腫瘤靶向治療課件

1、腫瘤分子靶向治療華西醫(yī)院腫瘤中心 姜愚腫瘤靶向治療1腫瘤分子靶向治療華西醫(yī)院腫瘤中心 姜愚腫瘤靶向治療1什么是靶向治療？目前沒有公認的定義廣義的靶向治療：以腫瘤本身為靶的治療，包括器官組織靶向、細胞靶向和分子靶向腫瘤分子靶向治療：利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼[瘤靶向治療2什么是靶向治療？目前沒有公認的定義腫瘤靶向治療2傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤細胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯腫瘤靶向治療3傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細胞的非特異性殺傷腫瘤

2、靶向治療3靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細胞的殺傷作用腫瘤靶向治療4靶向藥物的優(yōu)點對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用腫瘤靶向治療4靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞清除微小殘留病灶腫瘤靶向治療5靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺癌癥發(fā)生腫瘤靶向治療6癌癥發(fā)生腫瘤靶向治療6腫瘤治療的可能靶點細胞信號靶點 細胞表面受體：EerB-R家族，c-kit, 胰島素樣生長因子受體（IGF），整合素 細胞內(nèi)因子 ： Ras, Raf, MAP激酶，PI

3、3激酶，蛋白激酶C， STAT， ALK， 粘附蛋白（FAK），JNK激酶 核轉(zhuǎn)移蛋白因子：激素樣受體如雌激素、雄激素受體，C/N-myc; NF-B; Bcl-2; p53細胞周期靶點：細胞周期素TKI，細胞周期素凋亡靶點： Bcl-2, NF-B, p53, TRAIL, Fas誘導(dǎo)分化靶點： 維甲酸， 維生素D核激素受體腫瘤新生血管靶點 ：VEGFR， 基質(zhì)金屬蛋白酶， 內(nèi)皮素整合因子VB3, 新生血管抑制物，血管抑制素、內(nèi)皮抑制素）轉(zhuǎn)移靶點： 基質(zhì)金屬蛋白酶，化學(xué)因子受體細胞表面抗原靶點：CD20，CDE22，PSMA， CD52，MUC1，CD56，C242其它潛在的重要靶點：法尼基

4、酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化酶， 熱休克蛋白Hsp-90腫瘤靶向治療7腫瘤治療的可能靶點細胞信號靶點 腫瘤靶向治療7分子靶向治療藥物分類按照分子量大小分類 1) 小分子化合物：如易瑞沙等 2) 大分子藥物：如單克隆抗體根據(jù)作用機制分類： 1) 單克隆抗體：如美羅華 2) 酪氨酸激酶抑制劑：如特羅凱 3) 血管生成抑制劑：如貝伐單抗 4) 細胞分化誘導(dǎo)劑：如維甲酸 5) 其它：如131I，蛋白酶體抑制劑腫瘤靶向治療8分子靶向治療藥物分類按照分子量大小分類腫瘤靶向治療8腫瘤靶向治療9腫瘤靶向治療9單克隆抗體腫瘤靶向治療10單克隆抗體腫瘤靶向治療10單克隆抗體的分類腫瘤靶向治療11單克隆抗

5、體的分類腫瘤靶向治療11單克隆抗體抗腫瘤機制 （如下圖）腫瘤靶向治療12單克隆抗體抗腫瘤機制 （如下圖）腫瘤靶向治療12腫瘤靶向治療13腫瘤靶向治療13增強單克隆抗體抗腫瘤作用（如下圖）腫瘤靶向治療14增強單克隆抗體抗腫瘤作用（如下圖）腫瘤靶向治療14腫瘤靶向治療15腫瘤靶向治療15常見單克隆抗體美羅華：CD20赫賽?。篐er2貝伐單抗：VEGF愛必妥：EGFR腫瘤靶向治療16常見單克隆抗體美羅華：CD20腫瘤靶向治療16美羅華抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)合的鼠源可變區(qū)人源恒定區(qū)人源IgG1的Fc片斷腫瘤靶向治療17美羅華抗CD20單克隆抗體可與CD20特異結(jié)人源恒定區(qū)人美羅華的作用

