糖尿病非胰島素治療示范課件

1、糖尿病非胰島素治療糖尿病非胰島素治療（優(yōu)選）糖尿病非胰島素治療（優(yōu)選）糖尿病非胰島素治療2型糖尿病的主要病理生理缺陷肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗葡萄糖攝取胰高血糖素(細(xì)胞)胰島素(細(xì)胞)胰腺肝臟高血糖胰島細(xì)胞功能障礙肌肉脂肪組織32型糖尿病的主要病理生理缺陷肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗胰高血2型糖尿病是進(jìn)展性疾病西方人群年血糖(mmol/L)相對(duì)功能-10-50510152025302.85.68.311.1141719胰島素抵抗胰島素水平空腹血糖餐后血糖發(fā)病糖尿病糖尿病前期代謝綜合癥 050100150200250-15腸促胰素水平細(xì)胞功能42型糖尿病是進(jìn)展性疾病西方人群年血糖(mmol/L)相對(duì)功

2、2型糖尿病是進(jìn)展性疾病亞洲人群年血糖(mmol/L)相對(duì)功能 ()-10-505101520253045.58.511141719胰島素水平空腹血糖餐后血糖發(fā)病糖尿病糖尿病前期代謝綜合癥 050100150200250-15腸促胰島素水平胰島素抵抗- 細(xì)胞功能胰島素水平較低診斷時(shí) GLP - 1 正常水平受損的 細(xì)胞52型糖尿病是進(jìn)展性疾病亞洲人群年血糖(mmol/L)相對(duì)功隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)2型糖尿病進(jìn)程的風(fēng)險(xiǎn)因素糖代謝參數(shù)時(shí)間糖尿病前期糖尿病血糖藥物治療需求糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞功能診斷糖尿病6隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)2型糖尿病進(jìn)程糖代謝參數(shù)時(shí)間糖尿糖尿病理

3、想的口服藥物減少胰島素抵抗改善細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程7糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善細(xì)胞功能良好持久的血糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑8糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 1921192920102004口服降糖

4、藥體內(nèi)主要的作用靶點(diǎn) 胰島素抵抗二甲雙胍胰島素分泌磺脲類 胰島素抵抗TZDs胰腺肝臟肝臟肌肉，脂肪DPP-4抑制劑胰島素分泌 葡萄糖攝取胰高糖素 葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝臟腸促胰島激素 GLP-1 GIP9口服降糖藥體內(nèi)主要的作用靶點(diǎn) 胰島素抵抗二甲雙胍胰島素分泌磺目錄2型糖尿病的口服降糖藥物口服降糖藥物的作用口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用10目錄2型糖尿病的口服降糖藥物口服降糖藥物的作用口服降糖藥物2型糖尿病降糖藥物的作用機(jī)制-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類 (二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少

5、肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平112型糖尿病降糖藥物的作用機(jī)制-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮磺脲類口服降糖藥的分類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑12口服降糖藥的分類磺脲類促胰島素分泌劑雙胍類非促胰島素分泌劑1磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑13磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制

6、劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-抑制劑如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c7.0%)則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑磺脲類胰島素促泌劑生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑1971格列吡嗪1979 格列齊特1995 亞莫利1969格列苯脲1975格列喹酮1954甲苯磺丁脲磺脲類藥物發(fā)展史197119791995196919751954磺脲類藥物發(fā)Kahn et al.以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療作用機(jī)制Grey et al.營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào)瑞格列奈苯甲酸衍生物Curr Med Res Opin.A1C自基線的變(%)Horm Metab Res.對(duì)充血性心力衰竭的黑框警告Simons

7、on and Kendall Curr Opin Endocrinol Diabetes 2006; 13:162170糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理2型糖尿病的口服降糖藥物Garber et al.納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的型糖尿病患者餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類納入1700例T2DM患者，其中284例患者被選擇進(jìn)行隨訪，接受亞莫利0.2型糖尿病的主要病理生理缺陷糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑注 GLP-1：胰高血糖素樣肽1；1996;28(9):426-9亞莫利特點(diǎn)Kahn et al.亞莫利特點(diǎn)亞莫利獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)，與傳統(tǒng)磺脲類不同與眾不同的雙重作用機(jī)制亞莫利獨(dú)特的結(jié)合位點(diǎn)，與

