革蘭陰性桿菌感染和抗生素應(yīng)用策略課件

1、 革蘭陰性桿菌感染 和抗生素應(yīng)用策略 1 革蘭陰性桿菌感染 和抗生素應(yīng)用策略 1細(xì)菌感染動(dòng)態(tài)和致病菌變遷 l革蘭陽(yáng)性球菌感染有所增長(zhǎng) 葡萄球菌仍占優(yōu)勢(shì) 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）增多 肺炎球菌呈現(xiàn)耐藥 腸球菌呈現(xiàn)增長(zhǎng)勢(shì)頭l革蘭陰性桿菌感染雖有所減少，卻仍然占據(jù)優(yōu)勢(shì) 大腸桿菌仍占優(yōu)勢(shì) 銅綠假單胞菌感染的防治依然棘手，菌血癥死亡率居首位 腸桿菌有所增長(zhǎng)，耐藥趨勢(shì)日顯加重2細(xì)菌感染動(dòng)態(tài)和致病菌變遷 l革蘭陽(yáng)性球菌感染有所增長(zhǎng)2醫(yī)院感染問(wèn)題l耐藥致病菌感染增多，導(dǎo)致醫(yī)院感染日趨嚴(yán)重l多發(fā)生在重危傷病員集中和難治性感染增多的部門 多見(jiàn)于教學(xué)醫(yī)院等大醫(yī)院 集中發(fā)生在重癥監(jiān)護(hù)病房和燒傷中心l耐藥致

2、病菌呈現(xiàn)擴(kuò)散趨勢(shì) 從重癥監(jiān)護(hù)病房和燒傷中心向各臨床科病房 從住院區(qū)向門診區(qū) 從醫(yī)院向社區(qū) 新動(dòng)向：從社區(qū)返回醫(yī)院3醫(yī)院感染問(wèn)題l耐藥致病菌感染增多，導(dǎo)致醫(yī)院感染日趨嚴(yán)重3醫(yī)院感染流行 l耐藥致病菌高度增長(zhǎng) 因長(zhǎng)期集中單一使用某種抗生素引起 最早發(fā)生于六十年代，多從燒傷科引發(fā) 最近發(fā)生于上世紀(jì)九十年代，從重癥監(jiān)護(hù)病房和燒傷中心引發(fā)對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的致病菌增長(zhǎng)所致l耐藥致病菌感染已經(jīng)或有可能形成流行之勢(shì) 一旦發(fā)生流行，難以有效控制，死亡率會(huì)很高，后果十分嚴(yán)重4醫(yī)院感染流行 l耐藥致病菌高度增長(zhǎng)4醫(yī)院感染的處理l原則 及時(shí)發(fā)現(xiàn)，制止發(fā)展，全面控制，擺脫困境l方法 采取行政措施停止使用耐藥的抗生素

3、 加強(qiáng)抗生素合理應(yīng)用的引導(dǎo) 組織策略性換藥 治療重癥感染病人，疏散重癥感染患者， 關(guān)閉重癥監(jiān)護(hù)病房，甚至醫(yī)院停止診療 治療和處理帶菌者，組織有關(guān)病人出院， 安排工作人員換崗 嚴(yán)格消毒隔離制度 5醫(yī)院感染的處理l原則5預(yù)防醫(yī)院感染的辦法 l加強(qiáng)醫(yī)院感染監(jiān)控管理 定期組織流行病學(xué)調(diào)查，公布致病菌藥敏檢測(cè)結(jié)果，指導(dǎo)臨床 組織開(kāi)展學(xué)術(shù)活動(dòng)，宣傳抗感染學(xué)術(shù)動(dòng)態(tài) 加強(qiáng)合理使用抗生素的宣傳教育l加強(qiáng)抗生素臨床應(yīng)用的管理 控制抗生素使用權(quán)限 檢查醫(yī)療檔案，評(píng)估抗生素使用情況 考核抗感染防治水平 6預(yù)防醫(yī)院感染的辦法 l加強(qiáng)醫(yī)院感染監(jiān)控管理6抗生素的發(fā)展l半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展史，展現(xiàn)輝煌業(yè)績(jī) 感染性疾病的防治發(fā)生巨