6、機制ADCC激活細胞毒T細胞，引起T細胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細胞死亡CDC抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補體，在細胞表面形成孔道，導(dǎo)致細胞死亡與具有Fc受體的巨噬細胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用腫瘤靶向治療18美羅華的作用機制ADCC激活細胞毒T細胞，引起T細胞釋放穿美羅華抗CD20的嵌合抗體， FAD批準的第一個腫瘤治療的單克隆抗體；用于下列疾病： 1) CD20陽性DLBCL 2) CD20陽性濾泡性NHL375mg/m2, 與標準CHOP或者CVP聯(lián)合，8周期DLBCL聯(lián)用CHOP方案3年無復(fù)發(fā)生存率53%，單用CHOP為46%腫瘤靶向治療19美羅華抗CD2

7、0的嵌合抗體， FAD批準的第一個腫瘤治療的單澤娃靈（Zevalin）學(xué)名：Ibritumomab2002年2月FDA批準上市釔90（90Y）同位素標記的鼠源性抗CD20抗體靶點：CD20抗原腫瘤靶向治療20澤娃靈（Zevalin）學(xué)名：Ibritumomab腫瘤靶向Zevalin抗CD20與Y-90偶聯(lián)物Y-90具有放射作用 釋放 射線 作用距離5mm 半衰期64.1小時主要引起循環(huán)B細胞的減少 4周時外周血淋巴細胞中位數(shù)為0 12周時開始恢復(fù) 9個月的時候恢復(fù)到正常 IgG、IgA在治療期間正常，IgM下降，至6個月時恢復(fù) 腫瘤靶向治療21Zevalin抗CD20與Y-90偶聯(lián)物Y-90具

8、有放射作Rituximab和Zevalin療效比較的期臨床研究Rituximab Zevalin P值ORRCR有效持續(xù)時間（月）561611.5803010.90.0020.04NSDWitzig et al.BLOOD 97(suppl):abstr2591,2000有效病例143例腫瘤靶向治療22Rituximab和Zevalin療效比較的期臨床研究RiBexxar （百克沙）學(xué)名：Tositumaomab2003年FDA批準上市I131標記的抗CD20鼠源單抗 靶點：CD20抗原適應(yīng)癥：小囊性NHL化療復(fù)發(fā)或難治的患者腫瘤靶向治療23Bexxar （百克沙）學(xué)名：Tositumaoma

9、b腫瘤靶美羅塔（Mylotarg）學(xué)名：Gemtuzumab2000年5月FDA批準上市人源化抗體，化療藥物卡奇霉素以Gemtuzumab為載體靶點：CD33抗原適應(yīng)癥：CD33陽性AML，骨髓增生異常綜合癥腫瘤靶向治療24美羅塔（Mylotarg）學(xué)名：Gemtuzumab腫瘤靶向坎帕斯（Campath）學(xué)名：Alemtuzumab2001年5月FDA批準上市人源性抗CD52的單克隆抗體靶點：CD52抗原適應(yīng)癥：B細胞慢性淋巴細胞白血病腫瘤靶向治療25坎帕斯（Campath）學(xué)名：Alemtuzumab腫瘤靶向赫賽汀腫瘤細胞膜HER2分子受體應(yīng)用于Her2過表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌440mg/瓶，

10、初次負荷量4mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入，維持劑量為2mg/kg。一線單藥治療IHC 3病人的有效率達35，有效者的中位疾病進展時間為18.1個月，中位生存期達24.4個月。與紫杉醇 或者多西紫杉醇聯(lián)用， 有效率較單用化療提高將近1倍腫瘤靶向治療26赫賽汀腫瘤細胞膜HER2分子受體腫瘤靶向治療26Panitumumab （帕尼單抗）作用于表皮生長因子受體（EGFR），完全人源化單克隆抗體 治療化療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者腫瘤靶向治療27Panitumumab （帕尼單抗）作用于表皮生長因子受體（西妥昔單抗 （愛必妥 ）人表皮生長因子受體EGFR 與伊立替康聯(lián)合用于伊立替康治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直

