先天性腎上腺皮質增生癥(下)

1、11-羥化酶缺乏癥（11-OHD）第一頁，共六十頁。第二頁，共六十頁。11-羥化酶缺陷癥11-OHD病例數(shù)占CAH第二位，約58，活產嬰兒的1/100,000；以色列及某些國家中的猶太人發(fā)病率高，占活產嬰兒的1/30,0001/40,000；摩洛哥猶太人占活產嬰兒的1/5000；我國無數(shù)據；第三頁，共六十頁。11-羥化酶缺乏癥（11-OHD）約占本病5%-8%；CPY11B1 基因W116C/L299P 兩位點錯義突變與該病有關。臨床表現(xiàn)為程度較輕的男性化癥狀，可有血壓增高、鈉潴留等表現(xiàn)臨床表現(xiàn)與21-羥化酶輕微缺乏類似，程度較輕可有高血壓和尿潴留高血壓特點：中等程度增高，給予糖皮質激素后血壓

2、可下降，停藥后血壓回升第四頁，共六十頁。第五頁，共六十頁。11B一羥化酶缺陷將無法催化11-去氧皮質酮和11-去氧皮質醇發(fā)生進一步反應，使之不能轉化，進而使鹽皮質激素的前體去氧皮質酮-(DOC)與皮質醇生成減少。由于糖皮質激素合成顯著減少，ACTH反饋性分泌增加，從而表現(xiàn)為皮膚色素沉著、雙側腎上腺增生。而由于DOC具有強的鹽皮質激素作用，可引起鈉潴留、血容量增加、尿鉀排出增加，使PRA受到抑制，表現(xiàn)為高血壓和低血鉀。同時過量的部分前體物質將通過17ct一羥化酶1 7，20碳鏈裂解酶途徑生成過量的雄激素，進而表現(xiàn)為女性男性化、假兩性畸形、男性假性性早熟第六頁，共六十頁。11-OHD分子遺傳學和病

3、理生理CYP11B1基因位于染色體8q21-2211-羥化酶缺陷使11-脫氧皮質醇轉變?yōu)槠べ|醇，以及11-脫氧皮質酮轉變?yōu)槠べ|酮受到阻斷。其結果是：F，Ald，ACTH，P，17-OHP，DOC（去氧皮質酮），DHEA（脫氫表雄酮） ，A4 雄烯二酮），T。第七頁，共六十頁。11-OHD的臨床因T，出現(xiàn)男性化的表現(xiàn)，一般比21-OHD輕；因DOC，會出現(xiàn)高血壓（輕至中度），有些會有低血鉀。雖F，不會出現(xiàn)失鹽表現(xiàn)，不會出現(xiàn)腎上腺危象。經典型：出生時或兒童早期已有男性化及高血壓。非經典型：出生時無男性化表現(xiàn)及高血壓，至青春期后才出現(xiàn)，輕微。治療：用地塞米松或強的松第八頁，共六十頁。3-羥類固醇脫氫

4、酶缺乏癥（3-HSD）第九頁，共六十頁。第十頁，共六十頁。3-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3-HSD）罕見3-HSD基因突變男孩假兩性畸形：陰莖發(fā)育差，尿道下裂女孩出生時出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化新生兒期可出現(xiàn)失鹽、脫水癥狀、病情較重第十一頁，共六十頁。17-羥化酶缺乏癥（17-OHD）第十二頁，共六十頁。第十三頁，共六十頁。17-羥化酶缺乏癥（17-OHD）罕見；由CYP17 基因發(fā)生突變, 該基因位于人類常染色體10q24-25，17-羥化酶缺乏，使糖皮質激素及性激素合成受阻，從而出現(xiàn)高血壓、低血鉀，并伴有性發(fā)育異常等一系列癥狀，如女性則出現(xiàn)第二性征不發(fā)育、原發(fā)閉經，男性出現(xiàn)假兩性畸形，外生殖器女

