老年癡呆癥的癥狀和治療培訓(xùn)課件

1、老年癡呆癥的癥狀和治療老年癡呆癥的癥狀和治療歷史回顧 1906年，德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家阿洛依斯阿爾茲海默 在檢查一位55歲女性死亡病人的大腦切片時(shí)發(fā)現(xiàn)有異?！俺恋砦铩背练e在腦組織。對(duì)于這一新發(fā)現(xiàn)的，不知原因的病例，醫(yī)學(xué)界命名為阿爾茲海默綜合癥。老年癡呆癥的癥狀和治療2歷史回顧 1906年，德國(guó)神經(jīng)病理學(xué)家阿洛依斯阿爾茲癡呆的定義 癡呆是一種獲得性、持續(xù)性智能損害綜合癥，具有以下至少三項(xiàng)精神活動(dòng)受損：語(yǔ)言、記憶、視空間能力、情感、人格和其他認(rèn)知功能（如計(jì)算力、抽象判斷力）。 老年癡呆癥的癥狀和治療3癡呆的定義 癡呆是一種獲得性、持續(xù)性智能癡呆的分型癡呆皮質(zhì)性阿爾茨海默病、特征 匹克病皮質(zhì)下特征多發(fā)性

2、缺血多梗塞性癡呆發(fā)作特征無(wú)明顯缺血發(fā)作運(yùn)動(dòng)錐體外系障礙 綜合征癡呆無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙（見(jiàn)下頁(yè)）慢性進(jìn)行性舞蹈病、帕金森病、肝豆?fàn)詈俗冃?、進(jìn)行性核上性麻痹、脊髓小腦變性老年癡呆癥的癥狀和治療4癡呆的分型癡呆皮質(zhì)性阿爾茨海默病、皮質(zhì)下多發(fā)性缺血多梗癡呆的分型（續(xù)前）無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙明顯情感障礙抑郁性癡呆綜合征無(wú)明顯情感障礙腦積水腦積水癡呆無(wú)腦 慢性意識(shí)積水 錯(cuò)亂狀態(tài)代謝性癡呆、中毒性癡呆、外傷、新生物、脫髓鞘疾病、其他老年癡呆癥的癥狀和治療5癡呆的分型（續(xù)前）無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙明顯情感障礙抑郁性癡呆綜合征老年性癡呆(AD)概述Alzheimers Disease(AD)亦稱(chēng)老年性癡呆（Senile Dementia），

3、是一種進(jìn)行性退行性神經(jīng)疾病，以大腦皮層顳葉和額頁(yè)萎縮為著的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的認(rèn)知功能全面衰退，伴有精神異常和人格障礙，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至數(shù)十年。老年癡呆癥的癥狀和治療6老年性癡呆(AD)概述Alzheimers Disease 世界范圍內(nèi)有二千萬(wàn)阿爾茲海默癥患者，絕大多數(shù)發(fā)生在65歲 90歲以上的老人。 統(tǒng)計(jì)顯示目前中國(guó)約有該病患者500萬(wàn)人之多。統(tǒng)計(jì)顯示，在杭州共有3萬(wàn)多老年癡呆癥患者。老年癡呆癥的癥狀和治療7 世界范圍內(nèi)有二千萬(wàn)阿爾茲海默癥患者，絕大多數(shù)發(fā)生在6美國(guó)前總統(tǒng)里根，1994年確診為 阿爾茲海默癥。老年癡呆癥的癥狀和治療8老年癡呆癥的癥狀和治療8DM的流行病學(xué)

4、調(diào)查在年齡65歲的人群中癡呆的檢出率平均為，超出歲者有嚴(yán)重癡呆者高達(dá) 其中：老年性癡呆占， 血管性癡呆占 在亞洲，的發(fā)生率較高，主要與中風(fēng)高發(fā)率有關(guān) 國(guó)際研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，的年齡呈指數(shù)增長(zhǎng) 老年癡呆癥的癥狀和治療9DM的流行病學(xué)調(diào)查在年齡65歲的人群中癡呆的檢出率平均為我國(guó)不是癡呆的低危地區(qū) 發(fā)病率和國(guó)外接近總體： 北方南方 農(nóng)村城市 受教育程度低的地區(qū)相對(duì)高的地區(qū)流行病學(xué)特征老年癡呆癥的癥狀和治療10我國(guó)不是癡呆的低危地區(qū)流行病學(xué)特征老年癡呆癥的癥狀和治療10無(wú)論是北方還是南方，無(wú)論是城市還是農(nóng)村 : ADVaD 因此, 我國(guó)癡呆的主要亞型是AD，而非VaD流行病學(xué)特征老年癡呆癥的癥

5、狀和治療11無(wú)論是北方還是南方，無(wú)論是城市還是農(nóng)村 : ADVa老年性癡呆的患病率隨年齡而增高老年癡呆癥的癥狀和治療12老年性癡呆的患病率隨年齡而增高老年癡呆癥的癥狀和治療12老年性癡呆的易患因素遺傳因素環(huán)境因素營(yíng)養(yǎng)不均衡頭外傷Down綜合征家族史吸煙、過(guò)量飲酒低教育程度？老年癡呆癥的癥狀和治療13老年性癡呆的易患因素遺傳因素老年癡呆癥的癥狀和治療13Anatomical findings Alzheimers1. plaques: clusters of abnormal cells 2. tangles of neurofilaments inside neurons3. deterior

6、ation of dendrites 4. loss of neurons 5. hippocampus is 47% reduced in size (in normals it shrinks 27%).老年癡呆癥的癥狀和治療14Anatomical findings AlzheimerAnatomical findings(continued)6. Amydgala 26% decrease in volume 7.cell density reduced by 75% (increase in ventricular size)8.Those who died show marked

7、loss of cells in the nucleus basilis (releases ACh and projects to hippocampus and cortex.9. cortex has plaques and tangles.老年癡呆癥的癥狀和治療15Anatomical findings(continued老年性癡呆的病理和生化改變大體解剖：腦回變薄腦溝變寬腦室擴(kuò)大大腦特定區(qū)域萎縮（皮層、海馬）老年癡呆癥的癥狀和治療16老年性癡呆的病理和生化改變大體解剖：老年癡呆癥的癥狀和治療1Plaques and Tangles: The Hallmarks of ADThe br

8、ains of people with AD have an abundance of two abnormal structures:An actual AD plaqueAn actual AD tanglebeta-amyloid plaques, which are dense deposits of protein and cellular material that accumulate outside and around nerve cellsneurofibrillary tangles, which are twisted fibers that build up insi

