齊魯醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌高血壓臨床診治

1、常見內(nèi)分泌性高血壓的臨床診療2021/9/301內(nèi)分泌性高血壓原發(fā)性醛固酮增多癥(5-10%)嗜鉻細(xì)胞瘤(0.1-0.2%) 庫欣綜合癥(160-179/100-109mm Hg)(8%), 3級(jí) (180/110 mm Hg)(13%), 或 頑固性高血壓(17-23%);高血壓合并自發(fā)或服用利尿劑后低鉀血癥;高血壓合并腎上腺意外瘤(2%);高血壓具有早發(fā)性高血壓家族史 或年輕時(shí)即發(fā)生腦血管事件 (40 years). 原發(fā)性醛固酮增多癥的1級(jí)親屬2021/9/307本院可做的檢查24小時(shí)尿鈉尿鉀，尿醛固酮醛固酮，腎素活性（血管緊張素I）和血管緊張素 II （立位2小時(shí)，臥位，清晨保持非臥位

2、狀態(tài)，靜坐后采血）同步血鉀，必要時(shí)血?dú)夥治?021/9/308結(jié)果分析24小時(shí)尿鉀（不看正常值）醛固酮，腎素活性，血管緊張素II（看正常值，正常立位高，血管緊張素II ？） 醛固酮，腎素活性（都高B，都低L，一高一低）ARR比值（注意單位換算，醛固酮高，腎素活性低）2021/9/309原醛的篩查醛固酮/腎素 (ARR)1981年，首次采用血漿醛固酮（Ald）與血漿腎素活性（PRA）比值（ARR）作為原醛篩查指標(biāo)ARR已成目前最常用的篩查指標(biāo)，在門診開展隨機(jī)ARR測定，可顯著提高該病的檢出率。迄今為止，至少20項(xiàng)前瞻性的研究肯定了ARR作為篩查指標(biāo)的臨床意義。2021/9/3010ARR試驗(yàn)前準(zhǔn)

3、備盡量糾正低血鉀。無需限制鈉鹽攝入。停用以下藥物至少4周: 安體舒通, 依普利酮, 阿米洛利2021/9/3011ARR注意事項(xiàng)ARR與臨床癥狀不符，而使用維拉帕米或受體拮抗劑，血壓控制理想，需停用以下抗高血壓藥物至少2周： a. -受體阻滯劑,中樞2受體阻滯劑,非甾體類抗炎藥 b. ACEI,ARBs,腎素抑制劑,二氫吡啶類CCB c. 排鉀利尿劑如果血壓控制良好，選擇對(duì)ARR影響較小的藥物: 維拉帕米，哌唑嗪,多沙唑嗪,特拉唑嗪。2021/9/3012ARR測定結(jié)果的影響因素年齡：大于65歲者，腎素水平較醛固酮下降快，使ARR升高；采血時(shí)間、飲食、體位要求；藥物治療情況；采血方法；血鉀水平

4、；肌酐水平：腎衰竭者，可能有ARR的假陽性。2021/9/3013ARR結(jié)果的判定ARR較正常值升高時(shí)，可采用確診試驗(yàn)進(jìn)行繼續(xù)診斷 Ald：ng/dl PRA：ng/mlh ARR切點(diǎn)值：30（本院Ald：pg/ml ， PRA：pg/mlh，直接除100）有研究者認(rèn)為：Ald和ARR水平同時(shí)升高才能說明有意義（一般血漿Ald大于416pmol/L，即15ng/dl 本院除10），是否同時(shí)采用兩個(gè)指標(biāo)，需臨床醫(yī)生靈活掌握2021/9/3014確診實(shí)驗(yàn) 2008年，由歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、歐洲高血壓學(xué)會(huì)、國際內(nèi)分泌學(xué)會(huì)、國際高血壓學(xué)會(huì)和日本高血壓學(xué)會(huì)共同組織制定的原發(fā)性醛固酮增多癥臨床診療指南指出，所

5、有ARR陽性患者需選擇口服高鈉負(fù)荷試驗(yàn)、氟氫可的松抑制試驗(yàn)、生理鹽水試驗(yàn)、或卡托普利試驗(yàn)中的任何一項(xiàng)以確診或排除原醛。2021/9/3015原發(fā)性醛固酮增多癥的確診實(shí)驗(yàn)生理鹽水試驗(yàn):2L生理鹽水靜脈滴注超過4小時(shí) 滴后醛固酮濃度10ng/dl（100pg/ml），原醛診斷成立 滴后醛固酮濃度30%， 原醛中血醛固酮不被抑制。 該試驗(yàn)操作簡單、安全性高，但有文獻(xiàn)報(bào)道，此試驗(yàn)存在一定假陰性，部分患者的醛固酮水平可被抑制。2021/9/3017原醛的鑒別診斷高血壓服失鉀利尿劑或伴慢性腹瀉藥物（甘草，閉孕藥等）繼發(fā)性醛固酮增多：腎素，醛固酮都高，血壓高Liddle綜合癥：腎素，醛固酮都低，血壓高Bar

