高等藥物化學(xué)-同分子孿生藥物

1、高等藥物化學(xué)-同分子孿生藥物第1頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四引 言孿生藥物： 指的是一個分子是由兩個藥效結(jié)構(gòu)單位或藥效基團共價結(jié)合形成的藥物 同分孿生藥物：由兩個藥效結(jié)構(gòu)單位組成異分子孿生藥物：由兩個不同藥效單位組成第2頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四孿生藥物的結(jié)合方式：有架橋結(jié)合， 相互接合（無架橋）和相互重疊。間隔的基團可能是單鍵，聚合物鏈（通常是亞甲基）， 也可以是芳香環(huán)和非芳香環(huán)第3頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四Identical twin drugNon identical twin drug第4頁，

2、共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四孿生藥物藥效基團的結(jié)合方式第5頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第6頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第7頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四同分子孿生藥物的連接方式第8頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四非對稱孿生分子也稱為雙效作用藥物或雜化物也稱為共生設(shè)計一種以兩個不同的藥效結(jié)構(gòu)單元結(jié)合形成雜化分子以一個具有兩種藥理作用的化合物為先導(dǎo)化合物，對其進行優(yōu)化第9頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四共生設(shè)計法第10頁，共91頁，2

3、022年，5月20日，21點40分，星期四共生設(shè)計第11頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四共生設(shè)計的優(yōu)點在于藥物的藥代動力學(xué)方面（吸收，分布代謝如果孿生藥物在體內(nèi)不分解， 那么作用機制可能：A：對同分子孿生藥物來說， 特別是當(dāng)靶蛋白以二聚體形式存在時，可以相信是兩個藥效結(jié)構(gòu)單位與對稱的生物大分子相互作用第12頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四B 產(chǎn)生新的藥理作用第13頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四2 同分子孿生藥物2.1天然產(chǎn)物的對稱性：HIV蛋白酶， 血紅蛋白， 胰島素DNA第14頁，共91頁，2022年，5月20日

4、，21點40分，星期四LOBELANINE 治療吸毒第15頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四SPARTEINE 治療格雷夫病第16頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四異谷樹堿第17頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四雙香豆素第18頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四棉酚第19頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四2.2 作用于受體的孿生分子兩個相同結(jié)構(gòu)單位構(gòu)成的孿生分子，作為受體的配體， 與相應(yīng)的單體相比，能提高對受體的親和性或選擇性第20頁，共91頁，2022年，5月20日，21點4

5、0分，星期四第21頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第22頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第23頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四PAF 拮抗劑（抗血小板）第24頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第25頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第26頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四二聚體是單體活性的10倍第27頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第28頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四2.3 對酶具有抑制作用的

6、孿生藥物當(dāng)酶形成對成的同型二聚體或四聚體時，其活性部位也具有高度的對稱性， 因此對稱性抑制劑也相應(yīng)與酶的對稱結(jié)合不為結(jié)合第29頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四HIV蛋白酶對稱性第30頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四HIV蛋白酶對稱性第31頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四HIV蛋白酶對稱性第32頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四蛋白激酶抑制劑（抗腫瘤）第33頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四蛋白激酶抑制劑（抗腫瘤）第34頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，

7、星期四蛋白激酶抑制劑（抗腫瘤）第35頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第36頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第37頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第38頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第39頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四2.4 作為DNA配體的孿生藥物DNA是抗癌藥物的重要靶點通過嵌入而與DNA分子結(jié)合的小分子化合物，為了更好與DNA結(jié)合， 要求分子中具有多環(huán)體系DNA具有對稱性， 因此要求配體也具有對稱結(jié)構(gòu)特別是具有對稱多胺側(cè)鏈的多環(huán)化合物第40頁，共91頁，20

8、22年，5月20日，21點40分，星期四第41頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第42頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第43頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四五脒和雙脒基苯并咪唑與DNA小溝結(jié)合，對AT-堿基豐富的區(qū)域顯示更高的親和性另外， 苯并咪唑環(huán)間含有偶數(shù)亞甲基的化合物， 比含奇數(shù)亞甲基化合物顯示更高的親和力第44頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四對拓撲異構(gòu)酶具有作用第45頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四2.5 有藥理活性的其他分子孿生藥物洗必泰是有效的防腐劑六氯苯

9、比其單體活性高毒性低TCDD和百草快毒性很強Sulbutiamine pyritinol 分別是B1， B2的孿生物第46頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第47頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第48頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第49頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四雙喹啉類藥物抗瘧疾作用活性高低取決于兩個雜環(huán)間的連接集團的性質(zhì)和長度第50頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第51頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四甲丙氨醛具有抗焦慮和抗癲癇作用戒

10、酒硫用于酒精中毒PROBUCOL 降低膽固醇CROMOLYN 治療哮喘第52頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第53頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第54頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第55頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第56頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四3， 兩種不同結(jié)構(gòu)單位構(gòu)成的孿生分子雙效作用雙效作用是指作用于兩種不同的受體 酶或者一種酶和一種受體通常具有協(xié)同作用第57頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四作用兩種不同受體的雜化化合物第

11、58頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第59頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第60頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第61頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第62頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第63頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第64頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第65頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第66頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四物質(zhì)P 和腺苷受體的活化會

12、產(chǎn)生同樣的藥理活性（降低血壓和痛覺喪失）， 黃嘌呤和物質(zhì)P 的五肽末端結(jié)合，得到對上述兩種受體具有相似親和性的孿生藥物第67頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第68頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四過氧化物酶體增生激活受體（PPARS）是核受體超家族成員。FIBRATE和格利酮藥物分別通過上述PPAR ,PPAR起作用導(dǎo)致了新一代雙效作用的藥物第69頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第70頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第71頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四3.2作為酶抑

13、制劑的雜化化合物兩種不同的酶是: 兩種不同的同功酶;同一酶系列中的兩種酶抑制劑藥效基團相似的兩種酶第72頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四環(huán)氧化酶和5-脂氧酶(5-LO)是前列腺素和白三烯類合成的限速步驟的催化酶,這兩種酶的雙效抑制作用比非甾體抗炎藥物更加安全的抗炎藥物正在研究中第73頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第74頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四NRTIS 與HIV PR聯(lián)合使用時非常有效, 但毒性也增加主要研究和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的雜合物第75頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第76

14、頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四兩個著名的ACHE結(jié)合在一起第77頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四與酶的活性部位和周圍部位相互作用的兩個藥效基團結(jié)合而成第78頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四3.3 作用于一種受體和一種酶的雜化化合物同時作用于一種受體和一種酶的雜化化合物,可能產(chǎn)生協(xié)同作用對血栓素A2具有抑制作用的dibenzoxepin衍生物具有以上作用,TXA2對血小板凝聚和血管平滑肌收縮具有強烈的作用通過抑制TXA2的合成(抑制TXA2合成酶(TxS)的作用)和選擇性阻斷TXA2受體, 阻止了血栓的形成第79頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第80頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第81頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第82頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四第83頁，共91頁，2022年，5月20日，21點40分，星期四3.4 其他的雙效作用藥第84頁，共91頁，2022年，5月20日，21點