先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(下)

1、11-羥化酶缺乏癥（11-OHD）第一頁(yè)，共六十頁(yè)。第二頁(yè)，共六十頁(yè)。11-羥化酶缺陷癥11-OHD病例數(shù)占CAH第二位，約58，活產(chǎn)嬰兒的1/100,000；以色列及某些國(guó)家中的猶太人發(fā)病率高，占活產(chǎn)嬰兒的1/30,0001/40,000；摩洛哥猶太人占活產(chǎn)嬰兒的1/5000；我國(guó)無(wú)數(shù)據(jù)；第三頁(yè)，共六十頁(yè)。11-羥化酶缺乏癥（11-OHD）約占本病5%-8%；CPY11B1 基因W116C/L299P 兩位點(diǎn)錯(cuò)義突變與該病有關(guān)。臨床表現(xiàn)為程度較輕的男性化癥狀，可有血壓增高、鈉潴留等表現(xiàn)臨床表現(xiàn)與21-羥化酶輕微缺乏類似，程度較輕可有高血壓和尿潴留高血壓特點(diǎn)：中等程度增高，給予糖皮質(zhì)激素后血壓

2、可下降，停藥后血壓回升第四頁(yè)，共六十頁(yè)。第五頁(yè)，共六十頁(yè)。11B一羥化酶缺陷將無(wú)法催化11-去氧皮質(zhì)酮和11-去氧皮質(zhì)醇發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)，使之不能轉(zhuǎn)化，進(jìn)而使鹽皮質(zhì)激素的前體去氧皮質(zhì)酮-(DOC)與皮質(zhì)醇生成減少。由于糖皮質(zhì)激素合成顯著減少，ACTH反饋性分泌增加，從而表現(xiàn)為皮膚色素沉著、雙側(cè)腎上腺增生。而由于DOC具有強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素作用，可引起鈉潴留、血容量增加、尿鉀排出增加，使PRA受到抑制，表現(xiàn)為高血壓和低血鉀。同時(shí)過(guò)量的部分前體物質(zhì)將通過(guò)17ct一羥化酶1 7，20碳鏈裂解酶途徑生成過(guò)量的雄激素，進(jìn)而表現(xiàn)為女性男性化、假兩性畸形、男性假性性早熟第六頁(yè)，共六十頁(yè)。11-OHD分子遺傳學(xué)和病

3、理生理CYP11B1基因位于染色體8q21-2211-羥化酶缺陷使11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇，以及11-脫氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)酮受到阻斷。其結(jié)果是：F，Ald，ACTH，P，17-OHP，DOC（去氧皮質(zhì)酮），DHEA（脫氫表雄酮） ，A4 雄烯二酮），T。第七頁(yè)，共六十頁(yè)。11-OHD的臨床因T，出現(xiàn)男性化的表現(xiàn)，一般比21-OHD輕；因DOC，會(huì)出現(xiàn)高血壓（輕至中度），有些會(huì)有低血鉀。雖F，不會(huì)出現(xiàn)失鹽表現(xiàn)，不會(huì)出現(xiàn)腎上腺危象。經(jīng)典型：出生時(shí)或兒童早期已有男性化及高血壓。非經(jīng)典型：出生時(shí)無(wú)男性化表現(xiàn)及高血壓，至青春期后才出現(xiàn)，輕微。治療：用地塞米松或強(qiáng)的松第八頁(yè)，共六十頁(yè)。3-羥類固醇脫氫

4、酶缺乏癥（3-HSD）第九頁(yè)，共六十頁(yè)。第十頁(yè)，共六十頁(yè)。3-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3-HSD）罕見(jiàn)3-HSD基因突變男孩假兩性畸形：陰莖發(fā)育差，尿道下裂女孩出生時(shí)出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化新生兒期可出現(xiàn)失鹽、脫水癥狀、病情較重第十一頁(yè)，共六十頁(yè)。17-羥化酶缺乏癥（17-OHD）第十二頁(yè)，共六十頁(yè)。第十三頁(yè)，共六十頁(yè)。17-羥化酶缺乏癥（17-OHD）罕見(jiàn)；由CYP17 基因發(fā)生突變, 該基因位于人類常染色體10q24-25，17-羥化酶缺乏，使糖皮質(zhì)激素及性激素合成受阻，從而出現(xiàn)高血壓、低血鉀，并伴有性發(fā)育異常等一系列癥狀，如女性則出現(xiàn)第二性征不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)，男性出現(xiàn)假兩性畸形，外生殖器女