8、傳統(tǒng)磺脲類不同與眾不同的雙重作用機(jī)GREAT研究HbA1C下降2.5%基線治療16周后(n=195例新診斷T2DM患者)一項(xiàng)多中心、開(kāi)放設(shè)計(jì)、單個(gè)治療組的前瞻性研究評(píng)估亞莫利作為T2DM患者的起始口服降糖藥物單藥治療的療效和安全性研究納入了391例新診斷或既往用藥不規(guī)則的T2DM患者，其中195例為新診斷患者2011年4月 第六屆湘雅國(guó)際糖尿病免疫學(xué)論壇大會(huì)壁報(bào)交流亞莫利單藥起始治療強(qiáng)效降糖，全面降低T2DM 患者血糖三大指標(biāo)GREAT研究基線治療16周后(n=195例新診斷T2DM患隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美

9、脲或格列苯脲治療年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期4年的前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來(lái)自德國(guó)一所大型3級(jí)醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖：血糖2.8mmol/L，需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素結(jié)果顯示，在長(zhǎng)期治療中，格列美脲治療所致的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.亞莫利單藥治療的低

10、血糖風(fēng)險(xiǎn)小于傳統(tǒng)磺脲類隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心的研究在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期4年的前與基線比較：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001 BMI分組 30kg/m2體重的平均變化（%）*#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月 體 重 變 化 均 值 (kg)一項(xiàng)開(kāi)放式、非對(duì)照的監(jiān)測(cè)性研究納入1700例T2DM患者，其中284例患者被選擇進(jìn)行隨訪，接受亞莫利0.5-4mg/d治療1.5年Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9.亞莫利對(duì)體重

11、影響小與基線比較：*p0.0001, *p0.05, 起始劑量1-2周1-2周1-2周*1-2周* 可根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量* 最大日治療劑量為6mg 優(yōu)化劑量為4mg/天亞莫利的優(yōu)化治療方案起始劑量1-2周1-2周1-2周*1-2周* 可根據(jù)n=2702Pan c,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45二甲雙胍+磺脲類是我國(guó)最常用的OAD聯(lián)合方案n=2702Pan c,et al.Curr Med Res一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬的研究，比較了亞莫利與二甲雙胍聯(lián)合治療與單用二甲雙胍治療的療效和安全性研究納入372例二甲雙胍單藥治療控制血糖

12、不佳(FPG 7.8-13.9mmol/L)的2型糖尿病患者隨機(jī)接受二甲雙胍安慰劑(75例)、亞莫利安慰劑(150例)或亞莫利二甲雙胍(147例)治療，共20周A1C自基線的變(%) 血糖自基線的變化(mmol/L)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0-0.2-0.4-0.6-0.81.8*0.82.6*1.10.74*0.07A1CFPGPPG亞莫利1-6mg qd + 二甲雙胍850mg tid二甲雙胍850mg tid +安慰劑*兩組相比：P 0.001Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;1

13、8(10):828-34聯(lián)合二甲雙胍，亞莫利降糖效果更顯著一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬的研究，比較了亞莫利與二甲雙胍磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑24磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟25雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加可有效和持續(xù)的治療可降低心血管事件 (CV) 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) (UKPDS)可適度減輕體重和改善血脂多年的經(jīng)驗(yàn)花費(fèi)較低聯(lián)合治療也有效有多種組合片劑可能降低癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)Kahn et al., NEJM 2006;

14、 355:2427-2443UKPDS Study Group, The Lancet 1998; 352:854-865Currie et al. Diabetologia. 2009;52:17661777ADA/EASD指南和中國(guó)2型糖尿病指南（2010版）均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病的一線選擇之一。原因降糖外的額外獲益二甲雙胍指南推薦的一線選擇之一可有效和持續(xù)的治療Kahn et al., NEJM 200-19- 31- 41- 78- 62-80-60-40-200500 mg1000 mg1500 mg2000 mg2500 mgFPG 的變化 (mg/dL)二甲雙胍劑量Garb

15、er et al., Am J Med, 1997FPG 的變化 (mmol/L)-4.4-2.2-2.2-1.10二甲雙胍的劑量效應(yīng)-19- 31- 41- 78- 62-80-60-40-2磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑28磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑體 重 變 化 均 值 (kg)UKPDS Study Group, The Lancet 1998; 352:854-8650%)則進(jìn)入下一步治療BMI分組 30kg/m2選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平格列奈類 vs 磺脲類增加葡萄糖攝取及處理隨著病