9、de the nerve cellAD and the BrainSlide 16老年癡呆癥的癥狀和治療17Plaques and Tangles: The Hallm 病理變化： 老年斑（SP） 神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）老年癡呆癥的癥狀和治療18 病理變化：老年癡呆癥的癥狀和治療18Alzheimers versus normal brain老年癡呆癥的癥狀和治療19Alzheimers versus normal brainThe Changing Brain in Alzheimers DiseaseNo one knows what causes AD to begin, but we

10、 do know a lot about what happens in the brain once AD takes hold.Pet Scan of Normal BrainPet Scan of Alzheimers Disease BrainAD and the BrainSlide 19老年癡呆癥的癥狀和治療20The Changing Brain in AlzheimeNormal versus degenerating neuron老年癡呆癥的癥狀和治療21Normal versus degenerating neu老年癡呆癥的癥狀和治療22老年癡呆癥的癥狀和治療22 阿爾茲海

11、默醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的大腦沉積物實(shí)際上是一種叫做 BETA -淀粉酶的粘蛋白物質(zhì)。此種物質(zhì)一但沉積于腦組織，就會(huì)無(wú)修止地破壞腦神經(jīng)細(xì)胞元，導(dǎo)致腦組織的萎縮 。老年癡呆癥的癥狀和治療23 阿爾茲海默醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的大腦沉積物實(shí)際上是一種叫做 BET二、A與AD神經(jīng)細(xì)胞退化（一）APP基因及其表達(dá)產(chǎn)物A由APP裂解產(chǎn)生。APP基因位于21號(hào)染色體長(zhǎng)臂，至少由18個(gè)外顯子和190Kbp組成。由于A(yíng)PP基因轉(zhuǎn)錄后的不同剪接，可產(chǎn)生至少10種不同的mRNA和含365770個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)異構(gòu)體。 老年癡呆癥的癥狀和治療24二、A與AD神經(jīng)細(xì)胞退化（一）APP基因及其表達(dá)產(chǎn)物老年人腦主要表達(dá)APP695和APP770

12、。其中，APP770含一段由57個(gè)氨基酸殘基組成的插入?yún)^(qū)kunitz型蛋白酶抑制劑（KPI）的同源域，大量研究結(jié)果顯示：這一區(qū)域的存在與A的過(guò)量產(chǎn)生和沉積有關(guān)。老年癡呆癥的癥狀和治療25人腦主要表達(dá)APP695和APP770。其中，APP770含APP為一跨膜蛋白質(zhì)，其細(xì)胞定位和結(jié)構(gòu)特性具細(xì)胞表面受體結(jié)構(gòu)特征，即包括較長(zhǎng)的膜外N末端，跨膜區(qū)及較短的胞內(nèi)C末端。APP的正常生理功能可能與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、粘附，建立和保持神經(jīng)元之間的連接，維持神經(jīng)元的可塑性等有關(guān)。老年癡呆癥的癥狀和治療26APP為一跨膜蛋白質(zhì)，其細(xì)胞定位和結(jié)構(gòu)特性具細(xì)胞表面受體結(jié)構(gòu)（二）A生成途徑及其過(guò)量表達(dá)APP的降解主要通過(guò)分泌

13、酶降解途徑。-分泌酶降解途徑由分泌酶水解A Lys-16-Leu-17間的肽鍵，產(chǎn)生一個(gè)較大的N-末端可溶性片段，分泌到細(xì)胞介質(zhì)，而C端小片段仍留在膜上。由于-分泌酶的切割位點(diǎn)在A(yíng)分子中間，不產(chǎn)生完整的A分子，故又稱(chēng)為非A源性途徑或構(gòu)成型分泌 .老年癡呆癥的癥狀和治療27（二）A生成途徑及其過(guò)量表達(dá)APP的降解主要通過(guò)分泌酶降、分泌酶降解途徑由-分泌酶水解PP695中的Met-596和Asp-597間的肽鍵，而-分泌酶水解A3943位的任一肽鍵而產(chǎn)生分子長(zhǎng)短不等的完整A分子。由于A(yíng)的C-末端最后幾個(gè)氨基酸殘基具有很強(qiáng)的疏水性，所以，C-端越長(zhǎng)越易沉積。因此，-分泌酶是決定A產(chǎn)生及其毒性作用的關(guān)

14、鍵。膜上的APP也可被溶酶體內(nèi)吞，再由蛋白酶作用于A(yíng)兩側(cè)的肽鍵，導(dǎo)致完整A的生成，此即所謂APP的溶酶體降解途徑。老年癡呆癥的癥狀和治療28、分泌酶降解途徑由-分泌酶水解PP695中的Met-5A是各種細(xì)胞APP加工的正常產(chǎn)物，神經(jīng)系統(tǒng)所有細(xì)胞均表達(dá)APP和產(chǎn)生A，但在正常時(shí)A的產(chǎn)生和降解保持平衡，且體內(nèi)有一些因素保持A的可溶性。家族性AD患者APP和PS基因多個(gè)位點(diǎn)的突變均可導(dǎo)致A的過(guò)量產(chǎn)生與沉積，從而顯示APP的神經(jīng)毒性作用。老年癡呆癥的癥狀和治療29A是各種細(xì)胞APP加工的正常產(chǎn)物，神經(jīng)系統(tǒng)所有細(xì)胞均表達(dá)A用APP Val642 Phe突變基因轉(zhuǎn)染神經(jīng)瘤細(xì)胞可使該細(xì)胞A142產(chǎn)量增高，更

15、易形成不溶性A纖絲。APP Val642 Phe轉(zhuǎn)基因小鼠可逐漸產(chǎn)生SP等病理變化。在兩個(gè)早發(fā)瑞典型AD家族中發(fā)現(xiàn)APP770的Lys670Asn和Met671Leu基因雙突變，此串聯(lián)雙突變正好位于A(yíng)的N末端。老年癡呆癥的癥狀和治療30用APP Val642 Phe突變基因轉(zhuǎn)染神經(jīng)瘤細(xì)胞可使該細(xì)將人工構(gòu)建的670671串聯(lián)雙突變的APP770基因轉(zhuǎn)染人腎293細(xì)胞或M17神經(jīng)瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)A的生成比用野生型APP770基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞增加58倍，釋放到介質(zhì)中的A增加6倍。說(shuō)明該突變?yōu)榉置诿柑峁┝烁线m的底物，因而產(chǎn)生更多的A沉積 老年癡呆癥的癥狀和治療31將人工構(gòu)建的670671串聯(lián)雙突變的APP

16、770基因轉(zhuǎn)染人Beta-amyloid PlaquesAmyloid precursor protein (APP) is the precursor to amyloid plaque. 1. APP sticks through the neuron membrane.2. Enzymes cut the APP into fragments of protein, including beta-amyloid.3. Beta-amyloid fragments come together in clumps to form plaques.1.2.3.AD and the BrainI

