療程示意圖4-6周4-6月 第二代抗精神病藥（奎硫平，氯氮平 除外）傳統(tǒng)抗精神病藥藥量 急性期 恢復(fù)期 穩(wěn)定期第52頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三抗精神病藥：鞏固治療鞏固治療(繼續(xù)治療)用于急性癥狀控制后的恢復(fù)期采用原有效劑量繼續(xù)治療復(fù)發(fā)多在急性期治療后的6個(gè)月左右, 鞏固治療時(shí)間應(yīng)盡量跨過這一階段以往資料多提出6-8周或1-2月APA (1997) 至少6個(gè)月建

26、議至少4-6個(gè)月第53頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三藥物維持治療時(shí)間Ben等（1981）提出，維持治療的時(shí)間因人而異急性發(fā)病、癥狀持續(xù)時(shí)間短暫(不足三個(gè)月)、經(jīng)及時(shí)系統(tǒng)治療后癥狀迅速緩解無波動(dòng)者，6 12個(gè)月左右首次發(fā)病后應(yīng)維持 2 3 年第二次發(fā)病者應(yīng)維持 5 年3 次或 3 次以上者或經(jīng)各種治療癥狀始終不能完全消除者應(yīng)考慮終身維持治療第54頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三藥物維持治療時(shí)間美國綜合精神病學(xué)教科書第7版的提法首次發(fā)作者藥物維持1-2年多次發(fā)作者藥物維持至少5年具有自殺、暴力或攻擊行為者藥物維持更長急性期后的頭3-6月更易

27、于復(fù)發(fā)，應(yīng)充分鞏固治療鞏固治療完成后的減量，應(yīng)采用每6個(gè)月減低大約20%劑量的方式，直到達(dá)到最低有效維持劑量第55頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三藥物維持治療需要關(guān)注的問題 預(yù)防復(fù)發(fā)的療效 長期癥狀的控制 對(duì)認(rèn)知損害的療效 生活質(zhì)量的改善 藥物治療的依從性 長期的耐受性第56頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三新一代藥物與復(fù)發(fā)比傳統(tǒng)藥物及其長效制劑有更好的預(yù)防復(fù)發(fā)作用副作用少、服藥方便、依從性好氯氮平、奧氮平有過度鎮(zhèn)靜、體重增加、糖尿病利培酮有EPS和催乳素升高新一代藥物目前無長效制劑利培酮長效制劑將在2004年上市第57頁，共101頁，20

28、22年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三維持治療展望新一代抗精神病藥是維持治療的較好選擇副作用少，尤其EPS少對(duì)陰性癥狀更有效，生活質(zhì)量提高復(fù)發(fā)率低鞏固和維持治療應(yīng)做到時(shí)間延長、劑量充分需探索預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物最佳劑量需建立藥物和心理社會(huì)干預(yù)的最佳結(jié)合方式第58頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三抑郁癥藥物治療的現(xiàn)狀第59頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三一、概述 自20世紀(jì)50年代，單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）用于治療抑郁癥取得療效，開辟了抑郁癥藥物治療新時(shí)代。 此后，因MAOI類藥物嚴(yán)重毒副反應(yīng)，逐漸被TCA取代。從5

29、0年代到80年代，TCA在世界范圍內(nèi)已成為治療抑郁癥的首選藥物，被稱為第一代抗抑郁藥物，（又稱為經(jīng)典、典型、傳統(tǒng)藥物）。第60頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 80年代以來，5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）及其它新型藥物用于臨床，其療效與TCA相似，副反應(yīng)明顯減少，安全性高，應(yīng)用方便，形成第二代抗抑郁藥物（又稱為非典型、新型藥物）。目前TCA、SSRI及其它新型藥物已成為當(dāng)今治療抑郁癥的主要藥物。第61頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三二、抑郁癥藥物治療（一）急性期治療：抑郁癥急性期治療的目的是通過治療緩解癥狀，促進(jìn)心理社會(huì)功能恢復(fù)。1

30、、初治：（1）治療方法選擇：抑郁癥治療包括藥物治療、心理治療、藥物治療合并心理治療、電休克治療、光療等。通常藥物作為首選治療方法，初治病人應(yīng)用抗抑郁藥物治療大約45%60%有效。第62頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三（2）藥物選擇：以下幾項(xiàng)內(nèi)容，可供選擇藥物時(shí)考慮。A、抗抑郁藥物分類：按藥物作用機(jī)制可分為：混合作用（TCA）：包括丙咪嗪、阿米替林、多慮平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麥普替林等。SSRIS：氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭。選擇性可逆性單胺氧化酶抑制劑（RIMA）：?jiǎn)崧蓉惏贰宸_胺。5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRI）：萬拉法新、普羅替林。

