非血管自擴張金屬支架系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

1、非血管自擴張金屬支架系統(tǒng)注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）一、前言本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對非血管支架系統(tǒng)注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對非血管支架系統(tǒng)注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。本指導(dǎo)原則是對非血管支架系統(tǒng)的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供

2、詳細(xì)的研究資料和驗證資料。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。二、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于非血管支架系統(tǒng)。非血管支架系統(tǒng)通常由支架和/或輸送系統(tǒng)組成，其中支架一般由具有形狀記憶性能的金屬材料（如鎳鈦合金等）制成，可覆高分子材料制成的膜，可帶有不透射線標(biāo)記。經(jīng)腔放置的支架擴張后通過提供機械支撐作用維持或恢復(fù)腔道的通暢和/或完整性，適用于擴張食道、膽道、氣道、腸道等非血管部位的腔道狹窄或重建腔道的結(jié)構(gòu)和/或功能，也可適用于膽汁/胰液等的內(nèi)引流。常見的非血管支架系統(tǒng)包括食道支架系統(tǒng)、腸道支架系統(tǒng)（包括幽門

3、、十二指腸、結(jié)腸、直腸等部位）、膽道支架系統(tǒng)、胰管支架系統(tǒng)、尿道支架系統(tǒng)、輸尿管支架系統(tǒng)、前列腺尿道支架系統(tǒng)、氣管支氣管支架系統(tǒng)等。按現(xiàn)行醫(yī)療器械分類目錄，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-06，管理類別為類。帶有載藥功能的非血管支架或其他新型結(jié)構(gòu)設(shè)計、新型作用機理、藥械組合產(chǎn)品的非血管支架以及高分子材料制成的非血管支架不屬于本指導(dǎo)原則的范圍，但注冊申請人可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容。三、注冊審查要點注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告中對注冊申報資料的要求，同時宜符合以下要求：（一）綜述資料1. 產(chǎn)品名稱提供申報產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。產(chǎn)品名稱

4、可參考無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則進行制定，建議采用特征詞加核心詞的方式進行命名，核心詞宜為支架，特征詞宜體現(xiàn)使用部位（例如氣管、食道、膽道等）和/或技術(shù)特點（例如是否帶有覆膜、支架擴張方式（如自擴張）、結(jié)構(gòu)特點（如快速交換）等）、器械放置方法（如經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮）等特點。2. 注冊單元劃分申報產(chǎn)品注冊單元劃分需依據(jù)醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法、醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則要求。應(yīng)結(jié)合考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素，以下情況可考慮劃分不同注冊單元：（1）不同的支架主體材質(zhì)或化學(xué)成分；或有覆膜/無覆膜；或不同的覆膜材料，宜為不同注冊單元。（2）產(chǎn)品的關(guān)鍵組件結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致性能

5、要求不同的（如激光雕刻或編織的產(chǎn)品可能存在關(guān)鍵組件結(jié)構(gòu)差異），宜為不同注冊單元；（3）植入部位差異較大（如食道支架系統(tǒng)、幽門支架系統(tǒng)、膽道支架系統(tǒng)、胰管支架系統(tǒng)、尿道支架系統(tǒng)、輸尿管支架系統(tǒng)、氣管支氣管支架等）的，宜為不同注冊單元。（4）經(jīng)不同入路方式（如經(jīng)皮、經(jīng)內(nèi)鏡）的，宜為不同注冊單元。3. 產(chǎn)品描述（1）器械及操作原理描述工作原理/作用機理應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述非血管支架系統(tǒng)的工作原理、作用機理（如適用）、各組件在產(chǎn)品中的功能、各組件連接方式（適用于多組件連接的產(chǎn)品）、區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等。結(jié)構(gòu)及圖示應(yīng)描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、支架尺寸信息（如支架長度、外徑、厚度（不適用于編織支架）、編織支架的絲材直徑

6、等）、覆膜信息（位置，厚度、長度等尺寸，如全覆膜、部分覆膜、兩端不覆膜長度）、支架及覆膜的加工技術(shù)（如編織技術(shù)）描述等，必要時提供圖示。提供產(chǎn)品整體結(jié)構(gòu)示意圖（近端/遠(yuǎn)端構(gòu)型）、各個組件結(jié)構(gòu)示意圖、局部細(xì)節(jié)示意圖（如編織方式、支架橋接點等）。組成材料應(yīng)明確支架及輸送系統(tǒng)各部件組成與材料的基本信息，如通用名稱/化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式（必要時）、材料商品名（若有）、材料代號/牌號（若有）、符合的材料標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等基本信息。若原材料外購，應(yīng)需明確原材料供應(yīng)商，提交原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及檢測報告。若原材料為自行合成，應(yīng)需闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并提交相關(guān)的檢測報告。建議產(chǎn)品組成材料以列表的