11、腸癌 100mg/50ml/支 ，首劑400mg/m2,以后每周250 mg/m2 ,靜脈輸注 一線治療有效率46.9% (對照38.7%) ，二線16.4%（對照4.2%) ，三線6.6% (安慰劑 0)腫瘤靶向治療28西妥昔單抗 （愛必妥 ）人表皮生長因子受體EGFR 腫瘤靶向CRYSTAL 研究: 研究設(shè)計分層因素: 種族ECOG PS患者群：隨即分組的患者 n=1217安全性評價人群 n=1202ITT 人群: n=1198 FOLFIRI伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous i

12、nfusion) + FA every 2 weeks 西妥昔單抗 + FOLFIRI西妥昔單抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly+ 伊立替康 (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-hr continuous infusion)+ FA every 2 weeks 隨機EGFR 表達的 mCRC 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000腫瘤靶向治療29CRYSTAL 研究: 研究設(shè)計分層因素: FOCRYSTAL 研究:獨立評估的有效率

13、p-value* = 0.0038FOLFIRI%Cetuximab+ FOLFIRI%CRPRSDPD 0.338.446.7 9.0 0.546.437.4 8.8ORR95%CI38.734.8 - 42.846.942.9 - 51.0DCR*85.584.3*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test * DCR: 疾病控制率 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000腫瘤靶向治療30CRYSTAL 研究:獨立評估的有效率p-value* =CRYSTAL 研究: PFS Progression-free survi

14、val time (months)PFS estimate1.00.702468101214161820HR = 0.851; 95% CI = 0.726-0.998Stratified log-rank p-value = 0.04798.9 mo8.0 moFOLFIRI, n=599Cetuximab + FOLFIRI, n=5991-year PFS rate23% vs 34%Subjects at riskFOLFIRI alone599492402293178833516741Cetuximab + FOLFIRI5994

15、9939229819610358291251 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000腫瘤靶向治療31CRYSTAL 研究: PFS Progression-frCRYSTAL 研究亞組分析:僅有肝轉(zhuǎn)移者的PFS Progression-free survival time (months)02468101214161820PFS estimate0.01.0Cetuximab + FOLFIRI, n=122FOLFIRI, n=134HR = 0.637; 95% CI = 0.432-0.9

16、41Stratified log-rank p-value = 0.0239.2 mo11.4 moSubjects at riskFOLFIRI alone1341159368361863741Cetuximab + FOLFIRI12210084745126156211 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000腫瘤靶向治療32CRYSTAL 研究亞組分析:僅有肝轉(zhuǎn)移者的PFS ProCRYSTAL 研究亞組分析 :西妥昔單抗組根據(jù)皮膚反應(yīng)分級的PFS皮膚反應(yīng) grade 0 or 1, n=244* 未觀察到4級皮膚反應(yīng)0.02.55.07.51

17、0.012.515.017.520.0Progression-free survival time (months)1.000.750.500.250.00PFS estimate皮膚反應(yīng) grade 2, n=243皮膚反應(yīng) grade 3*, n=11211.3 mo5.4 mo9.4 mo 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000腫瘤靶向治療33CRYSTAL 研究亞組分析 :西妥昔單抗組根據(jù)皮膚反應(yīng)分NCIC CTG CO.17EGFR 檢測( IHC )* Cetuximab 400 mg/m2 IV week 1 then 250 mg/

18、m2 IV weekly 疾病進展 或毒性不可耐受分層: 中心 ECOG PS (0 or 1 vs. 2)REGISTER隨機分組1:1Cetuximab* + BSCBSC alone所有推薦的治療均失敗或不能耐受Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 腫瘤靶向治療34NCIC CTG CO.17EGFR 檢測( IHC )*CETUXIMAB + BSCCENSOREDBSCCENSOREDSUBJECTS AT RISKCET+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210Proportion Alive0

19、.01.0MONTHS0369121518212427NCIC CTG CO.17: 總生存(OS) HR 0.77 (95% CI =0.64 0.92) Stratified log rank p-value = 0.0046研究組中位生存期 (months)95% CICetuximab + BSC6.15.4 6.7BSC alone4.64.2 4.9Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 腫瘤靶向治療35CETUXIMAB + BSCCENSOREDBSCCENSNCIC CTG CO.1

20、7研究: PFS CETUXIMAB + BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportion Progression-Free0.01.0MONTHS03691215 HR 0.68 (95% CI =0.57 0.80) Stratified log rank p-value 0.0001研究組中位PFS (months)95% CICetuximab + BSC1.91.8 2.1BSC alone1.81.8 1.9Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 腫瘤靶向治療36NCIC

21、CTG CO.17研究: PFS CETUXINCIC CTG CO.17研究: 總有效率Cetuximab + BSC N = 287 (%)BSCN = 285 (%)Partial Response 19 (6.6)*0 Stable Disease 84 (29.3)* 29 (10.2)*Progressive Disease133 (46.3)155 (54.4)Not evaluable for Response 35 (12.2) 98 (34.4)Unknown 16 (5.6) 3 ( 1.1)Objective Response Rate (ORR) (95% CI)6.