17、n AD, many of these clumps form, disrupting the work of neurons. This affects the hippocampus and other areas of the cerebral cortex.Slide 17老年癡呆癥的癥狀和治療32Beta-amyloid Plaques1.2.3.AD a TAU為腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微傳導(dǎo)系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)正常時(shí)，使腦神經(jīng)沖動(dòng)得以正常地傳導(dǎo)，但是這種結(jié)構(gòu)一但遭到各種原因的破壞，它就發(fā)生形態(tài)上的扭曲 。結(jié)果腦神經(jīng)沖動(dòng)得不到傳播。 老年癡呆癥的癥狀和治療33 TAU為腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微傳導(dǎo)系統(tǒng)，在結(jié)構(gòu)正

18、常時(shí)，使腦神經(jīng)沖Tau蛋白是神經(jīng)細(xì)胞主要的微管相關(guān)蛋白（MAP）。從正常成人腦中分離的tau有56種異構(gòu)體，表觀(guān)分子量約在4860kDa之間。這些異構(gòu)體是位于17號(hào)染色體的單一基因轉(zhuǎn)錄物mRNA的不同剪接產(chǎn)物，其差異是C-末端含3個(gè)或4個(gè)由3132個(gè)氨基酸殘基組成的微管結(jié)合區(qū)，N-末端有0個(gè)、1 個(gè)或2個(gè)由29個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的插入序列。 老年癡呆癥的癥狀和治療34Tau蛋白是神經(jīng)細(xì)胞主要的微管相關(guān)蛋白（MAP）。從正常成人AD腦中的tau蛋白分成三個(gè)級(jí)分：胞漿非異常修飾的tau蛋白（C-tau），異常修飾易溶型tau蛋白（AD-tau）, 異常修飾并聚積為雙螺旋絲（paired helica

19、l filament，PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。 老年癡呆癥的癥狀和治療35AD腦中的tau蛋白分成三個(gè)級(jí)分：老年癡呆癥的癥狀和治療35tau蛋白異常修飾有：異常磷酸化異常糖基化異常糖化異常泛素化異常截?cái)嘧饔美夏臧V呆癥的癥狀和治療36tau蛋白異常修飾有：老年癡呆癥的癥狀和治療36AD腦中tau蛋白異常磷酸化AD腦中C-tau水平明顯低于對(duì)照者，而總tau蛋白量卻顯著高于對(duì)照者，其增高部分為異常過(guò)度磷酸化的tau蛋白（AD P-tau）。老年癡呆癥的癥狀和治療37AD腦中tau蛋白異常磷酸化AD腦中C-tau水平明顯低于自從Iqbal小組在1986年首次報(bào)道異常磷酸化的tau蛋白

20、是AD患者腦神經(jīng)元中PHF/NFT的主要成分以來(lái)，迄今已發(fā)現(xiàn)PHF-tau至少在21個(gè)位點(diǎn)發(fā)生了異常過(guò)度磷酸化。老年癡呆癥的癥狀和治療38自從Iqbal小組在1986年首次報(bào)道異常磷酸化的tau蛋白這些異常磷酸化位點(diǎn)主要集中在tau蛋白分子的兩個(gè)區(qū)域：一個(gè)是其N(xiāo)-末端Ser-198至Thr-217，另一個(gè)是其C-末端Ser-396Ser-422老年癡呆癥的癥狀和治療39這些異常磷酸化位點(diǎn)主要集中在tau蛋白分子的兩個(gè)區(qū)域：一個(gè)是正常tau的生物學(xué)活性主要體現(xiàn)在與管蛋白結(jié)合形成微管， 與已經(jīng)形成的微管結(jié)合以維持其穩(wěn)定性。 老年癡呆癥的癥狀和治療40正常tau的生物學(xué)活性主要體現(xiàn)在老年癡呆癥的癥狀

21、和治療40異常磷酸化使tau蛋白上述生物學(xué)活性喪失；AD P-tau除其本身喪失生物學(xué)活性外，還可與管蛋白競(jìng)爭(zhēng)與正常tau結(jié)合或從已經(jīng)形成的微管上奪取tau蛋白；AD P-tau還可結(jié)合高分子量的微管相關(guān)蛋白-1和-2，并從已形成的微管上奪取HMW-MAP，從而使微管解聚并最終崩潰。 老年癡呆癥的癥狀和治療41異常磷酸化使tau蛋白上述生物學(xué)活性喪失；AD P-tau除老年癡呆癥的癥狀和治療42老年癡呆癥的癥狀和治療42蛋白磷酸酯酶在A(yíng)D tau蛋白異常磷酸化中的作用AD腦中發(fā)現(xiàn)的21個(gè)tau的異常磷酸化位點(diǎn)均為絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)，因此，絲氨酰/蘇氨酰蛋白磷酸酯酶在A(yíng)D tau的磷酸化調(diào)節(jié)中可

22、能發(fā)揮重要作用。老年癡呆癥的癥狀和治療43蛋白磷酸酯酶在A(yíng)D tau蛋白異常磷酸化中的作用AD腦中發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物體內(nèi)蛋白磷酸酯酶(PP)依其結(jié)構(gòu)、組成、所催化底物的特異性、激活劑與抑制劑的不同分為四類(lèi)：PP-1、 PP-2A、 PP-2B和PP-2C，它們均存在于人腦神經(jīng)元中。老年癡呆癥的癥狀和治療44哺乳動(dòng)物體內(nèi)蛋白磷酸酯酶(PP)依其結(jié)構(gòu)、組成、所催化底物的用從AD腦中分離的異常磷酸化的tau作底物，PP-2A, PP-2B和PP-1均可使AD P-tau多個(gè)位點(diǎn)脫磷酸化并不同程度地恢復(fù)其促微管組裝活性，而PP2C則無(wú)上述功能，因此，PP-1、PP-2A和 PP-2B可能是引起AD腦中tau

23、過(guò)度磷酸化的侯選酶。老年癡呆癥的癥狀和治療45用從AD腦中分離的異常磷酸化的tau作底物，PP-2A, P PP-1：PP-1在錐體神經(jīng)元胞膜、胞漿及亞細(xì)胞器均有表達(dá)。PP-1在神經(jīng)細(xì)胞的功能可能通過(guò)調(diào)節(jié)長(zhǎng)時(shí)程抑制（Long-term depression,LTD）而參與學(xué)習(xí)記憶過(guò)程。 老年癡呆癥的癥狀和治療46 PP-1：PP-1在錐體神經(jīng)元胞膜、胞漿及亞細(xì)胞器均Tau作為錨定蛋白，將PP-1和微管聯(lián)系起來(lái)，三者發(fā)生協(xié)同作用，PP-1藉此調(diào)節(jié)tau的磷酸化狀態(tài)。PP-1在體外對(duì)AD異常磷酸化的tau有微弱的脫磷酸化作用，它在A(yíng)D腦中的活性降低。 老年癡呆癥的癥狀和治療47Tau作為錨定蛋白，

