神經(jīng)藥理學(xué)課件

1、關(guān)于神經(jīng)藥理學(xué)第一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月中樞退行性疾?。褐敢唤M由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。主要包括：帕金森?。≒arkinsons disease, PD)阿爾茨海默病(Alzheimers disease, AD)亨廷頓舞蹈病(Huntington disease, HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)第二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 抗帕金森病藥研究進(jìn)展帕金森?。≒D）又稱震顫麻痹，是椎體外系功能紊亂引起的一種慢性CNS退行性

2、疾病，由英國人James Parkinson首次描述。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)徐緩、肌強(qiáng)直、震顫、和共濟(jì)失調(diào)。嚴(yán)重者伴有記憶障礙和癡呆癥狀。發(fā)病情況：60歲以上，患病率100/萬第三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一、帕金森病相關(guān)因素1社會(huì)人口學(xué)因素11 年齡因素 年齡是比較公認(rèn)的PD 危險(xiǎn)因素之一，隨著年齡的增長，PD 的患病率呈上升趨勢。然而在老年人群中患病者僅是少數(shù)，因此，推測衰老可能只是PD 發(fā)病的促發(fā)因素之一。第四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月12 性別 研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過作用于多巴胺( DA )合成酶和DA攝取位點(diǎn)而促進(jìn)DA的合成與釋放，并可抑制DA的重?cái)z取，

3、從而有效地增加突觸后膜的DA利用。說明性別對PD可能存在一定的影響, 但臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果各家報(bào)道不一。 第五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月13 文化程度 關(guān)于PD 與受教育程度的關(guān)系目前尚無有力的支持證據(jù)。Marder等對140例患者及572例健康對照進(jìn)行為期3.5年的隨訪，研究顯示病例組受教育程度高于對照組。但是Taylor等的一項(xiàng)研究則認(rèn)為受教育年數(shù)與PD的危險(xiǎn)性呈負(fù)相關(guān)。第六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2遺傳因素 研究發(fā)現(xiàn)約10%的PD患者有家族史，呈不同外顯率的常染色體遺傳。細(xì)胞色素P450 2D6基因可能是PD易感基因之一。第七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作

4、于2022年6月3毒物接觸、職業(yè)、生活環(huán)境31 農(nóng)業(yè)職業(yè)暴露或接觸殺蟲劑 研究發(fā)現(xiàn)MPTP(1-甲基-4-苯基-1, 2, 3, 6-四氫吡啶)在腦內(nèi)通過抑制線粒體膜的呼吸鏈復(fù)合體I活性而導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性。因部分殺蟲劑(如百草枯) 、除草劑含有與MPTP 分子類似結(jié)構(gòu), 故認(rèn)為暴露于農(nóng)業(yè)環(huán)境或接觸環(huán)境中的農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一。這一結(jié)果也得到了國內(nèi)外臨床流行病學(xué)調(diào)查的證實(shí)。但也有報(bào)道，PD 與暴露于除草劑、殺蟲劑無明顯關(guān)系。第八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月32 工業(yè)職業(yè)暴露或接觸重金屬 大量的“工業(yè)三廢”的產(chǎn)生危害了人類的身心健康，研究發(fā)現(xiàn)部分暴露于某一環(huán)境中的勞動(dòng)者易患

5、PD。鐵：鐵通過促進(jìn)氧自由基生成和加速神經(jīng)元的變性壞死而具有神經(jīng)毒性作用；錳：錳對神經(jīng)的毒性機(jī)制尚不清楚, 可能與體內(nèi)自由基的產(chǎn)生有關(guān)；其他工業(yè)環(huán)境：木材防腐劑、有機(jī)溶劑、廢氣和一氧化碳可能是PD 的危險(xiǎn)因素。合成樹脂、鋼筋、水泥、采石場附近、接觸工業(yè)毒物是PD 的危險(xiǎn)因素。第九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月33 其他職業(yè) 在美國的一項(xiàng)研究表明農(nóng)業(yè)勞作增加PD 患病的危險(xiǎn)性，服務(wù)業(yè)降低患PD 的危險(xiǎn)性。從事科教衛(wèi)生和在軍隊(duì)、政府部門工作的人員患PD 的危險(xiǎn)性較高, 而從事一般家務(wù)勞動(dòng)的人員較低。第十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4個(gè)人生活習(xí)慣41 吸煙可能為一保護(hù)因素