7、形式提供，并與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示中標(biāo)識的組件一一對應(yīng)。若產(chǎn)品組成材料為混合物，明確各組分及其比例。對于組件結(jié)構(gòu)采用分層/分段結(jié)構(gòu)設(shè)計的，需逐層/逐段分別進行描述。（2）規(guī)格型號宜提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分依據(jù)，明確各型號間的異同點（同一型號的產(chǎn)品應(yīng)具有材料、特性、結(jié)構(gòu)上的同一性），可采用圖片、圖表對不同型號/規(guī)格產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、產(chǎn)品特征等加以描述。（3）包裝說明說明所有產(chǎn)品組成的包裝信息。對于無菌醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明其無菌屏障系統(tǒng)的信息；對于具有微生物限度要求的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明保持其微生物限度的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。若使用者在進行滅菌前需要包裝醫(yī)療器械或附件時，應(yīng)當(dāng)

8、提供正確包裝的信息（如材料、成分和尺寸等）。（4）研發(fā)歷程闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。（5）參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況提供同類產(chǎn)品的國內(nèi)外動態(tài)分析情況，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在原材料、結(jié)構(gòu)、性能、作用原理、適用范圍、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期、包裝情況等涉及臨床應(yīng)用安全性和有效性方面的對比，建議以表格形式逐一列出相同點和不同點。4.適用范圍和禁忌證明確產(chǎn)品適用范圍及禁忌證（如有）。適用范圍可在參考免于臨床評價的醫(yī)療器械目錄描述基礎(chǔ)上，結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計特點，進一步描述以下信息：

9、如植入部位，適用的病癥及疾病的性質(zhì)（例如良性腫瘤、惡性腫瘤）等。明確預(yù)期使用環(huán)境、適用人群信息。說明該產(chǎn)品禁用的疾病、部位、人群等（如有）。（二）非臨床資料1產(chǎn)品理化性能研究申請人應(yīng)提交產(chǎn)品性能研究資料，包括某些支架的特殊要求（建議開展的性能驗證項目可參見附表1）：（1）詳述產(chǎn)品性能研究中保證產(chǎn)品安全有效的性能要求、性能指標(biāo)及檢驗方法的確定依據(jù)，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。（2）支架相關(guān)性能要求申請人宜對支架考慮以下性能：外觀、尺寸（外徑、長度、工作尺寸范圍及短縮率/伸長率、壁厚或內(nèi)徑）、支架的擴張力、壓縮力、射線可探測性、相變溫度、回收線環(huán)與支架連接強度縫合強度（支架上有

10、縫線）等。對于覆膜支架，還宜考慮覆膜支架的破裂強度、縱向拉伸強度、加工吻合強度、與移植物連接的植入物/附著系統(tǒng)的強度（如粘結(jié)強度、縫合強度，適用時）；支架的化學(xué)性能宜考慮以下情況：耐腐蝕性、鎳鈦合金化學(xué)成分、鎳鈦合金顯微結(jié)構(gòu)、以及還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度等。上述適用的項目，應(yīng)提供相關(guān)的研究資料，不適用的項目，需說明不適用的合理理由。（3）輸送系統(tǒng)相關(guān)性能要求申請人宜對輸送系統(tǒng)考慮以下物理性能：外觀、尺寸（外徑、長度）、放置性能、拉伸性能、無泄漏、輸送系統(tǒng)水流量、連接器牢固度、射線可探測性等?；瘜W(xué)性能宜考慮耐腐蝕性、以及還原物質(zhì)、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度等。上述

11、適用的項目，應(yīng)提供相關(guān)的研究資料，不適用的項目，需說明不適用的合理理由。（4）耐腐蝕性研究可采用YY/T 0695、GB/T 25304及YY/T 0872等推薦的方法進行耐腐蝕性研究或模擬植入環(huán)境的耐腐蝕性能。當(dāng)按照YY/T 0695對最終產(chǎn)品進行腐蝕敏感度測試時，測試對象不僅包括裸支架，也包括部分覆膜或全覆膜的支架。測試覆膜支架的耐腐蝕性能時，建議選取覆膜前的金屬支架成品作為測試樣品。在開展模擬植入環(huán)境的耐腐蝕性能研究時，需選取適宜的模擬測試液及試驗條件。（5）模擬使用性能。宜選取適宜的方法及模型開展模擬使用性能研究，注意需涵蓋支架的釋放及回收性能等。（6）MRI兼容性評價申請人宜參考YY