5、性化，有乳房發(fā)育，但可見(jiàn)睪丸低鉀性堿中毒和高血壓第十四頁(yè)，共六十頁(yè)。第十五頁(yè)，共六十頁(yè)。此酶缺乏時(shí)不能將孕酮和孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為17一OHPN 17-羥孕烯醇酮，從而阻斷了糖皮質(zhì)激素和性激素的合成，使孕烯醇酮更多的向鹽皮質(zhì)激素方向轉(zhuǎn)化，鹽皮質(zhì)激素產(chǎn)生通路中DOC大量增加。該物質(zhì)同時(shí)具有糖皮質(zhì)和鹽皮質(zhì)激素的作用，前者足以代償皮質(zhì)醇的不足，所以患者極少出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不足的表現(xiàn)；而后者可引起鈉潴留、血容量增加和高血壓，并且引起PRA抑制，進(jìn)而使球狀帶醛固酮分泌減少，表現(xiàn)為低腎紊性高血壓、低血鉀、醛固酮水平降低。由于糖皮質(zhì)激素合成顯著減少，ACTH反饋性分泌增加，從而發(fā)生雙側(cè)腎上腺增生。第十六頁(yè)，共六

6、十頁(yè)。此酶缺乏則不能使17-OHP及17-羥孕烯醇酮發(fā)生鏈裂解，進(jìn)而使得雌激素和腎上腺雄激素的前體物質(zhì)去氫表雄酮和雄烯二酮的生成發(fā)生障礙。故而此酶缺乏時(shí)雌激素和睪酮等性腺激素產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致女性(46，xx)第二性征不發(fā)育，表現(xiàn)為性幼稚、原發(fā)性閉經(jīng)；而對(duì)男性而言，將使得睪丸發(fā)育停留在早期階段，且不能形成陰莖及陰囊，外生殖器呈女性化表現(xiàn)第十七頁(yè)，共六十頁(yè)。17-羥化酶/17，20-裂解酶缺陷癥 17-Hydroxylase/17,20-Lyase Deficiency (17-OHD)17-OHD約占CAH病例總數(shù)1，占第三位。國(guó)外至98年只報(bào)告120例。國(guó)內(nèi)報(bào)告約20例。2003年統(tǒng)計(jì)24例。第

7、十八頁(yè)，共六十頁(yè)。第十九頁(yè)，共六十頁(yè)。17-OHD的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)CYP17基因位于染色體10q24.3，含8個(gè)外顯子，7個(gè)內(nèi)含子。CYP17編碼的酶有兩種作用：1）17-羥化酶2）17.20碳鏈裂解酶17-OHD的基因突變已報(bào)告的有30多種，造成酶活性不同程度的缺失，包括17-OHase/17.20-lyase完全缺失；部分缺失；孤立性17，20-lyase缺失。第二十頁(yè)，共六十頁(yè)。完全性17-OHase/17.20-lyase聯(lián)合缺陷癥的激素分泌異常影響腎上腺和性腺1， 17-OHP ，皮質(zhì)醇；ACTH2，T ，DHEA，A4， E2； LH， FSH3，孕酮(P)，DOC，B ；腎素活性

8、 ，Ald繼發(fā)。第二十一頁(yè)，共六十頁(yè)。17-OHD的臨床表現(xiàn)17-OHase/17.20-lyase完全性聯(lián)合缺陷：鹽皮質(zhì)激素分泌過(guò)多：高血壓，低血鉀。性激素分泌缺陷：性腺不發(fā)育，46，XY和46，XX均表現(xiàn)為幼稚女性表型，原發(fā)閉經(jīng)，第二性征不發(fā)育。皮質(zhì)醇分泌缺陷：因鹽皮素過(guò)多而不會(huì)出現(xiàn)明顯的皮質(zhì)醇分泌缺乏的癥狀。因ACTH，可有色素沉著。第二十二頁(yè)，共六十頁(yè)。17-OHD的臨床表現(xiàn)17-OHase/17.20-lyase部分性聯(lián)合缺陷； 比完全性聯(lián)合缺陷輕 46，XY者，可具有正常男性或兩性畸形的外生殖器。 46，XX者，可能有自發(fā)的月經(jīng)，也可能血壓正常和/或血鉀正常。孤立性17.20-ly

9、ase缺陷：糖皮素和鹽皮素分泌正常。僅性激素分泌低下。第二十三頁(yè)，共六十頁(yè)。17-OHD的診斷就診年齡多數(shù)在青春發(fā)育期發(fā)現(xiàn)第二性征不發(fā)育，不來(lái)月經(jīng)而就診，少數(shù)在兒童期因高血壓和/或低血鉀就診。臨床表現(xiàn)特點(diǎn)高血壓、低血鉀、第二性征不發(fā)育實(shí)驗(yàn)室檢查：腎上腺、性腺激素ACTH、LH、FSH、PRA、AT-II性染色體盆腔B超、腎上腺CT第二十四頁(yè)，共六十頁(yè)。17-OHD的治療小劑量地塞米松，0.3750.5mg/d必要時(shí)加用降壓藥46，XY者原始性腺手術(shù)切除雌激素或雌孕激素人工周期心理治療第二十五頁(yè)，共六十頁(yè)。治療上首選地塞米松以抑制過(guò)多的鹽皮質(zhì)激素并替代糖皮質(zhì)激素不足，維持皮質(zhì)醇正常水平，降低AC