24、將PP-1和微管聯(lián)系起來(lái)，三者發(fā)生協(xié)同作PP-1、 PP-2A和PP-2B在體外可使激酶催化的磷酸化tau和AD P-tau脫磷酸化，并不同程度地恢復(fù)tau的促微管組裝活性。 PP-2A有可能成為AD藥物開(kāi)發(fā)的靶酶。 老年癡呆癥的癥狀和治療48PP-1、 PP-2A和PP-2B在體外可使激酶催化的磷酸化Neurofibrillary TanglesNeurons have an internal support structure partly made up of microtubules. A protein called tau helps stabilize microtubules.

25、 In AD, tau changes, causing microtubules to collapse, and tau proteins clump together to form neurofibrillary tangles.AD and the BrainSlide 18老年癡呆癥的癥狀和治療49Neurofibrillary TanglesNeuronstau蛋白與微管結(jié)合磷酸化去磷酸化tau蛋白與微管解離過(guò)度磷酸化PHF形成tau蛋白過(guò)度磷酸化形成成對(duì)螺旋纖絲（PHF）老年癡呆癥的癥狀和治療50tau蛋白與微管結(jié)合磷酸化去磷酸化tau蛋白與微管解離過(guò)度磷淀粉樣多肽（A）形成淀

26、粉樣多肽細(xì)胞外蓄積tau蛋白細(xì)胞內(nèi)蓄積神經(jīng)元功能損傷，神經(jīng)變性癡呆發(fā)生炎癥反應(yīng)，氧自由基產(chǎn)生鈣平衡失調(diào)，細(xì)胞功能紊亂遺傳異常，環(huán)境影響老年癡呆癥的癥狀和治療51淀粉樣多肽（A）形成淀粉樣多肽細(xì)胞外蓄積tau蛋白細(xì)胞A毒性作用的機(jī)制 A纖維聚合假說(shuō) A的神經(jīng)毒性作用與其-折疊結(jié)構(gòu)有關(guān)。盡管-折疊本身并無(wú)神經(jīng)毒性，但-折疊導(dǎo)致A形成絲狀聚合物，使A由可溶性變?yōu)椴蝗苄猿恋矶l(fā)揮神經(jīng)毒性作用。老年癡呆癥的癥狀和治療52A毒性作用的機(jī)制 A纖維聚合假說(shuō) 老年癡呆癥的癥狀促使可溶性A轉(zhuǎn)變成具有神經(jīng)毒性作用的淀粉樣纖絲的因素：APP基因突變A清除減弱：在A(yíng)D患者老年斑中存在1-ACT，nexn-等數(shù)種蛋白酶

27、抑制劑，使A不能被蛋白酶及時(shí)清除而形成不可逆沉淀。老年癡呆癥的癥狀和治療53促使可溶性A轉(zhuǎn)變成具有神經(jīng)毒性作用的淀粉樣纖絲的因素：老年異常翻譯后修飾：如氧化、糖化、異構(gòu)化和異常磷酸化均可影響纖絲形成和抑制A的正常降解作用。理化因素：鋁、鐵、鋅、以及經(jīng)37“老化”孵育處理均可促進(jìn)A纖絲聚合。值得強(qiáng)調(diào)的是：A在短時(shí)間內(nèi)超量表達(dá)是其毒性作用的基礎(chǔ)。老年癡呆癥的癥狀和治療54異常翻譯后修飾：如氧化、糖化、異構(gòu)化和異常磷酸化均可影響纖 受體中介假說(shuō) 目前已知有兩種受體參與中介A的神經(jīng)毒作用，即晚期糖化終產(chǎn)物受體和清道夫受體。前者存在于神經(jīng)元，小膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，后者僅存在于小膠質(zhì)細(xì)胞。A與兩種受體

28、相互作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)元退變和死亡。老年癡呆癥的癥狀和治療55 受體中介假說(shuō) 老年癡呆癥的癥狀和治療55關(guān)于A(yíng)神經(jīng)毒作用的途徑有兩種說(shuō)法：一種認(rèn)為A能直接殺死神經(jīng)細(xì)胞，另一種則認(rèn)為A神經(jīng)毒作用由上述受體或小膠質(zhì)細(xì)胞中介。老年癡呆癥的癥狀和治療56關(guān)于A(yíng)神經(jīng)毒作用的途徑有兩種說(shuō)法：老年癡呆癥的癥狀和治療5 小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說(shuō) 小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說(shuō)的主要依據(jù)是海馬純神經(jīng)元培養(yǎng)液中含100M A（約為正常生理量的1000倍）不引起神經(jīng)元的損傷，即使從老年斑提取的A也不對(duì)神經(jīng)元起殺傷作用。而加入100 nM A至含小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)元培養(yǎng)體系時(shí)，則對(duì)海馬神經(jīng)元起明顯殺傷作用。外周血單核細(xì)胞與A保溫3天后洗

29、除A，再與大鼠腦組織共培養(yǎng)可引起神經(jīng)元死亡，而未受A激活的單核細(xì)胞則無(wú)此作用。老年癡呆癥的癥狀和治療57 小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說(shuō) 小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說(shuō)的主要依據(jù)是老年A腦室或腦實(shí)質(zhì)直接灌流，不對(duì)神經(jīng)元起殺傷作用。有些正常老人的A沉積斑塊數(shù)目可與AD患者相似，但無(wú)神經(jīng)元損害的表現(xiàn)。這些事實(shí)說(shuō)明A對(duì)神經(jīng)元的神經(jīng)毒作用與炎癥或小膠質(zhì)細(xì)胞激活密切有關(guān)。老年癡呆癥的癥狀和治療58A腦室或腦實(shí)質(zhì)直接灌流，不對(duì)神經(jīng)元起殺傷作用。老年癡呆癥 神經(jīng)細(xì)胞軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙假說(shuō)APP在神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后，首先通過(guò)軸突被轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸末端，然后通過(guò)“細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)作用，運(yùn)回到神經(jīng)元胞體和樹(shù)突。這一轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程對(duì)維持APP的正常代謝起重要