6、在PD動(dòng)物模型和患者腦內(nèi)均發(fā)現(xiàn)有煙堿受體的丟失，因此認(rèn)為煙堿受體與PD的發(fā)病有關(guān)。煙堿或煙堿受體激動(dòng)劑可能既可以改善PD的癥狀，又具有長期的神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能為尼古丁可減輕6-羥基多巴胺，即兒茶酚胺類神經(jīng)元特異性神經(jīng)毒素對黑質(zhì)DA能神經(jīng)元的損傷，對PD起到一定的保護(hù)作用。一些研究表明，香煙的煙霧中含有一種萘醌的衍生物，是人體內(nèi)單胺氧化酶的抑制劑，與預(yù)防PD有關(guān)系。第十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月42 飲茶對PD的影響 研究發(fā)現(xiàn)綠茶或其主要成分兒茶素沒食酸鹽( EGCG) 中含的茶多酚具有抗氧化、清除自由基、抑制1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)等作用。第十二張，PPT

7、共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二、帕金森病病因?qū)W研究進(jìn)展 根據(jù)發(fā)病原因可分為： 帕金森?。涸l(fā)性疾病，主要是基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)進(jìn)行性變性引起. 帕金森綜合征：繼發(fā)性疾病，繼發(fā)于腦動(dòng)脈硬化、腦炎、化學(xué)和藥物中毒等.第十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月正常時(shí)兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。多巴胺能神經(jīng)元對脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起抑制作用。膽堿能神經(jīng)元對脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)起興奮作用。 多巴胺能神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元正常時(shí)黑質(zhì)紋狀體有假說1:黑質(zhì)-紋狀體DA缺失學(xué)說第十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月假說1:黑質(zhì)-紋狀體DA缺失學(xué)說 黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性 紋狀體內(nèi)DA遞質(zhì)減少

8、 黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減退，膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢 出現(xiàn)肌張力增高癥狀。 1. 死于帕金森病患者體內(nèi)多巴胺含量顯著減少，只有正常人的5-10%。2. 多巴胺受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹癥狀。3. 破壞黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元的毒素MPTP和長期應(yīng)用多巴胺受體拮抗劑可致震顫麻痹，誘發(fā)帕金森綜合癥。第十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月假說2：自由基學(xué)說 DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和O2，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2-（超氧陰離子）和OH（羥自由基）兩種自由基，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能。而此時(shí)黑質(zhì)線粒體中Complex I活性降低，抗氧化物（尤以谷

9、胱甘肽）消失，無法清除自由基。第十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月治療策略：增強(qiáng)多巴胺功能降低乙酰膽堿作用抑制自由基對多巴胺神經(jīng)元的損傷第十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月三、帕金森病藥物治療研究進(jìn)展（一）、抗帕金森病藥分類 1. 擬多巴胺類藥 （1）多巴胺的前體藥：左旋多巴 （2）左旋多巴的增效藥 1） 氨基酸脫羧酶(AADC)抑制藥：卡比多巴、 2） MAO-B抑制藥：司來吉蘭 3） COMT抑制藥: 硝替卡朋,托卡朋,安托卡朋 （3） 多巴胺受體激動(dòng)藥: 溴隱亭、利修來得、 培高利特 （4） 促多巴胺釋放藥： 金剛烷胺 2. 抗膽堿藥: 苯海索 ，苯扎托品 第十八

10、張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月用藥目的： 恢復(fù)DA能和膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能的平衡狀態(tài)治療原則輕癥: 抗膽堿藥和MAO-B抑制藥重癥: L-dopa, 無效者用DA-R激動(dòng)藥第十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）、臨床用藥1. 左旋多巴 (levodopa)： 是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)： 酪氨酸 L-多巴 DA第二十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月口服給藥約1%的左旋多巴透過血腦屏障進(jìn)入中樞，被AADC（L-芳香族氨基酸脫羧酶）轉(zhuǎn)化成DA，補(bǔ)充紋狀體內(nèi)DA的不足，產(chǎn)生治療PD的作用。其余絕大多數(shù)的左旋多巴被外周多巴脫羧酶脫羧，變?yōu)槎喟桶罚荒芡高^血腦屏障，只在外周