4、大變化 感染性疾病和并發(fā)癥的療效明顯提高 對(duì)外科手術(shù)感染提供防治手段 為發(fā)展高難度外科手術(shù)（人工組織植入、器官移植）提供保障 為重癥和免疫機(jī)能低下的傷病員的救治提供保障l成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)重大發(fā)展和貢獻(xiàn)之一l當(dāng)前發(fā)展勢(shì)頭最好和應(yīng)用最多的是內(nèi)酰胺類抗生素7抗生素的發(fā)展l半個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展史，展現(xiàn)輝煌業(yè)績(jī)7-內(nèi)酰胺類抗生素 （一）l 青霉素類 青霉素G 半合成青霉素 耐青霉素酶：二甲氧苯青霉素、氯唑青霉素、 乙氧萘青霉素、氯唑青霉素、雙氯青霉素 廣譜：氨芐青霉素、羧芐青霉素、哌拉西林、 替卡西林復(fù)合：阿莫西林+克拉維酸、替卡西林+克拉維酸、 氨芐西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦8-內(nèi)酰胺類抗生素 （一）l

5、 青霉素類8-內(nèi)酰胺類抗生素（二）l頭孢菌素類頭孢哌酮+舒巴坦、 第一代 頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定 第二代 頭孢呋辛 第三代 頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定 第四代 頭孢吡肟 復(fù)方：頭孢哌酮+舒巴坦 9-內(nèi)酰胺類抗生素（二）l頭孢菌素類頭孢哌酮+舒巴坦、9-內(nèi)酰胺類抗生素（三）l非典型-內(nèi)酰胺類 頭霉素類 頭孢西丁 碳青霉烯類 亞胺培南、美洛培南、帕尼培南 單酰胺菌素（單環(huán)類） 氨曲南 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸、蘇巴坦、他唑巴坦10-內(nèi)酰胺類抗生素（三）l非典型-內(nèi)酰胺類10抗生素發(fā)展概貌 l形勢(shì) 研制開(kāi)發(fā)迅速，新品種不斷更新?lián)Q代l形式 品種：從單一發(fā)展到多種，并組成諸多家族 抗菌活性：從

6、低到高 抗菌譜：從窄到廣 穩(wěn)定性：從低到高 誘導(dǎo)性：從高到低 從抗菌劑到酶抑制劑 從單劑到復(fù)方合劑11抗生素發(fā)展概貌 l形勢(shì)11抗生素發(fā)展中呈現(xiàn)的問(wèn)題 l來(lái)源 天然來(lái)源枯竭 人工合成：成本高，周期長(zhǎng)l難度 經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)、抗菌活性和毒副作用篩選、 報(bào)批、審查、通過(guò)l耐藥 天然耐藥機(jī)制與獲得耐藥機(jī)制 發(fā)生較快（基因突變、質(zhì)粒傳播） 濫用藥物、交叉感染、醫(yī)院感染l致病菌變遷12抗生素發(fā)展中呈現(xiàn)的問(wèn)題 l來(lái)源12抗生素濫用問(wèn)題l濫用抗生素成為世界通病l形成濫用抗生素的諸多因素 臨床微生物學(xué)診斷不明、用抗生素治療目的不明、 防治用抗生素缺乏指征、所用抗生素作用不明確、 對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)了解不深、缺乏防范毒副