30、作用，并影響A的生成。這一轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程依賴(lài)APP和PS的相互作用。在家族性AD患者，無(wú)論是APP還是PS基因突變，都可影響APP和PS的相互作用，使APP轉(zhuǎn)運(yùn)障礙而產(chǎn)生過(guò)量A，后者又進(jìn)一步妨礙APP的正常轉(zhuǎn)運(yùn)。老年癡呆癥的癥狀和治療59 神經(jīng)細(xì)胞軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙假說(shuō)APP在神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后，在散發(fā)性AD患者，A總體水平不增高，下列因素可能造成局部A聚集而影響APP的轉(zhuǎn)運(yùn)：（1）自由基共價(jià)結(jié)合到A分子形成局部的核或“種子結(jié)晶”，使之在胞內(nèi)聚集并抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）陽(yáng)電荷蛋白如肝素硫酸蛋白聚糖可加快A聚集。（3）血漿淀粉樣蛋白成分P由相同的兩個(gè)5聚體組成，每個(gè)分子具有10個(gè)A結(jié)合位點(diǎn)，如果這種分子存在

31、于胞內(nèi)特定部位，則可導(dǎo)致胞內(nèi)局部聚集高濃度A。老年癡呆癥的癥狀和治療60在散發(fā)性AD患者，A總體水平不增高，下列因素可能造成局部A 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白-A復(fù)合物毒性假說(shuō)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)結(jié)合蛋白（ERAB）由262個(gè)氨基酸組成,主要存在于肝臟和心臟，在正常腦神經(jīng)元呈低水平表達(dá)。在A(yíng)D腦中，特別是A沉積的鄰近部位，ERAB含量增加。老年癡呆癥的癥狀和治療61 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白-A復(fù)合物毒性假說(shuō)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)結(jié)合蛋白（EERAB缺少信號(hào)肽和轉(zhuǎn)膜序列，當(dāng)與A1-42結(jié)合后可引起ERAB的再分布，使之從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向漿膜轉(zhuǎn)位，這一過(guò)程中形成的ERAB-A復(fù)合物對(duì)神經(jīng)元有毒性作用。老年癡呆癥的癥狀和治療62ERAB缺少信號(hào)肽和

32、轉(zhuǎn)膜序列，當(dāng)與A1-42結(jié)合后可引起EA1-42和ERAB結(jié)合還可明顯影響APP的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致APP以及tau、-synuclin等在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留而影響神經(jīng)元突觸的功能，使神經(jīng)元氧化功能減退并發(fā)生凋亡?？笶RAB抗體對(duì)上述損傷有拮抗作用。老年癡呆癥的癥狀和治療63A1-42和ERAB結(jié)合還可明顯影響APP的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致AP三、ApoE與AD神經(jīng)細(xì)胞退化APOE4 基因 在人類(lèi)細(xì)胞第19 對(duì)染色體上的 APOE4 基因是造成奧滋海默癥的病因之一，它占據(jù)了65%發(fā)病者的基因，攜帶此基因的人發(fā)生奧滋海默癥的可能性比非攜帶者高三倍。 老年癡呆癥的癥狀和治療64三、ApoE與AD神經(jīng)細(xì)胞退化APOE4 基因

33、老年癡呆癥的（一）ApoE在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用ApoE是迄今所知的唯一與神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切的載脂蛋白。目前對(duì)ApoE神經(jīng)支持作用的認(rèn)識(shí)幾乎仍局限在脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和利用方面。神經(jīng)再生之初，損傷局部大量脂質(zhì)聚集，間質(zhì)中的巨噬細(xì)胞游走于損傷部位，合成和分泌A(yíng)poE，以捕捉脂質(zhì)小體并儲(chǔ)存于巨噬細(xì)胞中，其攜帶的脂質(zhì)將用于軸索和髓鞘的再生。老年癡呆癥的癥狀和治療65（一）ApoE在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用ApoE是迄今所知的唯一與成熟的中樞神經(jīng)元作為高度特化的細(xì)胞不再具備分裂增殖能力，但是，一些特殊腦區(qū)神經(jīng)纖維受損后，未受損神經(jīng)元軸突可被誘導(dǎo)長(zhǎng)出側(cè)枝并分化為突觸。如內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的損害使海馬顆粒細(xì)胞層失去約60的突觸傳入，但是

34、這種突觸喪失是暫時(shí)的，幾天后，隨著存活軸突長(zhǎng)出分枝，新的突觸開(kāi)始形成，大約幾個(gè)月后會(huì)完成替代過(guò)程。上述代償性改變發(fā)生的時(shí)程，與ApoE表達(dá)的增加及LDL受體結(jié)合力的增高同步。老年癡呆癥的癥狀和治療66成熟的中樞神經(jīng)元作為高度特化的細(xì)胞不再具備分裂增殖能力，但是進(jìn)一步研究得知，海馬合成ApoE的不是巨噬細(xì)胞而是星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且損傷區(qū)的游離膽固醇是借助膽固醇ApoELDL受體復(fù)合物的形式完成其轉(zhuǎn)運(yùn)和再利用的。老年癡呆癥的癥狀和治療67進(jìn)一步研究得知，海馬合成ApoE的不是巨噬細(xì)胞而是星形膠質(zhì)細(xì)ApoE除了通過(guò)脂質(zhì)代謝與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系外，還直接影響神經(jīng)元的突起生長(zhǎng)，但不同ApoE亞型的作用差別很

35、大，如ApoE3促使神經(jīng)突起延伸，同時(shí)分枝減少，ApoE4則使突起延伸和分枝均減少，ApoE的這種作用類(lèi)似神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。有報(bào)道，隨著鼠齡增加，純合ApoE基因敲除小鼠的中樞神經(jīng)元呈現(xiàn)明顯的樹(shù)突內(nèi)細(xì)胞骨架崩解和突觸喪失?？梢?jiàn)，ApoE對(duì)于中樞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的維持和重建起著無(wú)可替代的作用。老年癡呆癥的癥狀和治療68ApoE除了通過(guò)脂質(zhì)代謝與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生聯(lián)系外，還直接影響神經(jīng)（二）ApoE基因多態(tài)性與ADApoE大量存在于A(yíng)D患者的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)兩種病理結(jié)構(gòu)中，AD患者星形細(xì)胞ApoE表達(dá)量明顯高于對(duì)照組.老年癡呆癥的癥狀和治療69（二）ApoE基因多態(tài)性與ADApoE大量存在于A(yíng)D患者的家族性