11、發(fā)揮作用，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。若同時(shí)服用外周脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增多，同時(shí)減少外周的不良反應(yīng)第二十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月療效評價(jià)顯著，初期療效更顯著。治療特點(diǎn)： 起效慢, 作用持久。 對輕癥和年輕患者療效較好。 對肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難的療效較肌肉震顫好，對癡呆癥狀不容易改善。 對帕金森綜合癥有效，但對吩噻嗪類抗精神病藥所引起的帕金森綜合癥無效。第二十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 治療效果: 如口服4-6g/日， 療程超過3個(gè)月,50%患者可獲得較好的療效。 療程1年以上,75% 患者可獲得較好的療效, 服藥6年后,只有25%的患者仍獲良

12、好效果。 第二十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)： DA直接刺激胃腸道和興奮CTZ中D2R有關(guān)。多潘立酮心血管反應(yīng)：直立性低血壓，心律失常： DA作用于交感神經(jīng)反饋性抑制NA釋放， DA作用于動(dòng)脈壁DA-R，舒張作用。 DA作用于心臟R， 用相應(yīng)的阻斷劑有效。第二十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月長期反應(yīng)：運(yùn)動(dòng)過多癥：手足、軀體、舌不自主運(yùn)動(dòng)，服用2年以上者，發(fā)生率：90 可用DA-R阻斷藥：左旋千金藤啶堿治療。癥狀波動(dòng)：服用35年后，4080出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開關(guān)反應(yīng)”?？捎肔-DAAADC抑制藥緩釋劑、DA-R激動(dòng)劑、MAO抑制劑司來吉蘭，少量多次

13、服藥等方法防治。精神障礙：1015出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，夢幻、幻覺、幻視或抑郁癥，可用氯氮平治療。第二十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 卡比多巴: carbidopa 不能透過血腦屏障，通過抑制外周AADC，減少外周DA合成, 從而增強(qiáng)L-Dopa療效，減輕其用量。 心寧美：卡比多巴 L-Dopa 1:4或10 同類藥：芐絲肼，senserazide 與L-DOPA 混合稱美多巴，比例為1:4，其作用特性與心寧美相同。 第二十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 司來吉蘭（丙炔苯丙氨）：selegiline MAO-A: 存在于腸道 MAO-B：存在于中樞 司來吉蘭能迅速

14、進(jìn)入腦內(nèi)，選擇性地抑制 中樞MAO-B，抑制DA降解。 對腸道MAO-A無作用。 此外還有抗氧化功能，有保護(hù)黑質(zhì)DA能神經(jīng)元作用第二十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4. 硝替卡朋, 托卡朋, 安托卡朋: COMT抑制劑L-DOPA代謝有兩條途徑： 由ADCC脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺， 由COMT代謝轉(zhuǎn)化成3-O-甲基多巴（3-OMD），后者又可與L-DOPA競爭轉(zhuǎn)運(yùn)載體而影響L-DOPA的吸收和進(jìn)入腦組織。抑制COMT既可降低L-DOPA的降解，又可減少3-OMD對其轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競爭性抑制作用。 第二十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月硝替卡朋（nitecapone）增加紋狀體中

15、L-DOPA和多巴胺，當(dāng)與卡比多巴合用時(shí)，它只抑制外周的COMT，增加L-DOPA生物利用度，而不影響腦內(nèi)COMT。第二十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 托卡朋（tocapone）和安托卡朋（entacapone）為新型COMT抑制劑，能延長L-DOPA半衰期，穩(wěn)定血漿濃度，使更多的L-DOPA進(jìn)入腦組織，安全而有效地延長癥狀波動(dòng)病人“開”的時(shí)間。其中托卡朋是唯一能同時(shí)抑制外周和中樞COMT的藥物，比安托卡朋生物利用度高，半衰期長，COMT抑制作用也更強(qiáng)。兩者均可明顯改善病情,穩(wěn)定的PD病人的日常生活能力和運(yùn)動(dòng)功能，尤其適用于伴有癥狀波動(dòng)的病人。長期應(yīng)用的常見不良反應(yīng)為腹瀉。第三