31、NE再攝取抑制劑（NRI）：瑞伯西汀。NE/5-HT選擇性拮抗劑（NaSSA）：米安舍林、米它扎平。5-HT拮抗再攝取抑制劑（SARI）：曲唑酮、尼法唑酮。NE/DA再攝取抑制劑（NDRI）：丁氨苯丙酮。第63頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三第64頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三第65頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三抗抑郁藥物受體作用的臨床效應(yīng)：攝取抑制作用NE：緩解抑郁癥狀、震顫、心動(dòng)過速、失眠、焦慮、 體低性低血、勃起和射精障礙，記憶障礙。5-HT：緩解抑郁癥狀、胃腸道功能紊亂(厭食、惡心、 嘔吐、腹瀉)、

32、焦慮、緊張不安、失眠、驚恐發(fā) 作、易激動(dòng)、靜坐不能、偏頭痛、性功能障礙(性 欲減低、射精延遲)、錐體外系副作用。DA：加劇精神病、精神運(yùn)動(dòng)性激越、緩解帕金森病。第66頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三受體阻滯作用5-HT1：射精障礙5-TH2：低血壓、緩解偏頭痛。Ach： 口干、便秘、視力模糊、心動(dòng)過速、尿潴留、瞌睡、 認(rèn)知損害、記憶障礙、惡化TD、青光眼、嚴(yán)重者譫妄。H1： 鎮(zhèn)靜、瞌睡、體重增加、體位性低血壓、認(rèn)知損害、 精神活動(dòng)協(xié)調(diào)損害、有墜落危險(xiǎn)。1： 瞌睡、體位性低血壓、心動(dòng)過速。2： 陰莖異常勃起。D 2： 錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)分泌改變、性功能障礙。第67頁

33、，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三C、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：藥代動(dòng)力學(xué)主要研究藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布、代謝與排泄。各種抗抑郁藥物的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著差異，這種差異具有重要臨床意義。尤其藥酶在藥物代謝與藥物相互作用有重要影響，可直接影響藥物的療效和副作用，選擇藥物時(shí)需要了解藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和藥酶的影響。第68頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 Preskorn等（1994）報(bào)告，18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血濃度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。結(jié)果發(fā)現(xiàn)并用氟西汀的受試者去甲丙咪嗪血濃度明顯增高，而并用舍曲林則無

34、明顯影響。這是由于藥酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林對(duì)2D6無明顯抑制作用。這一作用也明顯影響藥物清除，并用氟西汀時(shí)，去甲丙咪嗪清除時(shí)間延長300%，而并用舍曲林僅延長23%。第69頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 藥物與藥酶的相互作用，可分為藥物影響藥酶，引起酶誘導(dǎo)作用和酶抑制作用；藥物被藥酶代謝。由此可確定合并用藥時(shí)，一種藥物對(duì)另一種藥物生物轉(zhuǎn)化與清除的影響，從而確定藥物在常規(guī)劑量時(shí)，有無蓄積，以及通過誘導(dǎo)或抑制對(duì)藥物生物轉(zhuǎn)化的影響，常用抗抑郁藥物對(duì)藥酶影響，見表2、表3。第70頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三第71頁，共101頁，20

35、22年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三第72頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三D、病人狀態(tài) ：選擇藥物時(shí)，應(yīng)注意精神癥狀特點(diǎn)，軀體狀況及目前用藥情況。精神運(yùn)動(dòng)性激越或失眠的病人，選擇鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)的藥物，如曲唑酮、米它扎平，在治療初期受益，而長期治療中易引起過度鎮(zhèn)靜。精神運(yùn)動(dòng)遲緩的病人，適宜選用SSRI，萬拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等鎮(zhèn)靜作用較輕的藥物?；夹难芗膊』?qū)鼓憠A能副作用敏感的病人（如老年人、糖尿病病人），選擇藥物最好在心血管系統(tǒng)或抗膽堿能反應(yīng)較少的藥物，如SSRI、萬拉法新、丁氨苯丙酮。第73頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期