5、性化，有乳房發(fā)育，但可見睪丸低鉀性堿中毒和高血壓第十四頁，共六十頁。第十五頁，共六十頁。此酶缺乏時不能將孕酮和孕烯醇酮轉化為17一OHPN 17-羥孕烯醇酮，從而阻斷了糖皮質激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向鹽皮質激素方向轉化，鹽皮質激素產生通路中DOC大量增加。該物質同時具有糖皮質和鹽皮質激素的作用，前者足以代償皮質醇的不足，所以患者極少出現(xiàn)腎上腺皮質功能不足的表現(xiàn)；而后者可引起鈉潴留、血容量增加和高血壓，并且引起PRA抑制，進而使球狀帶醛固酮分泌減少，表現(xiàn)為低腎紊性高血壓、低血鉀、醛固酮水平降低。由于糖皮質激素合成顯著減少，ACTH反饋性分泌增加，從而發(fā)生雙側腎上腺增生。第十六頁，共六

6、十頁。此酶缺乏則不能使17-OHP及17-羥孕烯醇酮發(fā)生鏈裂解，進而使得雌激素和腎上腺雄激素的前體物質去氫表雄酮和雄烯二酮的生成發(fā)生障礙。故而此酶缺乏時雌激素和睪酮等性腺激素產生障礙，導致女性(46，xx)第二性征不發(fā)育，表現(xiàn)為性幼稚、原發(fā)性閉經；而對男性而言，將使得睪丸發(fā)育停留在早期階段，且不能形成陰莖及陰囊，外生殖器呈女性化表現(xiàn)第十七頁，共六十頁。17-羥化酶/17，20-裂解酶缺陷癥 17-Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency (17-OHD)17-OHD約占CAH病例總數(shù)1，占第三位。國外至98年只報告120例。國內報告約20例。2003年統(tǒng)計24例。第

7、十八頁，共六十頁。第十九頁，共六十頁。17-OHD的分子遺傳學特點CYP17基因位于染色體10q24.3，含8個外顯子，7個內含子。CYP17編碼的酶有兩種作用：1）17-羥化酶2）17.20碳鏈裂解酶17-OHD的基因突變已報告的有30多種，造成酶活性不同程度的缺失，包括17-OHase/17.20-lyase完全缺失；部分缺失；孤立性17，20-lyase缺失。第二十頁，共六十頁。完全性17-OHase/17.20-lyase聯(lián)合缺陷癥的激素分泌異常影響腎上腺和性腺1， 17-OHP ，皮質醇；ACTH2，T ，DHEA，A4， E2； LH， FSH3，孕酮(P)，DOC，B ；腎素活性

8、 ，Ald繼發(fā)。第二十一頁，共六十頁。17-OHD的臨床表現(xiàn)17-OHase/17.20-lyase完全性聯(lián)合缺陷：鹽皮質激素分泌過多：高血壓，低血鉀。性激素分泌缺陷：性腺不發(fā)育，46，XY和46，XX均表現(xiàn)為幼稚女性表型，原發(fā)閉經，第二性征不發(fā)育。皮質醇分泌缺陷：因鹽皮素過多而不會出現(xiàn)明顯的皮質醇分泌缺乏的癥狀。因ACTH，可有色素沉著。第二十二頁，共六十頁。17-OHD的臨床表現(xiàn)17-OHase/17.20-lyase部分性聯(lián)合缺陷； 比完全性聯(lián)合缺陷輕 46，XY者，可具有正常男性或兩性畸形的外生殖器。 46，XX者，可能有自發(fā)的月經，也可能血壓正常和/或血鉀正常。孤立性17.20-ly