12、/T 0987外科植入物 磁共振兼容性系列標(biāo)準(zhǔn)提供支架的MRI兼容性研究資料，包括位移、溫升、扭矩以及偽影等。2. 生物學(xué)特性研究對于產(chǎn)品植入部分，需根據(jù)產(chǎn)品作用機理以及植入時間，按照GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價進行生物學(xué)評價，涉及的評價終點項目如下包括（以現(xiàn)行有效的GB/T 16886.1為準(zhǔn)）: 細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、遺傳毒性、植入反應(yīng)、急性全身毒性、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、亞慢性毒性等。若申報產(chǎn)品含有未在國內(nèi)已上市的持久植入性醫(yī)療器械中使用的材料，需結(jié)合材料的特點考慮額外的生物學(xué)評價終點（如致癌性等）。對用于擴張惡性狹窄的支架，可不提交遺傳毒試驗資料。如植入和亞慢性毒性研究的病理及

13、毒理學(xué)數(shù)據(jù)沒有可疑參數(shù)，可不提交慢性毒性試驗資料。如支架既用于擴張惡性狹窄，又用于擴張非惡性狹窄時，應(yīng)按擴張非惡性狹窄進行生物學(xué)評估。對于支架含有可降解/可吸收成分的產(chǎn)品，提供降解周期、降解產(chǎn)物的研究資料或參考文獻，提供產(chǎn)品在體內(nèi)代謝情況的相關(guān)資料，提供產(chǎn)品降解速率（如質(zhì)量損失/降解時間）和產(chǎn)品主要性能（如徑向支撐力等產(chǎn)品性能）隨著時間而變化的研究資料。對于產(chǎn)品的輸送系統(tǒng)，也應(yīng)按照GB/T 16886醫(yī)療器械生物學(xué)評價進行生物學(xué)評價或試驗，涉及的評價終點項目如下包括（以現(xiàn)行有效的GB/T 16886.1為準(zhǔn)）:細(xì)胞毒性、致敏作用、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)。3. 穩(wěn)定性研究宜參照無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研

14、究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）提供產(chǎn)品穩(wěn)定性研究，一般包含貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性三方面。對于不同包裝形式的產(chǎn)品應(yīng)考慮分別提供驗證資料。4. 動物試驗為避免開展不必要的動物試驗，醫(yī)療器械是否開展動物試驗研究可依據(jù)醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則進行科學(xué)決策，并提供論證/說明資料。經(jīng)決策需通過動物試驗研究驗證/確認(rèn)產(chǎn)品風(fēng)險控制措施有效性的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證相關(guān)建議提供動物試驗研究資料，研究資料應(yīng)當(dāng)包括試驗?zāi)康摹嶒瀯游镄畔?、受試器械和對照信息、動物?shù)量、評價指標(biāo)和試驗結(jié)果、動物試驗設(shè)計要素的確定依據(jù)等

15、內(nèi)容。5. 其它資料對于符合免于臨床評價醫(yī)療器械目錄（以下簡稱目錄）的非血管支架，申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與目錄所述內(nèi)容的對比資料以及申報產(chǎn)品與目錄中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的醫(yī)療器械的對比說明，包括材質(zhì)、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、組成部件、尺寸、力學(xué)性能（如擴張力、壓縮力、破裂強度、縱向拉伸強度、加工吻合強度、縫合強度）、放置性能、植入部位等方面的差異，并提供差異對產(chǎn)品安全有效性未造成不利影響的支持資料。不適用的項目，需說明不適用的合理理由。對于新型結(jié)構(gòu)設(shè)計、新型作用機理、藥械組合的，如可攜帶粒子的食道支架不屬于目錄描述范圍的產(chǎn)品，申請人宜根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則進行臨床評價。（三）產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識1. 說明書

16、、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識應(yīng)符合醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定要求，還建議參考GB/T25304非血管自擴張金屬支架專用要求中的相關(guān)規(guī)定。2. 性能特征描述應(yīng)以申請人提交的技術(shù)資料及注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。3. 明確描述MRI兼容性信息。4. 明確植入物工作尺寸范圍信息。5. 明確輸送系統(tǒng)的尺寸兼容性信息，如導(dǎo)引導(dǎo)管或內(nèi)鏡鉗道（如適用）的內(nèi)徑和外徑，以及導(dǎo)絲外徑(，若適用）。6. 補充無菌防護和器械準(zhǔn)備的推薦方法，包括任何預(yù)處理和操作技術(shù)；可添加和(或)可濾去部件的說明，若適用；推薦的貯存方法，若適用；水滲透性，若適用；可視性的推薦方法。四、參考文獻1 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 Z.2 醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法