36、三伴有進(jìn)食障礙（如厭食、貪食）的抑郁癥病人或有癲癇者，不宜應(yīng)用丁胺苯丙酮或麥普替林，因其可增加癲癇發(fā)作。嚴(yán)重自殺抑郁癥病人，不宜應(yīng)用安全性低的藥物，如阿米替林10倍于治療劑量可致死。而舍曲林、西酞普蘭、萬拉法新較安全。 E、其它：要注意藥物的安全性和耐受性；使用方法簡(jiǎn)單，便于病人依從；初治盡量采用單一用藥；費(fèi)用與成本效益。第74頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三（3）療程：各種抗抑郁藥物起效緩慢，一般需要2周左右時(shí)間，注意避免過頻更換藥物。急性期治療需68周。（4）劑量：TCA首次劑量從低劑量開始，采取遞增劑量，達(dá)治療劑量。遞增給藥可依病人耐受情況，確定治療劑量，可避

37、免嚴(yán)重不良反應(yīng)。一些新型藥物如SSRI，丁氨苯丙酮較少需要調(diào)整劑量。有些藥物如萬拉法新，尼發(fā)唑酮，分次調(diào)整劑量是有益的。第75頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三（5）療效評(píng)價(jià)：癥狀評(píng)定：抑郁癥藥物治療Frank提出5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。有效（response）：對(duì)抗抑郁藥物有效是急性期治療的最初改善，病人癥狀評(píng)分有50%減分率。緩解（remission）藥物治療有效，繼續(xù)改善達(dá)到緩解。HAM-D評(píng)分降到7分以下，并維持至少三周，這個(gè)階段是急性期治療的終點(diǎn)。維持緩解是延續(xù)治療的目的。反復(fù)（relapes）：急性期治療后癥狀緩解或在延續(xù)治療中，HAM-D評(píng)分明顯增加稱為反復(fù)。治愈（r

38、ecovery）：抑郁發(fā)作在癥狀緩解46個(gè)月后稱為治愈。復(fù)發(fā)（recurrence）：癥狀緩解6個(gè)月后，再次發(fā)病稱復(fù)發(fā)。第76頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三慢性化：導(dǎo)致慢性化常見高危因素是：a.首次發(fā)作治療前癥狀持續(xù)2年以上；b.急性期治療后有殘留癥狀；c.高齡首次發(fā)?。籨.本次發(fā)病前有多次發(fā)??；e.有胸腺功能障礙。第77頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 心理社會(huì)功能評(píng)定：抑郁癥可致社會(huì)功能損害，對(duì)抑郁癥治療療效評(píng)價(jià)應(yīng)包含社會(huì)功能的評(píng)價(jià)。用于抑郁癥社會(huì)功能評(píng)定量表常用的有三種，即社會(huì)調(diào)節(jié)自我報(bào)告量表（Social Adjustment

39、Seale-Self Report,SAR-SR）主要用于評(píng)定角色作用（工作、家庭等）。社會(huì)適應(yīng)自我評(píng)價(jià)量表（Social Adaptation Self-Evaluation Scale,SASS）主要用于評(píng)定自我感覺、動(dòng)機(jī)和行為。簡(jiǎn)式健康檢查（Short Form Health Survey,SF-36）主要用于每天生活活動(dòng)評(píng)價(jià)。第78頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 (6)殘留癥狀：重性抑郁癥經(jīng)抗抑郁藥物治療約有1/3存在殘留癥狀。殘留癥狀存在是治療的一種重要結(jié)果，它強(qiáng)力預(yù)示抑郁癥的反復(fù)與復(fù)發(fā)。Paykel等報(bào)告，抑郁癥經(jīng)治療后，存在殘留癥狀其反復(fù)率為76%，

40、比無殘留癥狀的反復(fù)率25%明顯高。 殘留癥狀主要是早醒，厭食、焦慮，負(fù)性思維內(nèi)容（如自罪、無望）、活動(dòng)受損，以HAM-D評(píng)分8分。對(duì)殘留癥狀首要是預(yù)防，強(qiáng)調(diào)初治采用充分的劑量和療程，必要時(shí)應(yīng)用延續(xù)治療和維持治療。第79頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三（二）復(fù)治： 大約50%病人經(jīng)過初治無效或不能耐受需要復(fù)治。初治失敗，應(yīng)在鑒別診斷后再確定復(fù)治方案。復(fù)治有以下幾種方案供選擇。 1、調(diào)整劑量：經(jīng)充分治療時(shí)間和劑量，一線抗抑郁藥物治療無效或部分有效的病人，增加劑量是最常用的方法之一。初治藥物推薦常規(guī)劑量如果無不良反應(yīng)；有快速藥物代謝史；血藥濃度低者，適合增加藥物劑量。如氟