9、ase缺陷：糖皮素和鹽皮素分泌正常。僅性激素分泌低下。第二十三頁，共六十頁。17-OHD的診斷就診年齡多數(shù)在青春發(fā)育期發(fā)現(xiàn)第二性征不發(fā)育，不來月經而就診，少數(shù)在兒童期因高血壓和/或低血鉀就診。臨床表現(xiàn)特點高血壓、低血鉀、第二性征不發(fā)育實驗室檢查：腎上腺、性腺激素ACTH、LH、FSH、PRA、AT-II性染色體盆腔B超、腎上腺CT第二十四頁，共六十頁。17-OHD的治療小劑量地塞米松，0.3750.5mg/d必要時加用降壓藥46，XY者原始性腺手術切除雌激素或雌孕激素人工周期心理治療第二十五頁，共六十頁。治療上首選地塞米松以抑制過多的鹽皮質激素并替代糖皮質激素不足，維持皮質醇正常水平，降低AC

10、TH至或接近正常水平。我國成年患者， 應用小劑量地塞米松(010375mgd)可良好控制血壓及糾正低血鉀，這劑量略小于國外用量 隨診中應注意調整劑量應避免引起醫(yī)源性庫欣綜合征，并注意治療早期可能出現(xiàn)低血壓、低鈉血癥。如在服藥后出現(xiàn)體重增加明顯，可改為口服氫化可的松或潑尼松，亦可收到較好的效果。對染色體核型為46xY的患者，應預防性地切除發(fā)育不良和位置不正常的睪丸，以防惡變，并根據其社會性別，決定是否適當補充雌激素，以促進其“女性”第二性征的發(fā)育第二十六頁，共六十頁。各種類型CAH臨床實驗檢查生化檢測：尿液17-羥類固醇（17-OHCS）、17-酮類固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反

11、應腎上腺皮質分泌雄激素的重要指標血液17-羥孕酮（17-OHP）、腎素血管緊張素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脫氫異雄酮(DHEA)、睪酮（T）等的測定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的幾十倍或者幾百倍，是21-OHD較可靠的診斷依據第二十七頁，共六十頁。血電解質測定：失鹽型可有低血鈉、高血鉀癥血F、ACTH測定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患兒可正常第二十八頁，共六十頁。其他檢查染色體檢查：外生殖器嚴重畸形骨齡片CT/MRI檢查：雙側腎上腺增大基因診斷第二十九頁，共六十頁。正常新生兒腎上腺與成

12、人相比，超聲有其特殊性：出生時體積較大，是腎臟的1/3，出生后腎上腺逐漸縮小。有資料顯示，在出生后胎兒腎上腺皮質的細胞凋亡率劇增，其容積在生后2 周內下降至腺體總容積的3%，腎上腺明顯縮小。新生兒及嬰兒期腎上腺的長徑約0.93.6cm，平均約1.5cm，厚約0.20.5cm。CAH 嬰兒期厚度大于0.5cm，甚至大于1cm。幼兒期則厚于膈腳。通過影像學手段，可直接觀察腎上腺形態(tài)及大小，提供重要的診斷依據。該病超聲檢查顯示雙側腎上腺呈對稱性增大，皮髓質分界清晰，內部低回聲多見，亦可見稍高回聲，分布均勻。腎上腺表面可萎陷而凹凸不平，腎上腺內血流信號增多。第三十頁，共六十頁。各種類型的CAH臨床特征

13、小結酶缺陷鹽代謝臨床表型21羥化酶（SW）失鹽男性和女性假兩性性早熟（SV）單純同上11-羥化酶高血壓同上17-羥化酶高血壓男性假兩性畸形，女性性幼稚3-羥類固醇脫氫酶失鹽男性、女性假兩性畸形類脂性腎上腺皮質增生失鹽男性假兩性畸形，女性性幼稚18-羥化酶失鹽男、女性發(fā)育正常第三十一頁，共六十頁。各種類型CAH實驗室檢查第三十二頁，共六十頁。ACTH激發(fā)試驗 激發(fā)后17-OHP(nmol/L) 300 50-300 50 典型sv/sw 非典型NC 可能正常第三十三頁，共六十頁。 ACTH激發(fā)試驗 新生兒 青春前 青春發(fā)育后 基礎 60min 基礎 60min 基礎 60min P(ng/dL)