17、Z.3 醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定 Z.4 醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則 Z.5 醫(yī)療器械分類目錄 Z.6 醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則 Z.7 醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明 Z.8 GB/T 16886 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 系列標(biāo)準(zhǔn)S.9 GB/T 14233.1-2008 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學(xué)分析方法 S.10 GB/T 14233.2-2005 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法 S.11 中華人民共和國藥典 2020版S. 12 YY/T 0316-2016醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用 S.13 GB/T 15812.1-200

18、5 非血管內(nèi)導(dǎo)管S. 14 GB/T 25304-2010 非血管自擴張金屬支架專用要求S.15 YY/T 0640-2016無源外科植入物 通用要求 S.16 YY/T 0987外科植入物 磁共振兼容性系列標(biāo)準(zhǔn)S.17 無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）Z.五、編寫單位本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。附表1系統(tǒng)組件序號建議開展的性能研究項目是否建議列入產(chǎn)品技術(shù)要求備注支架外觀/外表面是支架及覆膜（如適用）尺寸外徑是應(yīng)在標(biāo)稱條件下測量壁厚或內(nèi)徑否/長度是應(yīng)在標(biāo)稱條件下測量工作尺寸范圍是應(yīng)在標(biāo)稱條件下測量覆膜長度是覆膜支架適用擴張力是在研究

19、資料中宜分別給出每種標(biāo)稱直徑支架的測試結(jié)果。在產(chǎn)品技術(shù)要求中宜分別制定每種標(biāo)稱直徑支架的性能指標(biāo)，但可選擇典型性型號規(guī)格進行相應(yīng)檢測。壓縮力是在研究資料中宜分別給出每種標(biāo)稱直徑支架的測試結(jié)果。在產(chǎn)品技術(shù)要求中宜分別制定每種標(biāo)稱直徑支架的性能指標(biāo)，但可選擇典型性型號規(guī)格進行相應(yīng)檢測。釋放力是支架從輸送系統(tǒng)中進行釋放所需的力射線可探測性（如適用）否/相變溫度（鎳鈦合金）是/形狀改變率/形狀恢復(fù)率否表征多次釋放后支架長度和直徑的恢復(fù)能力覆膜強度（適用于覆膜支架）破裂強度是/縱向拉伸強度是/加工吻合強度（覆膜接縫間）是適用于覆膜材料之間有接縫的產(chǎn)品。不適用于支架之間、或覆膜材料與支架或附著系統(tǒng)間的任何

20、連接。與移植物連接的植入物/附著系統(tǒng)的強度（如粘結(jié)、縫合強度）是/腐蝕性是產(chǎn)品技術(shù)要求中的耐腐蝕方法可按照YY/T 0695、GB/T 25304或YY/T 0872相關(guān)方法進行。性能驗證研究資料中耐腐蝕性應(yīng)根據(jù)GB/T 25304在模擬植入環(huán)境的介質(zhì)中進行。當(dāng)按照YY/T 0695對最終產(chǎn)品進行腐蝕敏感度測試時，測試對象不僅包括裸支架，也包括部分覆膜或全覆膜的支架。測試覆膜支架的耐腐蝕性能時，建議選取覆膜前的金屬支架成品作為測試樣品。當(dāng)按照標(biāo)準(zhǔn)GB/T 25304的6.2.1、6.2.2條款規(guī)定的方法對支架材料進行腐蝕敏感度測試時，該材料應(yīng)經(jīng)歷與制造支架成品相同的熱處理和表面處理工藝。MRI兼容性否/化學(xué)性能重金屬是需注意單獨制定鎘含量要求。pH是/蒸發(fā)殘渣是還原物質(zhì)是紫外吸光度是鎳鈦合金化學(xué)成分（如適用）、鎳鈦合金顯微結(jié)構(gòu)（如適用）否/終產(chǎn)品中有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等是含硅橡膠部件的還需參照YY0334。輸送系統(tǒng)外觀是/尺寸是/放置性能釋放力是輸送系統(tǒng)應(yīng)使支架易于釋放，因此應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中采用釋放力測試對此性能進行量化評估。對于產(chǎn)品放置的準(zhǔn)確性和重復(fù)性，建議在適當(dāng)?shù)哪Ｐ椭羞M行模擬放置測試。模擬放置否拉伸性能是