16、十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月5. 多巴胺受體激動(dòng)藥 溴隱亭(bromocriptine ）利修來得（lisuride ）培高利特 （pergolide ）羅匹尼羅（ropinirole） 普拉克索（pramipexole） 第三十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月溴隱亭： D2受體激動(dòng)藥 激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路的D2-R： 激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的D2受體：減少 催乳素和生長激素的釋放臨床應(yīng)用： 治療PD,輔助左旋多巴控制不自主 運(yùn)動(dòng)和過度開關(guān)現(xiàn)象第三十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月利修來得: 為D2類受體激動(dòng)劑、D1類受體弱拮抗劑，激動(dòng)作用比溴隱亭強(qiáng)1000倍，

17、用于治療PD的優(yōu)點(diǎn)有改善運(yùn)動(dòng)功能障礙、減少嚴(yán)重的“開-關(guān)反應(yīng)”和L-DOPA引起的異常運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)（即舞蹈癥）。第三十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月培高利特: 對D1和D2類受體均為激動(dòng)劑，對D2類受體激動(dòng)作用強(qiáng)于利修來得，對D1類的激動(dòng)作用較弱。作用時(shí)間長，適用于長期應(yīng)用L-DOPA出現(xiàn)療效減退的病人，可延長“開”的時(shí)間。 第三十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月羅匹尼羅、普拉克索新型DA受體激動(dòng)藥，能選擇性地激動(dòng)D2類受體（特別是D2、D3），而對D1類受體幾乎沒有作用。耐受性好，胃腸道反應(yīng)較小，昏睡作為PD的早期治療藥物主要理由：（1）作用時(shí)間相對較長，比L-DOPA

18、更不易引起“開-關(guān)反應(yīng)”和運(yùn)動(dòng)障礙；（2）L-DOPA會(huì)促進(jìn)氧化應(yīng)激，因而會(huì)加快多巴胺能神經(jīng)元的脫失。第三十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月6 . 金剛烷胺（amantadine） 通過多種方式加強(qiáng)多巴胺的功能， 如: 促進(jìn)L-DOPA進(jìn)入腦循環(huán)，增加多巴胺合成、釋放和減少多巴胺重?cái)z取等，表現(xiàn)出多巴胺受體激動(dòng)劑的作用。對PD的肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)障礙的緩解作用較強(qiáng)，優(yōu)于抗膽堿藥物，但不及L-DOPA。近年來認(rèn)為其作用機(jī)制與拮抗興奮性氨基酸受體（NMDA受體）有關(guān)。第三十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 7. 膽堿受體阻斷藥 苯海索（安坦,benzhexol) , 苯扎托

19、品 (benzatropine ) 適應(yīng)證： 輕癥PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者 與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得 到進(jìn)一步改善，對震顫效果較好 治療抗精神病藥引起的PD綜合征 腦炎或動(dòng)脈硬化引起的震顫麻痹 不良反應(yīng)：與阿托品相似第三十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 抗老年性癡呆藥研究進(jìn)展老年性癡呆：可分為: 阿爾茨海默病(Alzheimers Disease） 血管性癡呆（Vascular Dementia）第三十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月一.AD概述：AD (老年性癡呆)概念A(yù)D流行病學(xué)AD的危害性第三十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)