6、tter綜合癥:腎素，醛固酮都高，血壓正常其它鹽皮質(zhì)激素分泌過多（先天性腎上腺皮質(zhì)增生11低17高，Cushing綜合癥，表觀鹽皮質(zhì)激素分泌過多）2021/9/3018原發(fā)性醛固酮增多癥的分型醛固酮瘤 (APA)特發(fā)性醛固酮增多癥 (IHA)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生 (PAH)（1%APA早期？）分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌家族性醛固酮增多癥 I型糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥 II型-ACTH-非依賴性醛固酮增多癥2021/9/3019原醛亞型的診斷所有診斷為原醛的患者都應(yīng)進(jìn)行腎上腺CT。當(dāng)需要手術(shù)治療時(shí)，應(yīng)進(jìn)行腎上腺靜脈采血（AVS）。診斷時(shí)年齡小于20歲，或者有原醛家族史，或者年輕即發(fā)生腦血管事

7、件者，應(yīng)進(jìn)行基因?qū)W檢查，以排除糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛(GRA)。 2021/9/3020腎上腺CT局限性當(dāng)顯示為雙側(cè)結(jié)節(jié)樣改變或者正常時(shí)，易把小的APA誤認(rèn)為IHA。部分微腺瘤可能是局部腎上腺增生，此時(shí)不宜行單側(cè)腎上腺切除術(shù)。大于40歲的人群中，無功能單側(cè)大腺瘤常見，CT無法與APA區(qū)分。單側(cè)的腎上腺增生區(qū)分率較低。對(duì)于小于1cm的腺瘤檢測率較低。 2021/9/3021腎上腺靜脈采血（AVS）確診為原醛病人。AVS診斷的敏感性和特異性分別為95%和100%， 因此，AVS被公認(rèn)為原醛分型診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”AVS并發(fā)癥發(fā)生率為2.5%。靜脈輸注ACTH可降低由于應(yīng)激引起的醛固酮水平的波動(dòng)；增加腎

8、上腺靜脈和下腔靜脈皮質(zhì)醇水平梯度以此確定插管的成功；使腺瘤側(cè)的醛固酮分泌增加。2021/9/3022腎上腺靜脈采血（AVS）注意：AVS操作較困難，應(yīng)由由經(jīng)驗(yàn)的放射科或介入可醫(yī)生進(jìn)行操作；AVS為侵入性檢查，若原醛診斷不明確者不建議做，防止出血及腎上腺梗死；40歲以下以及很明確的單側(cè)腎上腺腺瘤者不行AVS2021/9/3023其它幾個(gè)問題過去，低鉀血癥被認(rèn)為是診斷原發(fā)性醛固酮增多癥的必要條件。最近一些研究表明，只有9-37%的原醛患者存在低鉀血癥。體位試驗(yàn)，螺內(nèi)酯試驗(yàn)，不主張應(yīng)用。2021/9/3024總結(jié) 高血壓患者同時(shí)合并原醛高危因素 篩查ARR 確診實(shí)驗(yàn)不愿意手術(shù) 愿意手術(shù) 醛固酮受體拮

9、抗劑 AVS 雙側(cè) 單側(cè) 腹腔鏡下患側(cè)腎上腺切除術(shù) 分型診斷2021/9/3025CRHHYPOTHALAMUSPITUITARYADENOMAADRENALGLANDS庫欣綜合征ACTHPLASMA CORTISOLNEGATIVEFEEDBACKWilliam E. Winter, MDNEGATIVEFEEDBACK2021/9/3026庫欣綜合征定義內(nèi)源性庫欣綜合征外源性、藥源性或類庫欣綜合征亞臨床庫欣綜合征2021/9/3027庫欣綜合癥的分類 ACTH依賴性1. 下丘腦垂體性庫欣氏綜合征庫欣氏病(60%)2. 異位ACTH綜合癥（支氣管、胸腺、胰腺類癌等）3. 異位CRH*綜合癥(

10、8%)4. 大結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生（有自主分泌）5. 醫(yī)源性：因ACTH或其類似物治療ACTH非依賴性1.腎上腺皮質(zhì)腺瘤(25%)2.腎上腺皮質(zhì)腺癌3.腎上腺大結(jié)節(jié)增生4.腎上腺小結(jié)節(jié)增生（Meador）5.腎上腺增生：由于胃抑多肽、vasopressin、-腎上腺能類似物、白介素-1等導(dǎo)致腎上腺受體功能與數(shù)量異常6. 醫(yī)源性：長期使用糖皮質(zhì)激素 2021/9/3028少數(shù)癥狀和體征具有鑒別診斷意義新發(fā)皮膚紫紋多血質(zhì)近端肌無力非創(chuàng)傷性皮膚瘀斑與年齡不相稱的骨質(zhì)疏松2021/9/3029推薦對(duì)以下人群進(jìn)行庫欣綜合征的篩查(1)年輕患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、高血壓等與年齡不相稱的臨床表現(xiàn) (2)具有庫欣綜