7、作用方法、 用藥劑量給藥途徑不當(dāng)、用藥時(shí)機(jī)給藥間隔欠妥l消極和盲目預(yù)防居濫用抗生素之首l憑借狹隘經(jīng)驗(yàn)主觀臆斷l(xiāng)其他因素13抗生素濫用問(wèn)題l濫用抗生素成為世界通病13抗生素臨床應(yīng)用面臨嚴(yán)峻形式l濫用抗生素的問(wèn)題屢禁不止l耐藥問(wèn)題發(fā)展迅速，醫(yī)院感染難以控制l新抗生素研制開(kāi)發(fā)滯后 新抗生素進(jìn)入臨床已經(jīng)落后于已用抗生素發(fā)生耐藥的速度l一般輪番使用抗生素，效果并不明顯l抗生素發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入后時(shí)期14抗生素臨床應(yīng)用面臨嚴(yán)峻形式l濫用抗生素的問(wèn)題屢禁不止14致病菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥機(jī)制 l產(chǎn)生能夠水解抗生素的內(nèi)酰胺酶占耐藥機(jī)制的80%l改變細(xì)菌外膜的通透性，阻止抗生素通過(guò)占耐藥機(jī)制的12%l改變抗生素結(jié)合的

8、PBPs靶位點(diǎn)，無(wú)法發(fā)揮殺菌作用占耐藥機(jī)制的8%15致病菌對(duì)第三代頭孢菌素耐藥機(jī)制 l產(chǎn)生能夠水解抗生素的內(nèi)臨床主要關(guān)注-內(nèi)酰胺酶 l超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）l高產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC酶）l 碳青霉烯類酶（金屬酶及2f組-內(nèi)酰胺酶）16臨床主要關(guān)注-內(nèi)酰胺酶 l超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs-內(nèi)酰胺酶的分子結(jié)構(gòu)分類l絲氨酸酶 A類酶（質(zhì)粒介導(dǎo)） C類酶（染色體介導(dǎo)） D類酶（與C類酶相同，但質(zhì)粒介導(dǎo)）l金屬酶 B類酶（染色體介導(dǎo)） 17-內(nèi)酰胺酶的分子結(jié)構(gòu)分類l絲氨酸酶17超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）l由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類-內(nèi)酰胺酶l能水解青霉素類、頭孢菌素類（第一、二、三代）、 單酰胺菌

9、素類l能被-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制l主要產(chǎn)生菌為肺炎克雷伯桿菌和艾希大腸桿菌l產(chǎn)ESBLs細(xì)菌是醫(yī)院感染主要致病菌 18超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）l由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類-內(nèi)ESBLs的控制 l減少和控制使用第三代頭孢菌素l增加使用含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素l增加使用碳青霉烯類抗生素l增加使用第四代頭孢菌素19ESBLs的控制 l減少和控制使用第三代頭孢菌素19頭孢菌素酶（AmpC酶） l由染色體介導(dǎo)l大部分腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生 弗勞地枸櫞酸桿菌、摩根變形桿菌、 普魯菲登菌屬l通常表達(dá)水平低l為誘導(dǎo)酶 在有-內(nèi)酰胺抗生素誘導(dǎo)劑存在， 會(huì)增多產(chǎn)酶 20頭孢菌素酶（AmpC酶） l由染色體介導(dǎo)20碳

10、青霉烯類酶lA類酶（2f類酶） 不被EDTA和舒巴坦抑制 IMI-1、NmcA能被克拉維酸抑制 Sem-1不能被克拉維酸抑制 能水解氨曲南l金屬酶 能水解所有的-內(nèi)酰胺類抗生素 水解氨曲南的能力較弱 能被EDTA、巰基丙酸抑制 21碳青霉烯類酶lA類酶（2f類酶）21WHO呼吁和學(xué)術(shù)界倡導(dǎo) l加強(qiáng)新抗生素的研制和開(kāi)發(fā)力度l繼續(xù)發(fā)揮老抗生素的防治作用l提倡合理使用抗生素 有診斷依據(jù)的科學(xué)用藥 按照流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果經(jīng)驗(yàn)用藥 單一用藥，不排除必要時(shí)的聯(lián)合用藥 使用窄譜和抗菌活性強(qiáng)的藥物 廣開(kāi)學(xué)術(shù)交流，合理引導(dǎo) 控制高檔抗生素的應(yīng)用l加強(qiáng)消毒隔離制度22WHO呼吁和學(xué)術(shù)界倡導(dǎo) l加強(qiáng)新抗生素的研制和開(kāi)