10、TH至或接近正常水平。我國(guó)成年患者， 應(yīng)用小劑量地塞米松(010375mgd)可良好控制血壓及糾正低血鉀，這劑量略小于國(guó)外用量 隨診中應(yīng)注意調(diào)整劑量應(yīng)避免引起醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征，并注意治療早期可能出現(xiàn)低血壓、低鈉血癥。如在服藥后出現(xiàn)體重增加明顯，可改為口服氫化可的松或潑尼松，亦可收到較好的效果。對(duì)染色體核型為46xY的患者，應(yīng)預(yù)防性地切除發(fā)育不良和位置不正常的睪丸，以防惡變，并根據(jù)其社會(huì)性別，決定是否適當(dāng)補(bǔ)充雌激素，以促進(jìn)其“女性”第二性征的發(fā)育第二十六頁(yè)，共六十頁(yè)。各種類型CAH臨床實(shí)驗(yàn)檢查生化檢測(cè)：尿液17-羥類固醇（17-OHCS）、17-酮類固醇（17-KS）和孕三醇，其中17-KS是反

11、應(yīng)腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素的重要指標(biāo)血液17-羥孕酮（17-OHP）、腎素血管緊張素原（PRA）、醛固酮（aldo）、脫氫異雄酮(DHEA)、睪酮（T）等的測(cè)定，其中17-OHP、P、DHEA及T均可升高。17-OHP可升高至正常的幾十倍或者幾百倍，是21-OHD較可靠的診斷依據(jù)第二十七頁(yè)，共六十頁(yè)。血電解質(zhì)測(cè)定：失鹽型可有低血鈉、高血鉀癥血F、ACTH測(cè)定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正常或者低于正常；血ACTH不同程度升高，部分患兒可正常第二十八頁(yè)，共六十頁(yè)。其他檢查染色體檢查：外生殖器嚴(yán)重畸形骨齡片CT/MRI檢查：雙側(cè)腎上腺增大基因診斷第二十九頁(yè)，共六十頁(yè)。正常新生兒腎上腺與成

12、人相比，超聲有其特殊性：出生時(shí)體積較大，是腎臟的1/3，出生后腎上腺逐漸縮小。有資料顯示，在出生后胎兒腎上腺皮質(zhì)的細(xì)胞凋亡率劇增，其容積在生后2 周內(nèi)下降至腺體總?cè)莘e的3%，腎上腺明顯縮小。新生兒及嬰兒期腎上腺的長(zhǎng)徑約0.93.6cm，平均約1.5cm，厚約0.20.5cm。CAH 嬰兒期厚度大于0.5cm，甚至大于1cm。幼兒期則厚于膈腳。通過(guò)影像學(xué)手段，可直接觀察腎上腺形態(tài)及大小，提供重要的診斷依據(jù)。該病超聲檢查顯示雙側(cè)腎上腺呈對(duì)稱性增大，皮髓質(zhì)分界清晰，內(nèi)部低回聲多見(jiàn)，亦可見(jiàn)稍高回聲，分布均勻。腎上腺表面可萎陷而凹凸不平，腎上腺內(nèi)血流信號(hào)增多。第三十頁(yè)，共六十頁(yè)。各種類型的CAH臨床特征

13、小結(jié)酶缺陷鹽代謝臨床表型21羥化酶（SW）失鹽男性和女性假兩性性早熟（SV）單純同上11-羥化酶高血壓同上17-羥化酶高血壓男性假兩性畸形，女性性幼稚3-羥類固醇脫氫酶失鹽男性、女性假兩性畸形類脂性腎上腺皮質(zhì)增生失鹽男性假兩性畸形，女性性幼稚18-羥化酶失鹽男、女性發(fā)育正常第三十一頁(yè)，共六十頁(yè)。各種類型CAH實(shí)驗(yàn)室檢查第三十二頁(yè)，共六十頁(yè)。ACTH激發(fā)試驗(yàn) 激發(fā)后17-OHP(nmol/L) 300 50-300 50 典型sv/sw 非典型NC 可能正常第三十三頁(yè)，共六十頁(yè)。 ACTH激發(fā)試驗(yàn) 新生兒 青春前 青春發(fā)育后 基礎(chǔ) 60min 基礎(chǔ) 60min 基礎(chǔ) 60min P(ng/dL)