11、合征的臨床表現(xiàn) (3)體重增加而身高百分位下降,生長停滯的肥胖兒童(4)腎上腺意外瘤患者。2021/9/3030診 斷定性診斷(初步檢查,進(jìn)一步檢查)定位診斷（影像檢查）2021/9/3031Cushing 的定性診斷初步檢查(對(duì)高度懷疑庫欣綜合征的患者,應(yīng)同時(shí)進(jìn)行下述至少兩項(xiàng)試驗(yàn))24小時(shí)尿皮質(zhì)醇唾液皮質(zhì)醇測定血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律CUSHING 的診斷2021/9/303224小時(shí)尿F (UFC) 因UFC 在庫欣綜合征患者變異很大,故至少應(yīng)該檢測2 次24 h UFC在中、重度腎功能不全患者,GFR95% 、兒童患者敏感性為94% 。2021/9/3037定位診斷血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH

12、) 濃度大劑量DST促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗(yàn)去氨加壓素(DDAVP)興奮試驗(yàn)影像學(xué)檢查雙側(cè)巖下竇插管取血( BIPSS）2021/9/3038血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH)8:00-9 :00 的ACTH20 pg/ ml(4 pmol/ L)則提示為ACTH 依賴性庫欣綜合征。如ACTH 濃度為10 -20 pg/ ml(2 -4 pmol/ L)時(shí), 建議進(jìn)行促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)興奮試驗(yàn)測定ACTH2021/9/3039大劑量DST大劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素能抑制80%-90% 庫欣病的垂體腺瘤分泌ACTH,而異位ACTH 綜合征對(duì)此負(fù)反饋抑制不敏感。但某些分

13、化較好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如支氣管類癌、胸腺類癌和胰腺類癌可能會(huì)與庫欣病類似,對(duì)此負(fù)反饋抑制較敏感。2021/9/3040影像學(xué)檢查鞍區(qū)磁共振顯像(MRI)該檢查可顯示60% 庫欣病患者的垂體腺瘤;對(duì)臨床表現(xiàn)典型及各項(xiàng)功能試驗(yàn)均支持庫欣病診斷的患者,如檢出垂體病灶( 6 mm)則可確診,不需再做進(jìn)一步檢查。但在正常人群中MRI 檢出垂體瘤的比例亦有10% ,判斷結(jié)果時(shí)需注意。2021/9/3041腎上腺影像學(xué)檢查推薦首選雙側(cè)腎上腺CT 薄層(2 3 mm)增強(qiáng)掃描,有條件的醫(yī)院可行三維重建以更清晰地顯示腎上腺病變的立體形態(tài)。2021/9/3042腎上腺CT單側(cè)腎上腺腺瘤或腺癌因自主分泌大量皮質(zhì)醇,

14、反饋抑制垂體分泌ACTH,故顯示腫瘤同側(cè)和對(duì)側(cè)腎上腺細(xì)小、甚至萎縮ACTH 依賴性庫欣綜合征的雙側(cè)腎上腺呈現(xiàn)不同程度的彌漫性或結(jié)節(jié)性增粗增大ACTH 非依賴性大結(jié)節(jié)增生患者雙側(cè)腎上腺也明顯增大,有單個(gè)或多個(gè)大小不等的結(jié)節(jié);或雙側(cè)腎上腺彌漫性增大、單側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)等半數(shù)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺病患者腎上腺大小形態(tài)正常,典型病例的CT表現(xiàn)為串珠樣結(jié)節(jié)改變。2021/9/3043雙側(cè)巖下竇插管取血( BIPSS）ACTH 依賴性庫欣綜合征患者如臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別庫欣病或異位ACTH 綜合征時(shí),建議行BIPSS 以鑒別ACTH 來源技術(shù)因素的影響和靜脈回流的異?？蓪?dǎo)致庫欣病患者出