36、AD與ApoE定位的第19號(hào)染色體連鎖。從30個(gè)遲發(fā)AD家族任選的83名AD病人中，ApoE4等位基因頻率明顯高于91名年齡匹配對(duì)照者。ApoE4在遲發(fā)家族性AD和散發(fā)性AD患者頻率偏高。老年癡呆癥的癥狀和治療70家族性AD與ApoE定位的第19號(hào)染色體連鎖。老年癡呆癥的癥下述幾點(diǎn)進(jìn)一步支持ApoE4為AD的易患因子：ApoE4與AD之間存在劑量依賴(lài)效應(yīng)：無(wú)4等位基因個(gè)體發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)為20，有一個(gè)或兩個(gè)4拷貝個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)分別上升至40和95，同時(shí)發(fā)病年齡則由84歲提前至75歲和65歲。ApoE基因多態(tài)性分布的種族差異與其相應(yīng)的AD發(fā)病率高低相吻合：老年癡呆癥的癥狀和治療71下述幾點(diǎn)進(jìn)一步支持

37、ApoE4為AD的易患因子：老年癡呆癥的在歐美長(zhǎng)壽老人中ApoE2的比例很高，幾乎是成年人的兩倍。結(jié)合AD患者2頻率極低，提示2是一種保護(hù)因子，有人稱(chēng)它為長(zhǎng)壽基因，這一發(fā)現(xiàn)從另一角度說(shuō)明ApoE在A(yíng)D發(fā)病中可能擔(dān)任重要角色。 老年癡呆癥的癥狀和治療72在歐美長(zhǎng)壽老人中ApoE2的比例很高，幾乎是成年人的兩倍。（三）ApoE在A(yíng)D神經(jīng)病變形成過(guò)程中的作用 ApoE與老年斑 老年斑的核心成分是A,盡管ApoE在老年斑形成過(guò)程中的具體作用尚不清楚，但ApoE在病灶區(qū)大量存在，攜帶4等位基因的AD患者腦中有較高的A負(fù)荷等現(xiàn)象均表明ApoE與老年斑之間關(guān)系密切。老年癡呆癥的癥狀和治療73（三）ApoE在

38、AD神經(jīng)病變形成過(guò)程中的作用 ApoE與ApoE4可與A結(jié)合形成一種新的抗水解、抗變性的穩(wěn)定復(fù)合物。對(duì)ApoE與A結(jié)合并沉積的潛在病理作用有不同解釋?zhuān)阂皇钦J(rèn)為A有神經(jīng)元毒性，ApoE對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用，但大量ApoE4與A結(jié)合則使該部位ApoE的總儲(chǔ)備大大降低，造成上述保護(hù)作用的相對(duì)不足；老年癡呆癥的癥狀和治療74ApoE4可與A結(jié)合形成一種新的抗水解、抗變性的穩(wěn)定復(fù)合第二種解釋是ApoE的受體介導(dǎo)途徑異常，有人認(rèn)為ApoE 可與A結(jié)合并使其以脂蛋白相似的受體介導(dǎo)方式進(jìn)行代謝，因?yàn)?ApoE結(jié)合A的位點(diǎn)即為其結(jié)合脂蛋白的部位，因此，無(wú)論是ApoE4與A結(jié)合異常或是ApoE總儲(chǔ)備下降，均可影響A

39、的有效清除，老年癡呆癥的癥狀和治療75第二種解釋是ApoE的受體介導(dǎo)途徑異常，有人認(rèn)為ApoE 可還有一種推測(cè)是，ApoE與A結(jié)合促進(jìn)后者的沉積，ApoE4與A的高親和性促進(jìn)了A140的沉積。此外，不同ApoE亞型可能還對(duì)促使A142向A140轉(zhuǎn)化的羧肽酶有不同影響。老年癡呆癥的癥狀和治療76還有一種推測(cè)是，ApoE與A結(jié)合促進(jìn)后者的沉積，ApoE ApoE與神經(jīng)原纖維纏結(jié)ApoE3可與tau蛋白結(jié)合，ApoE4則不能。促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的因素是ApoE3或ApoE2的缺失而不是ApoE4的存在。其可能機(jī)制為：ApoE3或2與tau結(jié)合，將防止后者被過(guò)度磷酸化，相反，ApoE4不能與tau

40、結(jié)合，裸露的tau易被過(guò)度磷酸化。老年癡呆癥的癥狀和治療77 ApoE與神經(jīng)原纖維纏結(jié)ApoE3可與tau蛋白結(jié)合，ApoE與tau的結(jié)合位點(diǎn)是半胱氨酸殘基。 ApoE3和2的半胱氨酸含量均高于A(yíng)poE4，而tau分子的微管結(jié)合區(qū)至少有一個(gè)半胱氨酸殘基，它的存在使tau易于自發(fā)形成類(lèi)似PHF的反向平行的雙體結(jié)構(gòu)，ApoE3或2借助其自身的半胱氨酸殘基與tau結(jié)合，從而阻止tau的自身聚積。老年癡呆癥的癥狀和治療78ApoE與tau的結(jié)合位點(diǎn)是半胱氨酸殘基。 ApoE3和圍繞ApoE中樞神經(jīng)作用的突破性研究得益于A(yíng)poE基因敲除動(dòng)物的應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，純合子ApoE敲除小鼠表現(xiàn)出年齡相關(guān)的突觸喪失，

41、即突觸的減少于生后并不明顯，超過(guò)12月齡則呈進(jìn)行性加劇。小鼠48月齡時(shí)，電鏡下便可見(jiàn)樹(shù)突膜結(jié)構(gòu)損壞和微管成分的崩解，樹(shù)突空泡樣變，老年癡呆癥的癥狀和治療79圍繞ApoE中樞神經(jīng)作用的突破性研究得益于A(yíng)poE基因敲除動(dòng)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE敲除小鼠的tau蛋白與磷酸化依賴(lài)性抗體AT8、Alz50的反應(yīng)性明顯強(qiáng)于對(duì)照小鼠，而與非磷酸化依賴(lài)性抗體的反應(yīng)結(jié)果則相反。若體外經(jīng)磷酸酶處理后，上述兩種tau對(duì)兩類(lèi)抗體的反應(yīng)性趨于一致，提示ApoE確與tau的異常磷酸化有關(guān)，而后者是PHF形成的關(guān)鍵步驟。老年癡呆癥的癥狀和治療80進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE敲除小鼠的tau蛋白與磷酸化依賴(lài)性從以上資料可見(jiàn)，

42、ApoE在維持正常微管結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用。然而，迄今尚無(wú)確切證據(jù)證明神經(jīng)元能自身合成ApoE。無(wú)論從AD患者還是認(rèn)知功能正常的其它疾病患者活檢所得到的腦神經(jīng)元內(nèi)，均有ApoE免疫活性物質(zhì)的存在。一般認(rèn)為星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)ApoE的主要來(lái)源，位于神經(jīng)元中免疫反應(yīng)陽(yáng)性的ApoE很可能是與其膜受體結(jié)合的，以及由此途徑進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的ApoE。老年癡呆癥的癥狀和治療81從以上資料可見(jiàn)，ApoE在維持正常微管結(jié)構(gòu)和功能中起重要作用雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果從不同側(cè)面提示ApoE在A(yíng)D發(fā)病中的重要作用，但是，ApoE4本身并不是AD發(fā)病的必要因素，不是所有具有4等位基因的人都發(fā)病，同時(shí)AD病人