16、程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)減少微血管和大血管并發(fā)癥ADA/EASD指南和中國(guó)2型糖尿病指南（2010版）均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病的一線選擇之一。2型糖尿病是進(jìn)展性疾病亞洲人群磺脲類胰島素促泌劑1996;28(9):426-9抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平DPP4抑制劑與GLP1類似物的差異2型糖尿病的口服降糖藥物在有腎功能不全的患者中使用時(shí)，應(yīng)注意按照藥物說(shuō)明書來(lái)減少藥物劑量2型糖尿病的口服降糖藥物, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:13051310良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重Currie et al.作用機(jī)制關(guān)閉細(xì)胞膜ATP敏感鉀離子

17、通道，促進(jìn)胰島素分泌作用特點(diǎn)作用快而短暫（24小時(shí)內(nèi)），快速降低餐后血糖種類瑞格列奈苯甲酸衍生物那格列奈氨基酸衍生物 格列奈類胰島素促泌劑體 重 變 化 均 值 (kg)作用機(jī)制格列奈類胰島素促泌劑格列奈類主要促進(jìn)第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌洪潔,寧光等，中華內(nèi)分泌代謝雜志2005年6月第21卷第3期格列奈類 vs 磺脲類瑞格列奈片格列吡嗪速釋片格列吡嗪控釋片格列本脲安慰劑格列奈類主要促進(jìn)第一時(shí)相（早時(shí)相）胰島素分泌洪潔,寧光等，磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑31磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶阿

18、卡波糖-伏格列波糖-寡糖或雙糖多糖單糖32糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙葡萄糖淀粉酶阿卡波糖-伏格列波糖苷酶抑制劑十二指腸空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的消化吸收糖飯后血糖不升得過(guò)高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收血糖血糖飯后急驟的血糖升高時(shí)間時(shí)間糖正常糖吸收的模式服用糖苷酶抑制劑后糖吸收延遲的模式糖苷酶抑制劑十二指腸空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑34磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑PPARg激活基因 表達(dá)細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞核內(nèi)脂肪組織從內(nèi)臟移位到皮下脂肪 降低 FFA 水平 （減少胰島素抵抗）血管 降

19、低血壓 減輕炎癥反應(yīng)TZD肌肉 增加葡萄糖攝取及處理肝 減少葡萄糖生成胰腺 改善 細(xì)胞功能血脂吡格列酮：TG，HDL羅格列酮：LDL, HDL Simonson and Kendall Curr Opin Endocrinol Diabetes 2006; 13:162170噻唑烷二酮類胰島素增敏劑PPARg激活基因細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞核內(nèi)脂肪組織血管TZD肌肉肝胰對(duì)充血性心力衰竭的黑框警告觀察患者的迅速增加的體重，水腫，呼吸困難周圍水腫 臨床試驗(yàn)中 2-7 的受試者女性和男性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加手、腕、臀部Grey et al., J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:13051

20、310 Meier et al., Arch Intern Med 2008; 168:820-825羅格列酮已在歐盟撤市，美國(guó)和中國(guó)目前使用嚴(yán)格受限噻唑烷二酮類不良反應(yīng)和安全性Grey et al., J Clin Endocrinol磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑37磺脲類雙胍類格列奈類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑GLP1在人體中作用刺激胰島素分泌抑制胰高糖素分泌減緩胃排空改善胰島素敏感性減少食物攝取攝取食物長(zhǎng)期影響：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，促進(jìn)細(xì)胞增殖和維持細(xì)胞功能38GLP1在人體中作用刺激胰島素分泌抑制胰高糖素分泌減緩胃排空腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平胰腺腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 葡萄糖激素信號(hào) GLP-1 GIP胰高血糖素（GLP-1） 胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)細(xì)胞細(xì)胞注 GLP-1：胰高血糖素樣肽1；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽39腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平胰腺腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 服用糖苷酶抑制劑后亞莫利的優(yōu)化治療方案Currie et al.餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類8mmol/L，需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素與眾不同的雙重作用機(jī)制格