15、現(xiàn)假陰性結(jié)果。2021/9/3044特殊人群的檢查妊娠:正常妊娠足月時(shí)UFC 可增高3 倍。孕期可能會(huì)增加DST 的假陽性結(jié)果。故推薦應(yīng)用UFC,而不推薦地塞米松抑制試驗(yàn)。腎功能衰竭:篩查時(shí)建議用1 mg 過夜地塞米松抑制試驗(yàn)而不是UFC。周期性庫欣:推薦使用UFC 或午夜唾液皮質(zhì)醇而不是DST,并應(yīng)長期隨診及反復(fù)檢查。2021/9/3045總結(jié)門診隔夜小劑量地米抑制試驗(yàn)小劑量定性，大劑量定位， （假陽性假陰性，隔夜大劑量）生化和影像學(xué)不符時(shí)手術(shù)前注意2021/9/3046 嗜鉻細(xì)胞瘤起源于腎上腺髓質(zhì)、交感神經(jīng)節(jié)和其他部位的嗜鉻組織。分泌大量兒茶酚胺，作用于腎上腺素能受體，引起以高血壓及代謝紊

16、亂為主的綜合征候群，嚴(yán)重時(shí)并發(fā)高血壓危象、休克、顱內(nèi)出血、心力衰竭、心室纖顫、心肌梗死等嗜鉻細(xì)胞瘤2021/9/3047 嗜鉻細(xì)胞分泌兒茶酚胺(catecholamine, CA)，包括多巴胺(dopamine, D)，腎上腺素(adrenaline A，epinephrine E)，去甲腎上腺素(noradrenaline, NA; norepinephrine, NE) 正常腎上腺髓質(zhì)CA分泌量，依大小分別為 ENED 腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤時(shí)可分泌NE和E, 分泌量分別為 NENE和EE家族性嗜鉻細(xì)胞瘤只分泌E 腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤只分泌NE交感神經(jīng)節(jié)后纖維嗜鉻細(xì)胞瘤可分泌NE和D2021/9/

17、3048 Tyrosine 酪氨酸羧化酶(tyrosine carboxylase) dopa 多巴脫羧酶(dopa decarboxylase) dopamine -羥化酶 3-甲氧去甲腎上腺素 (normetanephrine, NMN) noradrenaline 3、4-二羥苦杏仁酸 adrenaline 3-甲氧腎上腺素 (metanephrine, MN) 3-甲氧-4羥苦杏仁酸 (vanillyl mandelic acid, VMA） 兒茶酚胺的代謝2021/9/3049舒血管腸肽、P物質(zhì) 面部潮紅鴉片肽、生長抑素 便秘舒血管腸肽、血清素、胃動(dòng)素 腹瀉神經(jīng)肽Y 血管收縮、面色蒼

18、白舒血管腸肽、腎上腺髓質(zhì)素 低血壓、休克嗜鉻細(xì)胞瘤分泌的其他多肽激素及其作用2021/9/30503個(gè)90%90%位于腎上腺90%為單側(cè)腺瘤；90%為良性病 理2021/9/3051 1.陣發(fā)性高血壓 三聯(lián)征：劇烈頭痛、面色蒼白、大汗淋漓 2.持續(xù)性高血壓 3.低血壓、休克或高血壓與低血壓交替 臨床表現(xiàn)2021/9/3052 持續(xù)性高血壓約50%常用降壓藥效果不佳，而鈣離子拮抗劑、硝普鈉、-受體阻斷劑有效交感神經(jīng)過度興奮如出汗、心動(dòng)過速高代謝狀況如低熱、體重下降、一過性高血糖直立性低血壓伴心動(dòng)過緩(長期過量CA，血容量不足、交感抑制、腎上腺素能受體敏感性降低)2021/9/3053 一、血、尿

19、兒茶酚胺及其代謝物測定1)24小時(shí)尿3-甲基-4羥基苦杏仁酸(簡稱VMA)測定: 持續(xù)性高血壓及高血壓發(fā)作后增高 24h尿VMA正常值544mol/d(18mg/d)（本院僅定性，極少陽性，極低的假陽性）診 斷2021/9/30542)24小時(shí)尿兒茶酚胺測定：反映CA釋放量 正常值為1342g/24h 超過正常值2倍以上有診斷意義（金域有做）3)血兒茶酚胺測定（本院剛開始做）4）血漿NMN和MN測定(為NE中間代謝產(chǎn)物)目前最敏感特異，瑞金做） 正常NMN：90570pmol/L(18102pg/ml) 正常MN：60310pmol/L(1261pg/ml)2021/9/30555)影響因素(判斷結(jié)果時(shí)參考)：可造成假陽性的物質(zhì)：含熒光反應(yīng)物質(zhì)：香蕉、咖啡、B族維生素、阿司匹林、氯丙嗪、四環(huán)素、紅霉素、奎尼丁、異丙腎上腺素、左旋多巴、茶堿、硝酸甘油、硝普鈉等可造成假陰性的物質(zhì)：乙醇、芬氟拉明、利血平、溴隱停、胍乙啶、放射造影劑、鈣通道阻滯劑等2021/9/3056腎上腺B 超：腫瘤1cm者，檢出陽性率較高M(jìn)RI：可檢出 12cm腎上腺腫瘤腎上腺CT：