11、發(fā)力度22抗生素用藥指征 l定位 屬于治療性用藥 旨在消滅和控制病原菌， 具有主動(dòng)治療意義和作用的預(yù)防性用藥l目的 針對(duì)感染性疾病和感染性并發(fā)癥 包括具有明確致病菌入侵和引發(fā)感染的病情或治療時(shí)機(jī)l指征 臨床和微生物學(xué)診斷結(jié)果為依據(jù) 致病菌定植、全身和局部免疫機(jī)能減低、構(gòu)成感染入侵的前提 有可能促使感染擴(kuò)散和致病菌入侵的手術(shù)或操作23抗生素用藥指征 l定位23盲目預(yù)防 l主觀臆斷 屬于盲目推測(cè)，主觀設(shè)置前提， 貌似積極預(yù)防，實(shí)為消極盲動(dòng)l缺乏指征 缺乏以臨床和檢測(cè)為依據(jù)的診斷，屬于主觀推測(cè)口號(hào)積極，行動(dòng)過(guò)左、追求放心、實(shí)屬濫用、有害無(wú)效l片面誤導(dǎo)片面觀點(diǎn)，主觀結(jié)論，錯(cuò)誤引導(dǎo)，形成流弊，禍害非淺l

12、釀成后果 病家增加肉體痛苦，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，毒副作用，二重感染 醫(yī)院增加工作負(fù)擔(dān)，治療難度，醫(yī)院感染，管理問(wèn)題 社會(huì)增添物資消耗，醫(yī)保負(fù)擔(dān) 24盲目預(yù)防 l主觀臆斷24重點(diǎn)部門和問(wèn)題 l手術(shù)科室 過(guò)高提升保險(xiǎn)系數(shù)，圍手術(shù)期常規(guī)使用抗生素l盲目預(yù)防 圍術(shù)期用藥混亂，術(shù)前用得過(guò)早，術(shù)后持久不停 該追加的劑量未能保證 劑量過(guò)大，聯(lián)合過(guò)寬，毒性藥物聯(lián)合 用藥檔次提升過(guò)快 臨床難點(diǎn)，以特定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為依據(jù)，形成臨床誤導(dǎo)l危害程度 構(gòu)成抗生素濫用的首位原因，不良后果嚴(yán)重 呼吁和推動(dòng)改進(jìn)力度不大，問(wèn)題持續(xù)存在，提請(qǐng)注意25重點(diǎn)部門和問(wèn)題 l手術(shù)科室25謀求解決致病菌耐藥問(wèn)題的辦法 l研制開(kāi)發(fā)新藥 投入總效益的20%

13、，人工合成周期十年，品種篩選千里挑一l繼續(xù)發(fā)揮老抗生素的作用 繼續(xù)使用仍然敏感的老抗生素l恢復(fù)耐藥抗生素的敏感度 停藥三周初見(jiàn)成效，持續(xù)半年恢復(fù)，保持一年大部恢復(fù) 26謀求解決致病菌耐藥問(wèn)題的辦法 l研制開(kāi)發(fā)新藥26加強(qiáng)醫(yī)院監(jiān)控管理 l流行病學(xué)調(diào)查 定期組織開(kāi)展流行病學(xué)調(diào)查，公布致病菌耐藥檢測(cè)的動(dòng)態(tài)， 提示致病菌發(fā)生變遷的動(dòng)向，提示供參考的藥敏檢測(cè)結(jié)果l加強(qiáng)宣傳教育 組織學(xué)術(shù)會(huì)議，舉辦學(xué)術(shù)講座，加強(qiáng)專業(yè)培訓(xùn)， 普及相關(guān)知識(shí)，宣傳新的理論，推廣新的方法l督促檢查落實(shí) 檢查抗生素臨床應(yīng)用中問(wèn)題，嚴(yán)格考核抗感染治療的水平 強(qiáng)化貫徹落實(shí)消毒隔離制度，調(diào)查和治療耐藥菌株帶菌者 杜絕醫(yī)院感染的發(fā)生和流行2