20、作于2022年6月AD的發(fā)現(xiàn) 1906年，德國神經(jīng)科學(xué)家 Alois Alzheimer (1864-1915)首次報(bào)道了一個(gè)病例：女性，51歲，健忘智力下降嚴(yán)重癡呆；抑郁、妄想、幻覺；生活不能自理；歷時(shí)4年半而死亡。Dr. Alois_Alzheimer* 2006年為100周年； “世界早老性癡呆日” -9月21日病理解剖發(fā)現(xiàn)：腦組織普遍萎縮；“異常的結(jié)構(gòu)形成”淀粉樣斑塊“密集的束”神經(jīng)原纖維纏結(jié)“特殊的物質(zhì)”淀粉樣b蛋白1910年，Craepilin命名該疾病為：Alzheimers Disease第四十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1.老年性癡呆（AD）概念老年性癡呆是老年

21、期常見的一種能夠引起記憶力、計(jì)算力、語言和認(rèn)知思維能力等智能障礙的器質(zhì)性神經(jīng)變性疾病，記憶力下降是其核心癥狀。老年性癡呆通常起病緩慢，最初表現(xiàn)一般不很明顯，以后在510年內(nèi)病情逐漸加重直到死亡。主要表現(xiàn)為：在智能方面出現(xiàn)抽象思維能力喪失、推理判斷與計(jì)劃不足、注意力缺失；在人格方面出現(xiàn)興趣與始動(dòng)性喪失、遲鈍或難以抑制、社會(huì)行為不端、不拘小節(jié)；在記憶方面出現(xiàn)遺忘，地形、視覺與空間定向力差；在言語、認(rèn)知方面出現(xiàn)說話不流利，綜合能力缺失。第四十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2.AD流行病學(xué)情況老年人一般指60歲以上, WHO定義為65歲以上為老年人。老年人口中，癡呆的患病率占總?cè)丝诘?%

22、-5%，80歲以上的老年人可占17%-20%。中國11城鄉(xiāng)普查：60歲以上人口中AD患病率為238/10萬人口。AD作為老年期癡呆的主要類型，是繼心臟病、癌癥、中風(fēng)之后的第四位致死原因。第四十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3.AD的危害性個(gè)人的不幸，家庭的痛苦，社會(huì)的負(fù)擔(dān)。第四十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月二.AD病因AD可能為多種病因因素相互作用的結(jié)果。1.內(nèi)因2.外因3.社會(huì)人口學(xué)危險(xiǎn)因素4.中醫(yī)對本病的認(rèn)識第四十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1.內(nèi)因遺傳因素：據(jù)統(tǒng)計(jì)，近親發(fā)病率為一般人群的4倍多。AD與染色體缺陷有關(guān)：一些AD家系病人第21號、

23、19號、14號染色體基因，以及第19號染色體Apo-E基因【載脂蛋白(Apo)E4等位基因】異常。AD與染色體上基因突變有關(guān)：AD患者腦內(nèi)出現(xiàn)的老年斑及腦血管沉積中均有大量的難溶性蛋白【即-淀粉樣蛋白(-AP)】，它與染色體上基因即淀粉樣前體蛋白(APP)基因突變有關(guān)，且對成熟的神經(jīng)細(xì)胞能產(chǎn)生毒性作用，引起神經(jīng)細(xì)胞退化、變性、壞死而發(fā)生老年性癡呆。第四十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月1.內(nèi)因T(tau)蛋白與AD關(guān)系尚未明確：在AD異常的神經(jīng)纖維中可見到T(tau)蛋白。線粒體老化。第四十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月神經(jīng)遞質(zhì)改變：合成乙酰膽堿必需的酶(膽堿乙酰轉(zhuǎn)化

24、酶)水平降低乙酰膽堿是與記憶有關(guān)的物質(zhì)，中樞神經(jīng)的膽堿能系統(tǒng)在合成乙酰膽堿時(shí)需要酶參與，膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶是合成乙酰膽堿必需的酶。在老年性癡呆時(shí)膽堿乙酰轉(zhuǎn)化酶水平降低，乙酰膽堿的合成、釋放減少，從而影響正常的記憶和認(rèn)知功能。還有多種神經(jīng)遞質(zhì)在海馬及皮質(zhì)中含量有不同程度降低，如生長抑素、5-羥色胺、去甲腎上腺素、谷氨酸、神經(jīng)肽(加壓素等)。但這些遞質(zhì)的變化對AD發(fā)生的意義尚待進(jìn)一步闡明。第四十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月雌激素水平下降 Paganini等研究發(fā)現(xiàn)，使用雌激素的人發(fā)生AD及有關(guān)癡呆的危險(xiǎn)性較不用者為低，這種危險(xiǎn)性隨雌激素使用劑量的加大和使用時(shí)間的延長而成有意義的降低。S