14、 35 100 35 125 60 150 DOC(.) 20 80 8 55 8 55 17-OHP(.) 25 190 50 190 60 160 DHEA (.) 40 70 125 260 560 F (ug/dl) 10 30 13 30 10 25 ACTH劑量 新生兒0.1mg 2歲0.15mg 2歲成人0.25mg第三十四頁(yè)，共六十頁(yè)。診斷:可根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷鑒別診斷1.失鹽型要與先天性肥厚性幽門(mén)狹窄或腸炎相鑒別前者主要是反復(fù)嘔吐、腹瀉、色素沉著和生殖器外形等后者主要是噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現(xiàn)狹窄的幽門(mén)，并無(wú)色素沉著，外生殖器也正常第三十五頁(yè)，共六十頁(yè)。治 療 早期診斷

15、早期治療 防止危重癥 遠(yuǎn)期 替代治療 減少雄性激素產(chǎn)物 防止雄性化 維持良好的生長(zhǎng)發(fā)育 防止生育力損害第三十六頁(yè)，共六十頁(yè)。重癥治療糾正脫水 （抗休克） 糾正電解質(zhì)、 酸堿平衡紊亂 皮質(zhì)激素替代 糖皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素第三十七頁(yè)，共六十頁(yè)。糾正脫水、電解質(zhì)紊亂 等滲2:1含鈉液/20ml/kg(1小時(shí)） 依據(jù)脫水程度、性質(zhì)/ 60-100ml/kg/d 液體根據(jù)血鈉情況補(bǔ)鈉 mmol=135-測(cè)定值0.6 體重糾正高鉀 減輕損害 10%葡酸鈣1-2ml/kg+GS等量 堿化 5%SB3-5ml/kg GS0.5g/kg+胰島素0.3U 具體治療第三十八頁(yè)，共六十頁(yè)。CAH 常規(guī)治療用 HC,

16、FC 及劑量HC替代量(生理劑量) 6 - 8mg/m2/dCAH治療需 HC 超生理劑量（需個(gè)體化）:25mg/m2 /d 將影響生長(zhǎng)鹽皮質(zhì)激素不足 加FC非加HC HC mg/m2/d F C SW型 0.15mg/m 2/d 385。C)、胃腸炎有脫水表現(xiàn)、全身麻醉手術(shù)和較大創(chuàng)傷。4.6 不建議在精神和情緒應(yīng)激、較輕的疾病以及體育鍛煉前加大糖皮質(zhì)激素的用量。4.7 不建議非典型CAH(NCCAH)患者使用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素，除非其腎上腺功能不佳或出現(xiàn)醫(yī)源性抑制。4.8 建議所有接受治療的患者佩戴相關(guān)疾病標(biāo)識(shí)，便于他人知曉。4.9 定期復(fù)查激素水平以監(jiān)測(cè)治療效果。4.10 不能完全抑制內(nèi)

17、源性腎上腺皮質(zhì)激素分泌，避免發(fā)生過(guò)度治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)。4.11 定期進(jìn)行身高、體重以及身體檢查，2歲以后每年行X線檢查評(píng)估骨齡。第五十八頁(yè)，共六十頁(yè)。5 NCCAH的治療5.1 建議對(duì)發(fā)病年齡過(guò)早、陰毛初現(xiàn)及骨齡增加過(guò)快的NCCAH兒童，以及明顯女性男性化的青少年患者進(jìn)行治療。5.2 不建議對(duì)無(wú)癥狀的NCCAH患者進(jìn)行治療。5.3 先前接受治療的NCCAH患者，可考慮在癥狀消失后，停止治療。6 CAH的并發(fā)癥6.1 對(duì)所有接受糖皮質(zhì)激素治療的患者，密切監(jiān)測(cè)醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征。6.2 不建議對(duì)兒童患者常規(guī)檢測(cè)骨密度。6.3 建議對(duì)具有非典型臨床或生化表現(xiàn)的患者，行。腎上腺成像。第五十九頁(yè)，共六十頁(yè)。7 女性化手術(shù)7.1 建議對(duì)嚴(yán)重男性化(Prader分級(jí)3)的女性在嬰兒期行陰蒂和會(huì)陰部重建術(shù)。7.2 建議行神經(jīng)血管及陰道成形術(shù)。7.3 建議對(duì)早期手術(shù)者，行長(zhǎng)期預(yù)后觀察。8 試驗(yàn)性治療8.1.1 建議對(duì)預(yù)期身高標(biāo)準(zhǔn)差(SD) 一225的CAH患兒行試