14、7加強(qiáng)醫(yī)院監(jiān)控管理 l流行病學(xué)調(diào)查27提倡合理使用抗生素 l按照循證醫(yī)學(xué)要求 實(shí)行科學(xué)用藥，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮個(gè)體需要l爭(zhēng)取科學(xué)用藥 重視標(biāo)本采集，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)，掌握耐藥情況，了解藥敏結(jié)果l規(guī)范經(jīng)驗(yàn)用藥 必須以流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，有當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)調(diào)查為參考 以本單位檢測(cè)結(jié)果作為依據(jù)，l臨床思維和實(shí)際 從傷病員臨床實(shí)際情況出發(fā)，科學(xué)用藥和經(jīng)驗(yàn)用藥相結(jié)合 臨床實(shí)際先從經(jīng)驗(yàn)用藥開(kāi)始，繼而根據(jù)流行病學(xué)調(diào)整用藥28提倡合理使用抗生素 l按照循證醫(yī)學(xué)要求28提倡合理使用抗生素 l計(jì)劃用藥 劃分一線和二線藥物，計(jì)劃使用 不排除在一定條件下，將二線藥物一次到位l具體步驟 首先按經(jīng)驗(yàn)用藥選用抗菌力強(qiáng)的廣譜抗生素

15、主張單一用藥和必要時(shí)的聯(lián)合用藥 繼而按微生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果，換用針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗生素29提倡合理使用抗生素 l計(jì)劃用藥29提倡合理應(yīng)用抗生素 l注意事項(xiàng) 不得持久單一選用抗生素 一般不得將二線藥物一次到位 藥物敏感度低于70%者不得用于經(jīng)驗(yàn)用藥 注意毒副作用，用藥劑量，給藥途徑，用藥間隔 不得將耳腎毒性抗生素聯(lián)合應(yīng)用 以選用高穩(wěn)定性、低誘導(dǎo)性、和低毒性抗生素為宜 首先用于全身給藥，其次控制局部用藥 禁止抗生素作外用30提倡合理應(yīng)用抗生素 l注意事項(xiàng)30-內(nèi)酰胺酶的耐藥問(wèn)題l分類 -內(nèi)酰胺酶：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)300余種 超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL） Bush I型ESBL，即Amp C酶或頭孢菌素酶 超ES

16、BLs ESBL和AmpCl對(duì)策 研制開(kāi)發(fā)新的-內(nèi)酰胺類抗生素 發(fā)展-內(nèi)酰胺酶抑制劑 使用-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方合劑 使用對(duì)ESBLs和AmpC高度穩(wěn)定的抗生素31-內(nèi)酰胺酶的耐藥問(wèn)題l分類31產(chǎn)生不同-內(nèi)酰胺酶致病菌的治療用藥 l產(chǎn)ESBLs 碳青霉烯類、復(fù)合制劑、頭霉素類 第四代頭孢菌素lAmpC 第四代頭孢菌素、碳青霉烯類l產(chǎn)碳青霉烯類酶 金屬酶：避開(kāi)-內(nèi)酰胺類抗生素 A類酶（2f酶）：選用相應(yīng)的抑制劑或復(fù)合抗生素 32產(chǎn)生不同-內(nèi)酰胺酶致病菌的治療用藥 l產(chǎn)ESBLs32抗生素臨床應(yīng)用的策略 l升階提療法 在經(jīng)驗(yàn)用藥中，主張逐步提升臨床應(yīng)用抗生素品位和檔次l降階梯療法

