遺傳和腫瘤發(fā)生課件

1、腫瘤細(xì)胞的特征：無限生長 (Immortalization)；轉(zhuǎn)化 (Transformation)；轉(zhuǎn)移 (Metastasis)。腫瘤細(xì)胞的特征：癌基因（oncogene） 能夠使細(xì)胞發(fā)生癌變的基因統(tǒng)稱為癌基因。 原是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。癌基因（oncogene） 能夠使細(xì)胞發(fā)生癌變的基Peyton Rous（1879-1970）Peyton Rous1.Virus-oncogene 早在上世紀(jì)初（1911年）Peyton Rous 便報(bào)道了將雞肉瘤的無

2、細(xì)胞濾液注射給雞后，可誘導(dǎo)發(fā)生肉瘤，說明無細(xì)胞濾液中的感染顆粒是引起 Rous雞肉瘤的原因，這種感染性顆粒后來被證實(shí)是逆轉(zhuǎn)錄病毒(Retrovirus，RNA病毒）。 1.Virus-oncogene 早在上世紀(jì)初（1911年）1971年美國的分子遺傳學(xué)家HM特明發(fā)現(xiàn)了致癌的RNA病毒中存在著與致癌直接有關(guān)的核苷酸序列，同時(shí)他在上述病毒中又發(fā)現(xiàn)了（Reverse-Transcriptase）反轉(zhuǎn)錄酶，于是提出了原病毒假說，認(rèn)為RNA病毒通過反向轉(zhuǎn)錄和正向轉(zhuǎn)錄以及與宿主細(xì)胞DNA發(fā)生交換或重組，能形成癌基因。1971年美國的分子遺傳學(xué)家HM特明發(fā)現(xiàn)了致癌的RNA病 70年代后期對(duì)RNA致癌病毒的

3、致癌機(jī)理進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)上述病毒進(jìn)入細(xì)胞后通過反向轉(zhuǎn)錄形成相應(yīng)的前病毒，并整合到宿主細(xì)胞DNA上。導(dǎo)致細(xì)胞癌變的是這些前病毒和病毒的基因產(chǎn)物轉(zhuǎn)化蛋白.Provirus：一種細(xì)胞內(nèi)病毒DNA，它可以整合到宿主細(xì)胞基因組，或已整合在宿主細(xì)胞基因組中，可隨細(xì)胞的傳代而垂直傳播 70年代后期對(duì)RNA致癌病毒的致癌機(jī)理進(jìn)行了研究，發(fā) 調(diào)節(jié)和啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄 LTR gag pol env src LTR 長末端重復(fù)序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒核心蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶 產(chǎn)生病毒 外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸蛋白激酶Tyrosine Kinase 調(diào)節(jié)和 LTR gag pol env 病毒癌基因（virus onc

4、ogene，v-onc）就是指一類存在于腫瘤病毒中，能使宿主細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。 病毒癌基因（virus oncogene，v-onc） Bishop 分離鳥類肉瘤病毒的癌基因后，用分子雜交的方法證明了宿主細(xì)胞中存在與病毒癌基因相同的序列，我們稱為細(xì)胞癌基因（cellular oncogene, c-onc) Bishop 分離鳥類肉瘤病毒的癌基因后，用分子雜交細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)：廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；被激活后，使得正常細(xì)胞發(fā)生癌變。細(xì)胞癌基因的特點(diǎn)： 正常情況下，這些c-onc細(xì)胞的增殖、分化和胚胎發(fā)育中具有重要的功能，只有在發(fā)生突變或者畸變時(shí)才

5、和腫瘤的形成有關(guān)，我們稱之為原癌基因（proto-oncogene） 正常情況下，這些c-onc細(xì)胞的增殖、分化和胚胎發(fā)育癌基因（oncogene）病毒癌基因（viral oncogene，v-onc） 細(xì)胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）原癌基因（proto-oncogene，pro-onc）癌基因（oncogene）遺傳和腫瘤發(fā)生課件Growth Factors sis-p28Receptor Tyrosine Kinase c-src c-abl c-mos c-rafCytoplasmic kinase c-src c-abl c-ras c-mas H-ras

6、 K-ras N-ras v-crkTranscription Factors myc、fosGrowth Factors二、原癌基因的突變與腫瘤發(fā)生點(diǎn)突變(Point Mutation） 原癌基因中由于單個(gè)堿基突變而改變編碼蛋白的功能，或使基因激活并出現(xiàn)功能變異。 例如：膀胱癌細(xì)胞系的ras癌基因第12位密碼子GGC突 變?yōu)镚TC，使甘氨酸變?yōu)槔i氨酸。 二、原癌基因的突變與腫瘤發(fā)生點(diǎn)突變(Point MutatiRas GDPRas GTPRas Ras 染色體易位（Translocation) 由于染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變，并使其激活及具有惡性轉(zhuǎn)化的功能。染色