43、并非均是4攜帶者，故其它尚未明確的遺傳和或環(huán)境因素對(duì)ApoE與AD之間的關(guān)系起修飾作用，這些未知因素的逐一發(fā)現(xiàn)，將有助于完整地揭示ApoE對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常作用及其在A(yíng)D病理過(guò)程中的參與機(jī)制。老年癡呆癥的癥狀和治療82雖然現(xiàn)有的研究結(jié)果從不同側(cè)面提示ApoE在A(yíng)D發(fā)病中的重要作四、PS基因突變與AD約50-80%家族性AD與PS-1 和PS-2基因突變有關(guān), PS通過(guò)對(duì)Notch、Wnt等信息傳導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)，在A(yíng)D的老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成中起重要作用。老年癡呆癥的癥狀和治療83四、PS基因突變與AD約50-80%家族性AD與PS-1Notch信息途徑是后生動(dòng)物門(mén)一條進(jìn)化保守的信息途徑，在

44、個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中影響細(xì)胞分化、增殖及凋亡，決定細(xì)胞分化結(jié)局。老年癡呆癥的癥狀和治療84Notch信息途徑是后生動(dòng)物門(mén)一條進(jìn)化保守的信息途徑，在個(gè)體目前認(rèn)為Notch信息途徑的基本過(guò)程是：Notch1向細(xì)胞膜運(yùn)輸過(guò)程中，在高爾基體內(nèi)被一種蛋白酶切割，產(chǎn)生兩條裂解片段。裂解片段結(jié)合后在胞膜表面形成功能性受體。當(dāng)配體與該受體結(jié)合時(shí)，Notch1在其跨膜區(qū)域被進(jìn)一步裂解，釋放出胞內(nèi)域（Notch Intracellular Domain， NICD），并轉(zhuǎn)位至胞核，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與胚胎的體節(jié)和骨骼的發(fā)育過(guò)程。老年癡呆癥的癥狀和治療85目前認(rèn)為Notch信息途徑的基本過(guò)程是：Notch1向細(xì)胞P

45、S-1可與Notch直接發(fā)生物理結(jié)合，促進(jìn)Notch-1在哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中的功能。 PS-1通過(guò)兩種可能的途徑促進(jìn)Notch裂解。一種途徑是：PS-1本身是一種蛋白酶，可直接切割Notch。另一種途徑是：PS-1本身雖不是蛋白酶，但可激活相應(yīng)的蛋白酶或能促進(jìn)蛋白酶、Notch向細(xì)胞表面的運(yùn)輸老年癡呆癥的癥狀和治療86PS-1可與Notch直接發(fā)生物理結(jié)合，促進(jìn)Notch-1在由于Notch的結(jié)構(gòu)與APP類(lèi)似，也是一個(gè)大分子跨膜蛋白；并且，Notch信息途徑被激活后，Notch跨膜區(qū)域被裂解，釋放NICD的過(guò)程類(lèi)似于A(yíng)PP被分泌酶酶切產(chǎn)生A的過(guò)程；老年癡呆癥的癥狀和治療87由于Notch的結(jié)構(gòu)與

46、APP類(lèi)似，也是一個(gè)大分子跨膜蛋白；并此外，PS-1缺乏的細(xì)胞，APP、Notch的裂解均顯著減少；幾種抑制APP分泌酶酶切的抑制劑也抑制Notch的裂解，這些資料均顯示有相同或相似的蛋白酶參與APP和Notch的酶切裂解過(guò)程，而PS-1突變可能通過(guò)改變這些重要膜蛋白的裂解過(guò)程在A(yíng)D神經(jīng)元退行性變中起作用。老年癡呆癥的癥狀和治療88此外，PS-1缺乏的細(xì)胞，APP、Notch的裂解均顯著減少Wnt信息途徑是生長(zhǎng)過(guò)程中控制細(xì)胞增生與分化的另一條重要途徑。雖然目前尚未見(jiàn)Wnt信息途徑直接參與AD發(fā)病的報(bào)道，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，PS-1與GSK-3、-連環(huán)素（-catenin）的相互作用可能與AD

47、的主要病理改變：A的產(chǎn)生與沉積，Tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)以及神經(jīng)元凋亡均有關(guān)系。如Wnt通過(guò)共價(jià)修飾抑制GSK-3活性，由于GSK-3使-連環(huán)素磷酸化可促進(jìn)其降解，故GSK-3活性降低導(dǎo)致胞內(nèi)-連環(huán)素含量增高。老年癡呆癥的癥狀和治療89Wnt信息途徑是生長(zhǎng)過(guò)程中控制細(xì)胞增生與分化的另一條重要途徑（二）PS-1對(duì)APP分泌酶酶切的影響APP由于、-酶切產(chǎn)生大量A沉積是AD主要的腦病理改變之一。有人報(bào)道：PS-1是-分泌酶活性的調(diào)節(jié)分子，突變的PS-1通過(guò)改變其親水襻區(qū)的切割，引起APP構(gòu)型改變，從而激活-分泌酶使A1-42明顯增加。老年癡呆癥的癥狀和治療90（二）PS-1對(duì)APP分

48、泌酶酶切的影響APP由于、-酶（三）PS-1對(duì)Tau異常磷酸化及凋亡的影響GSK-3是Wnt信息途徑中的一種蛋白激酶，同時(shí)也是一種重要的Tau蛋白激酶。已有許多研究資料顯示，GSK-3是導(dǎo)致Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的重要蛋白激酶之一。若Wnt表達(dá)減少參與AD的發(fā)病，則由此導(dǎo)致的GSK-3活性增高可能是AD患者Tau蛋白異常磷酸化的重要原因。老年癡呆癥的癥狀和治療91（三）PS-1對(duì)Tau異常磷酸化及凋亡的影響GSK-3是最近的研究表明：PS-1可直接與GSK-3相結(jié)合，引起AD的PS-1突變可增加PS-1與GSK-3的結(jié)合，并増加GSK-3的活性。 PS-1與-連環(huán)素形成復(fù)