25、ingh發(fā)現(xiàn)雌激素可保護(hù)膽堿能神經(jīng)元。男性腦中也存在雌激素受體，腦內(nèi)睪酮的許多作用是通過轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に囟l(fā)揮作用的。隨著年齡的增長，男性睪酮水平也下降，因而患AD的危險(xiǎn)性也相應(yīng)增加。這一理論目前還存在著爭議。第四十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月腦能量代謝降低 Hayer認(rèn)為正常腦衰老伴隨輕微但持續(xù)性的能量生成降低及能量需求增加。線粒體ATP生成和釋放下降，導(dǎo)致腦細(xì)胞能量不足，功能低下可能是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。 第四十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月快速眼動(dòng)（REM）睡眠不足 最近研究發(fā)現(xiàn)：AD病人與對照組相比REM睡眠更少；學(xué)習(xí)記憶和REM睡眠之間存在一個(gè)已經(jīng)確定的密切

26、關(guān)系，已知REM睡眠喪失導(dǎo)致近期信息獲得損害；AD病人腦膽堿能系統(tǒng)退化，已知膽堿能系統(tǒng)激發(fā)REM睡眠；AD患者病變主要位于腦內(nèi)，被認(rèn)為是在REM睡眠時(shí)起作用的腦區(qū)；通過一種天然的機(jī)制，人類REM睡眠從出生時(shí)每天8h下降到老年期每天不足1h，此過程加速可能導(dǎo)致老年REM睡眠不足，進(jìn)而使神經(jīng)元易受損害，REM睡眠匱乏機(jī)制或許與其它AD病因機(jī)制相聯(lián)系，共同起作用。 第五十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞機(jī)制 Perlmutter等研究發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和小吞噬細(xì)胞所分泌的補(bǔ)體等免疫因子可引起鈣失調(diào)，這些細(xì)胞在老年斑（SP）內(nèi)的退化神經(jīng)元和淀粉樣蛋白之間結(jié)成塊狀加速了AD

27、的病理過程。但更詳盡的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。 第五十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2.外因慢病毒感染AD的傳染學(xué)說 由于庫魯病、克雅氏?。ê＞d狀腦病）等病均是病毒引起的慢性神經(jīng)變性疾病，它們的臨床表現(xiàn)和病理改變與AD有許多相似之處，所以人們很自然地提出AD可能與病毒感染有關(guān)。但到目前為止，人們還沒有從AD患者腦組織中找到病毒，因而這一學(xué)說尚需進(jìn)一步證明。但近有實(shí)驗(yàn)間接證明AD可能與病毒感染有關(guān)。第五十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月微量元素：鋁 【鋁中毒學(xué)說】 鋁是低毒、人體非必需微量元素，是引起多種腦病重要因素。鋁的含量過高與癡呆的發(fā)病率、死亡率有關(guān)。但鋁是否為A

28、D重要因素，目前尚有分歧。第五十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月鐵、運(yùn)鐵蛋白鐵為人體必需微量元素，參與體內(nèi)氧化代謝。鐵和鐵蛋白對脂質(zhì)過氧化和神經(jīng)細(xì)胞損害有一定影響。鐵蛋白和運(yùn)鐵蛋白可清除鐵和其他金屬元素（如鋁等）。AD者腦內(nèi)運(yùn)鐵蛋白普遍降低，鐵濃度增高，鐵和鐵蛋白參與了AD的病理過程。且鋁可促進(jìn)鐵蛋白釋放三價(jià)鐵，后者可促進(jìn)自由基產(chǎn)生，自由基毒性反應(yīng)使蛋白質(zhì)變性，細(xì)胞膜破壞，從而導(dǎo)致病人神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死。第五十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月鋅鋅在大腦分布:松果體特別多，其次是邊緣系統(tǒng)的皮質(zhì)部，特別是齒狀回和海馬。缺鋅影響腦功能，尤其是海馬功能，海馬參與學(xué)習(xí)、記憶、情緒