41、西汀常規(guī)用藥每日20mg，可加至每日6080mg。舍曲林每日50mg,復(fù)治時(shí)劑量可增至150200mg/日。第80頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三2、更換藥物：目的是為了提高初治部分有效或無效的病人療效，改善因藥物不良反應(yīng)病人的依從性。更換藥物較聯(lián)合用藥更易于接受，單藥可增加依從性；單藥比多藥費(fèi)用較少；換藥可改變病人不能耐受的副作用。更換藥物可由選擇性作用藥物，換為雙重作用藥物，或是減少特異性副反應(yīng)Fredman等最近調(diào)查402名精神科醫(yī)師，對(duì)SSRI治療無效的病人（充分劑量，治療8周或以上），最常選擇的藥物是雙重作用藥物，另一選擇藥物為丁氨苯丙酮，其有效率為44%

42、。 SSRI治療無效，更換另一種SSRI藥物不是首選方案，換藥時(shí)常有急性停藥反應(yīng)，出現(xiàn)軀體和心理癥狀，尤其是短效作用的SSRI如帕羅西汀停藥時(shí)應(yīng)予注意。第81頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三3、增加增效劑：以下幾種藥物供選擇應(yīng)用：碳酸鋰，血鋰濃度達(dá)0.40.8mEq /l，治療23周后，使50%無效的病人有效；甲狀腺素，T32550ug；曲唑酮，50150mg/日；丁螺環(huán)酮，刺激5-HT1A受體，1545mg/日；中樞興奮藥，利他林1060mg/日；受體阻斷藥，吲哚洛爾（Pindolol）2.515mg/日；抗癲癇藥物，卡巴噴丁6003000mg/日；雌激素；抗精神

43、病藥物。第82頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三（三）規(guī)范性應(yīng)用程序與治療方案1、國際精神藥理學(xué)規(guī)范應(yīng)用程序（IPAP）2、藥物治療方案：一線：首先SSRI或其它新型抗抑郁藥物。二選在上述治療無效 者，選用其它種類一種藥物。對(duì)無效或部分有效病人增 加增效劑。二線：選用雙重作用機(jī)制的抗抑郁藥物，如萬拉法新，丁胺苯 丙酮；對(duì)于難治性抑郁癥采用聯(lián)合藥物治療。三線：ECT、MAOI、TCA治療。第83頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三三、維持治療：包括延續(xù)期治療和預(yù)防性治療（一）延續(xù)期治療：延續(xù)期治療是抑郁癥狀控制后，其潛在病理過程并未終止，癥狀惡化

44、稱為反復(fù)。延續(xù)期治療目的是預(yù)防癥狀反復(fù)，繼續(xù)改善心理社會(huì)功能。 抑郁癥是一種復(fù)發(fā)率很高的疾病。Lehman(1988)隨訪抑郁癥11年，復(fù)發(fā)率為78%。Klerman報(bào)告，抑郁癥完全緩解后停止用藥，1年內(nèi)有65%出現(xiàn)反復(fù)。繼續(xù)治療半年反復(fù)率為15%，1年后有22%。延續(xù)期治療可使20%50%的病人減少反復(fù)。第84頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 延續(xù)期治療通常采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。延續(xù)治療時(shí)間，取決于病人發(fā)作的自然病程。自然病程終結(jié)，則延續(xù)期治療終止。一般為69個(gè)月，WHO最近推薦6個(gè)月是延續(xù)治療的最低期限。Koran等報(bào)告，抑郁癥病人經(jīng)急性期治療有

45、效，但并沒完全緩解，隨延續(xù)治療有46%最終緩解。與此相反，仍有19%病人癥狀沒有緩解，應(yīng)更換藥物或增加藥物治療。延續(xù)治療時(shí)，亦可見到短暫的癥狀惡化。第85頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三（二）預(yù)防性治療： 急性抑郁癥完全恢復(fù)68個(gè)月后，又出現(xiàn)新的發(fā)作稱為復(fù)發(fā)（recurrence）。維持治療是用于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)為目的的治療，治療時(shí)間可持續(xù)數(shù)年。抑郁癥經(jīng)急性期治療8周后有4560%病人有效，完全緩解約30%，有15%可慢性化。有研究報(bào)告，首次抑郁發(fā)作恢復(fù)后，約有50%的病人可能再次出現(xiàn)抑郁發(fā)作。Keller等報(bào)告，抑郁癥復(fù)發(fā)概率既往發(fā)作1次，復(fù)率60%；發(fā)作2次，69%