49、合物可增加-連環(huán)素的穩(wěn)定性，PS-1突變的AD患者，-連環(huán)素穩(wěn)定性下降且其含量顯著降低。由于-連環(huán)素與Tau均是GSK-3的底物，-連環(huán)素含量降低則導(dǎo)致與-連環(huán)素作用的GSK-3減少，更多的GSK-3作用于Tau，導(dǎo)致Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化。PS-1突變可改變胞內(nèi)-連環(huán)素的運(yùn)輸。老年癡呆癥的癥狀和治療92最近的研究表明：老年癡呆癥的癥狀和治療92此外，凋亡是AD的一個(gè)重要的病理特征，-連環(huán)素信息傳遞障礙可增加神經(jīng)元對(duì)A誘導(dǎo)的凋亡的易感性。PS-1突變可增加神經(jīng)元的凋亡，其機(jī)制之一可能是改變-連環(huán)素的穩(wěn)定性。老年癡呆癥的癥狀和治療93此外，凋亡是AD的一個(gè)重要的病理特征，-連環(huán)素信息傳遞障礙膽

50、堿能缺陷與癡呆臨床癥狀膽堿能缺陷 膽堿神經(jīng)元進(jìn)行性喪失腦中Ach的活性降低癥狀出現(xiàn)：日常生活能力下降、行為癥狀、認(rèn)知功能損害。老年癡呆癥的癥狀和治療94膽堿能缺陷與癡呆臨床癥狀膽堿能缺陷老年癡呆癥的癥狀和治療94神經(jīng)遞質(zhì)與老年性癡呆膽堿能神經(jīng)元的缺失AChE Ach的減少 BuChE日常生活下降（A）行為癥狀 （B）認(rèn)知能力損害（C）老年癡呆癥的癥狀和治療95神經(jīng)遞質(zhì)與老年性癡呆膽堿能神經(jīng)元的缺失老年癡呆癥的癥狀和治療AD的臨床特點(diǎn) 緩慢進(jìn)展，逐漸加重三個(gè)癥狀群：日常生活能力喪失(ADL)，行為癥狀(Behavior)和認(rèn)知能力損害(Cognition)生活能力下降導(dǎo)致病人需要專(zhuān)人護(hù)理，確診后

51、一般還能生存5-10年對(duì)病人、家屬和護(hù)理人員的精神、情緒產(chǎn)生巨大壓力老年癡呆癥的癥狀和治療96AD的臨床特點(diǎn) 緩慢進(jìn)展，逐漸加重老年老年性癡呆的主要癥狀群日常生活（ADL）行為（Behaviour）認(rèn)知（Cognition）老年癡呆癥的癥狀和治療97老年性癡呆的主要癥狀群日常生活（ADL）行為（Behavio日常生活能力下降（A）基本生活能力 穿衣 吃飯，吃藥 大小便，個(gè)人衛(wèi)生，洗澡應(yīng)用工具能力 打電話(huà)，購(gòu)物，管理錢(qián)財(cái)，烹調(diào)，整理家務(wù)，洗衣，吃藥，坐車(chē)?yán)夏臧V呆癥的癥狀和治療98日常生活能力下降（A）基本生活能力老年癡呆癥的癥狀和治療98精神及行為異常（B）幻覺(jué)妄想 多疑、被竊、嫉妒、被害、不忠

52、、如責(zé)備自己配偶是騙子，與想象中的人物對(duì)話(huà)，可與鏡子中的自我談話(huà)激越/攻擊 拒絕幫助，甚至出現(xiàn)以往從未有過(guò)的暴力行為失抑制老年癡呆癥的癥狀和治療99精神及行為異常（B）幻覺(jué)老年癡呆癥的癥狀和治療99精神及行為異常（B）情感/心境惡劣 抑郁，焦慮，欣快，易激惹/情感易變淡漠/退縮，被動(dòng) 興趣減少主動(dòng)性差，因長(zhǎng)久保持一種想法以決定其行為，致使意志能力喪失言語(yǔ)增多，反復(fù)提問(wèn)，重復(fù)收斂游蕩/尾隨日夜倒錯(cuò)老年癡呆癥的癥狀和治療100精神及行為異常（B）情感/心境惡劣老年癡呆癥的癥狀和治療10認(rèn)知障礙（C）記憶障礙 近記憶力，個(gè)人經(jīng)歷記憶，生活中重大事件定向障礙時(shí)間、地點(diǎn)、人物語(yǔ)言障礙視空間能力受損計(jì)算能

53、力下降判斷和解決問(wèn)題能力下降老年癡呆癥的癥狀和治療101認(rèn)知障礙（C）記憶障礙老年癡呆癥的癥狀和治療101臨床分期臨床分期癡呆的臨床分期方法很多，歸納起來(lái)，大概分為早、中、晚三期 老年癡呆癥的癥狀和治療102臨床分期臨床分期癡呆的臨床分期方法很多，歸納起來(lái)，大概分為早老年癡呆癥的癥狀和治療培訓(xùn)課件中期癡呆主要表現(xiàn)本階段患者生活自理能力降低需要?jiǎng)e人的幫助 智能減退與人格變化已相當(dāng)顯著，有明顯的認(rèn)知功能障礙 近事遺忘嚴(yán)重，遠(yuǎn)事遺忘也常受影響，可出現(xiàn)定向力、計(jì)算力、理解判斷力的障礙 情緒不穩(wěn)定、注意力渙散、行為異常，有的可有幻覺(jué)、妄想等 老年癡呆癥的癥狀和治療104中期癡呆主要表現(xiàn)本階段患者生活自理

54、能力降低需要?jiǎng)e人的幫助 晚期癡呆的主要表現(xiàn)記憶障礙：忘記配偶的名字，最近的經(jīng)歷和事件大部分忘記，保留一些過(guò)去經(jīng)歷的知識(shí)，但為數(shù)甚少，不能識(shí)別周?chē)h(huán)境，不知道年份，季節(jié)計(jì)算力障礙：做10以?xún)?nèi)的加減法有困難日常生活需要照顧，外出需要幫助日夜節(jié)律紊亂等等老年癡呆癥的癥狀和治療105晚期癡呆的主要表現(xiàn)記憶障礙：忘記配偶的名字，最近的經(jīng)歷和事件極嚴(yán)重者的主要表現(xiàn)喪失語(yǔ)言能力，不能說(shuō)話(huà)喪失基本的精神性運(yùn)動(dòng)技能常出現(xiàn)廣泛的皮層性神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征由于引起癡呆的原因不同，其臨床病程也不盡相同。老年期癡呆患者常常死于并發(fā)癥，如感染、內(nèi)臟疾病或衰竭 老年癡呆癥的癥狀和治療106極嚴(yán)重者的主要表現(xiàn)喪失語(yǔ)言能力，不能說(shuō)話(huà)老年癡呆癥的癥狀和治癡呆的診斷過(guò)程病史回顧體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查腦部掃描（CT、MRI）各種評(píng)定量表診斷分析:分兩步明確