29、和條件反射形成。AD者血和腦內(nèi)鋅含量降低，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成和含鋅酶合成和活化(尤其清除自由基的酶)，導(dǎo)致自由基清除受阻、神經(jīng)細(xì)胞損害和腦功能障礙。但AD者鋅含量改變究竟是起始作用，還是繼發(fā)改變尚不能確定。第五十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月硒硒具有抗氧化活性，在人腦分布較豐富，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。體內(nèi)缺硒時(shí)酶催化作用減弱，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)強(qiáng)烈。AD者腦內(nèi)硒含量普遍降低，導(dǎo)致自由基清除障礙，脂質(zhì)過氧化，可促使大腦和整個(gè)機(jī)體衰老。但在硒降低時(shí)常伴有其他微量元素的變化，硒的作用占多少尚不清楚，有人認(rèn)為可能僅是一種協(xié)同作用。第五十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月銅高銅可增加體內(nèi)自

30、由基水平，改變脂類代謝，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化并加速細(xì)胞的老化和死亡。近年研究表明，銅在腦中某些部位沉積，可導(dǎo)致腦萎縮、灰質(zhì)和白質(zhì)退行性改變、神經(jīng)元減少，最后發(fā)展為老年性癡呆。第五十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月錳 錳在腦部分布較多，它在腦組織中能激活單磷酸腺苷，在腦神經(jīng)遞質(zhì)中起調(diào)節(jié)作用。老年人缺錳，會(huì)出現(xiàn)智力下降，反應(yīng)遲鈍。第五十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月鍺有機(jī)鍺（系無機(jī)鍺通過菌絲轉(zhuǎn)化而成）的主要作用在于它的供氧功能和脫氧能力，能清除自由基、降低氧消耗，從而保護(hù)大腦。第五十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月腦外傷：有人認(rèn)為腦外傷可破壞血腦屏障，使白細(xì)胞能與

31、腦抗原接觸；導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，引起神經(jīng)細(xì)胞損害，或腦外傷可直接損傷神經(jīng)細(xì)胞引起癡呆，如拳擊性癡呆。第六十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月其他：如中毒(藥物、乙醇、CO等有毒氣體)、腦缺氧、代謝、內(nèi)分泌疾病、維生素缺乏、手機(jī)輻射等均可影響癡呆的發(fā)生。第六十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 社會(huì)人口學(xué)危險(xiǎn)因素：主要有：高齡、女性、喪偶、低教育和低經(jīng)濟(jì)水平。第六十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4.中醫(yī)對本病的認(rèn)識中醫(yī)雖無老年期癡呆病名的記載，但從癥狀的角度看，屬于中醫(yī)的“呆病”、“健忘”、“癲病”等病證的范疇。第六十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月

32、中醫(yī)對老年期癡呆的病因病機(jī)有獨(dú)特的認(rèn)識，大致概括為以下幾個(gè)方面。肝腎不足內(nèi)經(jīng)中曰：“腦為髓之海”，“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥?！贬t(yī)方集解指出：“人之精神與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘。”中醫(yī)認(rèn)為腎主骨生髓，而腦為髓之海，腎精充足，髓海得以充養(yǎng)，腦可以發(fā)揮主神明之作用。老年人腎精不足，不能生髓充腦，髓?？仗摚瑒t靈機(jī)記憶功能減退，而成癡呆之證。第六十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月心脾兩虛老年人若思慮太過，耗傷心脾，心虛則神無所主，脾虛則不能化生氣血,心神失養(yǎng)，亦可出現(xiàn)癡呆之證。第六十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月痰濁阻