46、90%復(fù)發(fā)。3次發(fā)作，則95%復(fù)發(fā)。由此可見，抑郁癥是一種易復(fù)發(fā)、慢性疾病，需要長期維持治療。第86頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 適應(yīng)癥：主要用于高復(fù)發(fā)的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑癥家庭史，近二年有二次發(fā)作，應(yīng)進(jìn)行維持治療。單相抑郁癥有以下高危因素，如高齡首次發(fā)病，伴有慢性軀體疾病，有嚴(yán)重自殺企圖，近期發(fā)病有嚴(yán)重功能障礙，既往治療效果不佳者亦考慮維持治療。Altamura復(fù)習(xí)文獻(xiàn)指出，50歲以上首次發(fā)病，40歲以上有2次發(fā)作，3次抑郁發(fā)作者應(yīng)考慮長期維持治療。Ady認(rèn)為,維持治療的對(duì)象主要是慢性抑郁癥，它包括有反復(fù)頻繁急性發(fā)作；每次急性發(fā)作經(jīng)

47、治療效果良好，停藥后很快復(fù)發(fā)；有明顯慢性化征象，盡管治療仍有嚴(yán)重抑郁發(fā)作，或是經(jīng)過治療未完全恢復(fù)，抑郁癥狀持續(xù)存在，慢性抑郁癥伴有強(qiáng)迫癥、多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者。第87頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 藥物選擇：維持治療應(yīng)包括藥物治療，健康教育，癥狀觀察和提供社會(huì)支持系統(tǒng)。其中藥物維持治療多繼續(xù)采用急性期治療有效的藥物，相同的劑量。SSRI預(yù)防作用得到肯定證實(shí)，尤其對(duì)單相抑郁癥預(yù)防具有特殊的作用，長期應(yīng)用耐受良好，脫落率低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效，一天一次服用，優(yōu)點(diǎn)較突出，有人推薦為維持治療首選藥物。長期應(yīng)用可產(chǎn)生性功能障礙。尼法唑酮已被證實(shí)在抑郁癥維持

48、治療，有肯定療效。WHO專家組建議，在首次抑郁發(fā)作治愈后，應(yīng)預(yù)防用藥至少6個(gè)月；在第二次發(fā)作治愈后應(yīng)預(yù)防用藥23年；在出現(xiàn)第3次發(fā)作時(shí)，應(yīng)考慮終身服藥預(yù)防復(fù)發(fā)。第88頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三四、難治性抑郁癥 難治性抑郁癥的概念目前尚有爭(zhēng)論，大多數(shù)指治療困難，癥狀不典型，部分精神病性抑郁和老年抑郁癥。在確定難治性抑郁癥之前，應(yīng)注意排除因藥物劑量不足，治療時(shí)間不充分，嚴(yán)重副反應(yīng)導(dǎo)致病人不依從，而影響藥物治療的效果。第89頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三 處理方案選擇：Frances提出，難治性抑郁癥的處理方案為：調(diào)整治療劑量和時(shí)間；更換抗抑郁藥物，若SSRI治療無效，可換用NE再攝取抑制劑，如麥普替林、去甲替林，或換用雙重作用藥物，如萬拉法新；聯(lián)合用藥，加鋰鹽或MAOI；鋰引起甲狀腺功能低下或提高TSH（促甲狀腺素）；電休克治療：對(duì)于難治性抑郁癥仍是最佳選擇之一。尤其適用于自殺病人，其療效高、起效快。第90頁，共101頁，2022年，5月20日，13點(diǎn)44分，星期三難治性抑癥聯(lián)合治療：TCA加鋰鹽，Austin等（1991）認(rèn)為，TCA加鋰鹽對(duì)難治性抑郁癥是最好的方法；SSRI加鋰鹽，Dinan等（1993）對(duì)舍曲林治療無效病人，應(yīng)用舍曲林加鋰鹽，有63%顯示肯定療效。Ba