14、 35 100 35 125 60 150 DOC(.) 20 80 8 55 8 55 17-OHP(.) 25 190 50 190 60 160 DHEA (.) 40 70 125 260 560 F (ug/dl) 10 30 13 30 10 25 ACTH劑量 新生兒0.1mg 2歲0.15mg 2歲成人0.25mg第三十四頁，共六十頁。診斷:可根據臨床表現(xiàn)進行診斷鑒別診斷1.失鹽型要與先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎相鑒別前者主要是反復嘔吐、腹瀉、色素沉著和生殖器外形等后者主要是噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現(xiàn)狹窄的幽門，并無色素沉著，外生殖器也正常第三十五頁，共六十頁。治 療 早期診斷

15、早期治療 防止危重癥 遠期 替代治療 減少雄性激素產物 防止雄性化 維持良好的生長發(fā)育 防止生育力損害第三十六頁，共六十頁。重癥治療糾正脫水 （抗休克） 糾正電解質、 酸堿平衡紊亂 皮質激素替代 糖皮質激素 鹽皮質激素第三十七頁，共六十頁。糾正脫水、電解質紊亂 等滲2:1含鈉液/20ml/kg(1小時） 依據脫水程度、性質/ 60-100ml/kg/d 液體根據血鈉情況補鈉 mmol=135-測定值0.6 體重糾正高鉀 減輕損害 10%葡酸鈣1-2ml/kg+GS等量 堿化 5%SB3-5ml/kg GS0.5g/kg+胰島素0.3U 具體治療第三十八頁，共六十頁。CAH 常規(guī)治療用 HC,

16、FC 及劑量HC替代量(生理劑量) 6 - 8mg/m2/dCAH治療需 HC 超生理劑量（需個體化）:25mg/m2 /d 將影響生長鹽皮質激素不足 加FC非加HC HC mg/m2/d F C SW型 0.15mg/m 2/d 385。C)、胃腸炎有脫水表現(xiàn)、全身麻醉手術和較大創(chuàng)傷。4.6 不建議在精神和情緒應激、較輕的疾病以及體育鍛煉前加大糖皮質激素的用量。4.7 不建議非典型CAH(NCCAH)患者使用應激劑量的糖皮質激素，除非其腎上腺功能不佳或出現(xiàn)醫(yī)源性抑制。4.8 建議所有接受治療的患者佩戴相關疾病標識，便于他人知曉。4.9 定期復查激素水平以監(jiān)測治療效果。4.10 不能完全抑制內

17、源性腎上腺皮質激素分泌，避免發(fā)生過度治療導致的不良反應。4.11 定期進行身高、體重以及身體檢查，2歲以后每年行X線檢查評估骨齡。第五十八頁，共六十頁。5 NCCAH的治療5.1 建議對發(fā)病年齡過早、陰毛初現(xiàn)及骨齡增加過快的NCCAH兒童，以及明顯女性男性化的青少年患者進行治療。5.2 不建議對無癥狀的NCCAH患者進行治療。5.3 先前接受治療的NCCAH患者，可考慮在癥狀消失后，停止治療。6 CAH的并發(fā)癥6.1 對所有接受糖皮質激素治療的患者，密切監(jiān)測醫(yī)源性庫欣綜合征。6.2 不建議對兒童患者常規(guī)檢測骨密度。6.3 建議對具有非典型臨床或生化表現(xiàn)的患者，行。腎上腺成像。第五十九頁，共六十頁。7 女性化手術7.1 建議對嚴重男性化(Prader分級3)的女性在嬰兒期行陰蒂和會陰部重建術。7.2 建議行神經血管及陰道成形術。7.3 建議對早期手術者，行長期預后觀察。8 試驗性治療8.1.1 建議對預期身高標準差(SD) 一225的CAH患兒行試