7、體易位（Translocation)BCR/ABL融合基因編碼的蛋白具有增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，改變了細(xì)胞多種蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化水平和細(xì)胞微絲機(jī)動(dòng)蛋白的功能，從而擾亂了細(xì)胞內(nèi)正常的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使細(xì)胞失去了對(duì)周圍環(huán)境的反應(yīng)性，并抑制了凋亡的發(fā)生. BCR/ABL融合基因編碼的蛋白具有增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，改基因擴(kuò)增(Gene Amplification) 如在40的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中，N-myc原癌基因被擴(kuò)增了200倍以上。這種基因擴(kuò)增被認(rèn)為可產(chǎn)生原癌基因的過量表達(dá)?；驍U(kuò)增(Gene Amplification)Homogeneously staining region (HSR)Homoge

8、neously staining region Double MinuteDouble Minute病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入 （Insertion） 原癌基因附近一旦被插入一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子, 如逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中的長末端重復(fù)序列（long terminal repeat sequence，LTR），也可被激活。病毒誘導(dǎo)與啟動(dòng)子插入 （Insertion）遺傳和腫瘤發(fā)生課件遺傳和腫瘤發(fā)生課件gagpolenv病毒宿主Int生長因子病毒LTRLTRgagpolenv病毒宿主Int病毒LTRLTR腫瘤抑制基因（Recessive oncogene） 腫瘤抑制基因也稱抑癌基因或隱性癌基因。腫瘤抑制基因（R

9、ecessive oncogene） 腫瘤 遺傳性腫瘤與散發(fā)性腫瘤的比較及二次突變假說的解釋 遺傳性腫瘤與散發(fā)性腫瘤的比較及遺傳和腫瘤發(fā)生課件1982, Knudson 推測具有腫瘤抑制效應(yīng)的的等位隱性基因發(fā)生突變以后才能導(dǎo)致視網(wǎng)膜膜細(xì)胞瘤的發(fā)生，并且在1976年推測視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是染色體缺失的結(jié)果。1983年，研究著發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者13號(hào)染色體發(fā)生了缺失，意味著抑制腫瘤發(fā)生的基因被刪除。1986年，科學(xué)家成功克隆了RB1基因。1982, Knudson 推測具有腫瘤抑制效應(yīng)的的等位隱性細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞1腫瘤細(xì)胞2雜交融合非腫瘤型雜交細(xì)胞正常細(xì)

10、胞失去某些基因腫瘤細(xì)胞細(xì)胞雜交試驗(yàn)正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞非腫瘤型雜交細(xì)胞雜交融合腫瘤細(xì)胞 Rb基因比較大，位于人13號(hào)染色體q14，定位于核內(nèi)，有磷酸化和非磷酸化兩種形式，非磷酸化形式稱活性型，能促進(jìn)細(xì)胞分化，抑制細(xì)胞增殖。 Rb基因比較大，位于人13號(hào)染色體q14，定位于核內(nèi)， Rb基因?qū)δ[瘤的抑制作用與轉(zhuǎn)錄因子（E2F）有關(guān)。E2F是一類激活轉(zhuǎn)錄作用的活性蛋白，在 G0、 G1期，低磷酸化型的 Rb蛋白與 E2F結(jié)合成復(fù)合物，使 E2F處于非活化狀態(tài)；在S期，Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離，結(jié)合狀態(tài)的E2F變成游離狀態(tài)，細(xì)胞立即進(jìn)人增殖階段。 Rb基因?qū)δ[瘤的抑制作用與轉(zhuǎn)錄因子（E2F）有關(guān)。

11、EE2FRbActiveTarget GeneE2FRbActiveTarget GeneE2FRbInactiveTarget GenePPPPPPPE2FRbInactiveTarget GenePPPPPP p53基因是一種核內(nèi)磷酸化蛋白。P53基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。過去一直把它當(dāng)成一種癌基因，直至1989年才知道起癌基因作用的是突變p53，后來證實(shí)野生型p53是一種抑癌基因。 p53基因是一種核內(nèi)磷酸化蛋白。P53基因是迄今為止DNA damage Cell cycle abnormalityHypoxiaMdm2p53p53Cell cycle arrested DNA repairCell cycle restartApoptosisDeath and elimination of damaged cellsDNA damage Mdm2p53p53Cell cycl三、基因雜合性丟失與腫瘤發(fā)生 雜合性丟失（Loss of Heterozygosity)即一個(gè)位點(diǎn)上兩個(gè)多態(tài)性的等位基因中的一個(gè)或兩個(gè)出現(xiàn)缺失。雜合性缺失在腫瘤細(xì)胞中是一種非經(jīng)常見的DNA變異。抑癌基因的雜合性缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生.三、基因雜合性丟失與腫瘤發(fā)生 雜合性丟失（Loss 遺傳和腫瘤發(fā)生課件一、腫瘤的多步驟發(fā)生一、腫瘤的多步驟發(fā)生二、癌基因組解剖學(xué)計(jì)劃 （ca