17、在經(jīng)驗(yàn)用藥中，主張首先將高品位和擋次的抗生素一次用到位 繼而，根據(jù)微生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果選用敏感抗生素l策略性換藥 停用耐藥的第三代頭孢菌素， 改用高抗菌活性、高穩(wěn)定性、低誘導(dǎo)性的廣譜抗生素 33抗生素臨床應(yīng)用的策略 l升階提療法33升階梯療法 l形成 隨抗生素發(fā)展過(guò)程自然形成l提升經(jīng)歷 由老藥到新藥，從窄譜到廣譜，由抵抗菌活性到高抗菌活性， 從低穩(wěn)定性到高穩(wěn)定性，由低價(jià)格到高價(jià)格l成因 習(xí)慣邏輯思維，掌握知識(shí)落后，承受能力不足，醫(yī)療保險(xiǎn)控制， 用藥時(shí)留一手，舍不得使用高檔抗生素l影響 抗感染治療戰(zhàn)略思考，抗生素使用戰(zhàn)術(shù)，失去最佳用藥時(shí)機(jī)， 后果無(wú)法彌補(bǔ)，喪失救治機(jī)會(huì)34升階梯療法 l形成34降階梯

18、療法 l成因 糾正升階提療法的不良后果l前提 重癥監(jiān)護(hù)病房危重病員，慢性消耗性疾病，長(zhǎng)期使用廣譜抗生素， 惡性腫瘤接受放療和化療，器官移植接受免疫治療，長(zhǎng)期使用激素， 免疫機(jī)能低下人群l用藥 碳青霉烯類抗生素 亞胺培南（泰能）、美洛培南（美平）、帕尼培南l影響 （克倍寧） 廣譜抗菌一次到位，不留一手，把握關(guān)鍵時(shí)刻，贏得救治時(shí)機(jī) 35降階梯療法 l成因35策略性換藥 l成因 第三代頭孢菌素嚴(yán)重耐藥l形勢(shì) 醫(yī)院感染陷入困境l目的 選擇替代第三代頭孢菌素的廣譜抗生素 控制耐藥致病菌引起的感染 擺脫面對(duì)醫(yī)院感染所處困境 36策略性換藥 l成因36策略性換藥 l選藥要求 要求具有寬廣抗菌譜的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)有較

19、強(qiáng)的抗菌活性強(qiáng)， 對(duì)ESBLs和AmpC高穩(wěn)定性，對(duì)產(chǎn)酶具有較低誘導(dǎo)性l選藥對(duì)象 碳青霉烯類抗生素 亞胺培南（泰能） 美洛培南（美平） 帕尼培南（克倍寧） 第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）37策略性換藥 l選藥要求37策略性換藥 l選藥對(duì)象條件比較 碳青霉烯類抗生素具有抗菌譜廣的突出優(yōu)勢(shì)，還擁有比較強(qiáng)的抗菌活性， 對(duì)ESBLs都有較好穩(wěn)定性，對(duì)AmpC的穩(wěn)定性也較好，問(wèn)題是容易引起二重感染，易誘導(dǎo)銅綠假單胞菌耐藥 第四代頭孢菌素抗菌譜和抗菌活性均較好，基本近似第三代頭孢菌素，對(duì)ESBLs大部穩(wěn)定性較好，對(duì)AmpC具有較好穩(wěn)定性l權(quán)衡優(yōu)缺點(diǎn) 在抗菌譜和酶的穩(wěn)定性方面 碳青霉烯類抗生素優(yōu)于第四代頭孢菌素 在菌群失調(diào)和誘導(dǎo)耐藥方面 第四代頭孢菌素優(yōu)于碳青霉烯類抗生素38策略性換藥 l選藥對(duì)象條件比較38抗生素