33、竅清代陳士鐸認(rèn)為呆病之成，必有其因痰積于胸中，盤居于心外，使神明不清，而成呆矣“，并明確指出”治呆無奇法，治痰則治呆?！爸嗅t(yī)認(rèn)為，老年人若情志不暢，肝氣郁結(jié)，脾土不疏，失其健運(yùn)，痰濕內(nèi)生；或飲食不節(jié)，多食肥甘，易釀痰濁；或脾胃虛弱，痰濕不化；或肝郁化火，熬液生痰，以致痰濁壅盛，蒙蔽清竅，使神明不清而成癡呆之病。第六十六張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月氣滯血瘀清代王清任指出：”癲狂一癥，乃氣血凝滯腦氣，與臟腑不接，如同做夢一樣。“年老多瘀或久病氣血虛弱，運(yùn)行不暢，或因正氣虧虛，臟腑氣機(jī)失調(diào)，均可累及腦絡(luò)，使氣血不能上榮于腦，精神異常，智力減退而發(fā)病。第六十七張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于

34、2022年6月三.病理改變彌漫性腦萎縮、腦室擴(kuò)大、腦回增寬、神經(jīng)元大量脫失，并可見老年斑（SP）或神經(jīng)炎斑(Neuritic Plaque, NP) 、神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）和顆粒狀空泡小體等。膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量明顯減少。第六十八張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月(Cummings JL, Cole G. JAMA 2002; 287: 2335-2338)AD : Plaques and Tangles神經(jīng)元纖維纏結(jié)神經(jīng)炎斑第六十九張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月四、抗老年性癡呆藥第七十張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）擬膽堿藥（膽堿酯酶抑制藥與膽堿

35、受體激動(dòng)藥）1. 他克林（Tacrine)：第一代可逆性中樞膽堿酯酶抑制藥，既可抑制血漿中的AChE，又可抑制組織中的AChE。還可：促Ach釋放、增N-R密度、加強(qiáng)神經(jīng)-肌肉傳遞、抑制NMDA神經(jīng)元毒性、抑MAO、促葡萄糖攝取等。可延緩病程112個(gè)月（注意肝毒性）。第七十一張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月給動(dòng)物一次鞘內(nèi)注射10mg/kg，可使AChE活性降低70。此外還可激動(dòng)M型受體和N型受體、促進(jìn)ACh的釋放、間接增加5-HT等遞質(zhì)的濃度。促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用 因此，他克林對AD的治療作用是多方面共同作用的結(jié)果，也是目前最有效的AD治療藥。 第七十二張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作

36、于2022年6月【臨床應(yīng)用】 多與卵磷脂合用治療AD，可延緩病程612個(gè)月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力。但由于其不良反應(yīng)較大，使其臨床應(yīng)用并不廣泛。【不良反應(yīng)】 肝毒性。 胃腸道反應(yīng)。第七十三張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月多奈派齊（Donepezil）：為第二代可逆性AChE抑制藥。與第一代他克林相比，多奈哌齊對中樞AChE有更高的選擇性和專屬性，能改善輕度至中度AD病人的認(rèn)知能力和臨床綜合功能。用于改善患者的認(rèn)知功能，延緩病情發(fā)展。用于輕度至中度AD患者。具有劑量小、毒性低和價(jià)格相對較低等優(yōu)點(diǎn)。第七十四張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月3.艾司能 （Rivastigmi

37、ne，又名exelon）屬于第二代AChE抑制劑本品的治療效果主要表現(xiàn)在提高認(rèn)知能力上，如記憶力、注意力和方位感。臨床試驗(yàn)表明，本品具有安全、耐受性好、不良反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)，且無外周活性，尤其適用于伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者。本品是極有前途的AD治療藥。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、眩暈和腹瀉，但一般服藥一段時(shí)間后即可消失。第七十五張，PPT共八十四頁，創(chuàng)作于2022年6月4.加蘭他敏（galantamine）屬于第二代AChE抑制劑。高度選擇性，抑制神經(jīng)元中AChE的能力比抑制血液中丁酰膽堿酯酶的能力強(qiáng)50倍，是AChE競爭性抑制劑。在膽堿能高度不足的區(qū)域（如突觸后區(qū)域）活性最大。用于治療輕、中度AD。無肝毒性。本品可能成為AD治療的首選藥。主要不良反應(yīng)：治療早期（23周）患者可有惡心、嘔吐及腹瀉等胃腸