22、6%*(4.0, 10.2)0%Disease Control Rate35.9%10.2%* 4 Cetuximab patients with PR and 6 with SD, and 2 BSC patients with SD were still active at data cut-off and not included (censored) in data above for “best” responseD Jonker et al AACR 2007Abstract# 4002 2007 ASCO annual meeting 腫瘤靶向治療37NCIC CTG CO.17

23、研究: 總有效率Cetuxima西妥昔單抗 （愛必妥 ）頭頸部鱗癌BONNER研究（III期） ： 西妥昔單抗聯(lián)合放療用于局部晚期頭頸部鱗癌的中位局部控制時間和中位生存期（24.4個月和49.0個月）均顯著高于單純放療（14.9個月和29.3個月）；腫瘤靶向治療38西妥昔單抗 （愛必妥 ）頭頸部鱗癌BONNER研究（III期BONNER研究局部疾病控制率月愛必妥放療 (n=211)局部疾病控制率 (%)100806040200010203040506070放療 (n=213)14.924.4風(fēng)險比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89)Log rank p=0.005 Bo

24、nner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578腫瘤靶向治療39BONNER研究局部疾病控制率月愛必妥放療 (n=21BONNER研究總生存期愛必妥+放療 (n=211)總生存率 (%)100806040200010203040506070月放療(n=211)29.349.0風(fēng)險比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97)Log rank p=0.03 Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578腫瘤靶向治療40BONNER研究總生存期總生存率 (%)100806040西妥昔單抗 （愛必妥 ）頭頸部

25、鱗癌： EXTREME研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合化療用于未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的中位生存期顯著高于單純化療（10.1個月vs. 7.4個月） 目前西妥昔單抗用于頭頸部鱗癌的適應(yīng)證已在美國和歐盟獲得批準。腫瘤靶向治療41西妥昔單抗 （愛必妥 ）頭頸部鱗癌：腫瘤靶向治療4110.1 mo7.4 moEXTREME研究腫瘤靶向治療4210.1 mo7.4 moEXTREME研究腫瘤靶向治療42愛必妥聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的治療Progress under platinumOctober 15, 1998Post-treatment with 1 cycle of ERBITUX + plati

26、numNovember 9, 1998Shin DM, et al. Clin Cancer Res 2001;7:12041213腫瘤靶向治療43愛必妥聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的治療Progress under p西妥昔單抗 （愛必妥 ）非小細胞肺癌：多項西妥昔單抗用于非小細胞肺癌的II期臨床研究顯示，在化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗有延長生存和提高有效率的趨勢，III期臨床研究正在進行中。 腫瘤靶向治療44西妥昔單抗 （愛必妥 ）非小細胞肺癌：多項西妥昔單抗用于非小研究設(shè)計(1)A 組 (n=65)西妥昔單抗 (400 / 250 mg/m2 weekly )+吉西他賓1250 mg/m2,d1,8順

27、鉑75 mg/m2,d1, Q3w或吉西他賓1250 mg/m2,d1,8 卡鉑 AUC 5, d1,Q3wB 組 (n=66)吉西他賓1250 mg/m2,d1,8順鉑75 mg/m2,d1, Q3w或吉西他賓1250 mg/m2,d1,8 卡鉑 AUC 5, d1,Q3wNo treatmentCetuximab1:1 隨機分組PD 或毒性不可耐受最多6 個周期的化療 2007. ASCO.Abstract No. 7539腫瘤靶向治療45研究設(shè)計(1)A 組 (n=65)B 組 (n=66)No 研究結(jié)果(1)西妥昔單抗+吉西他賓/鉑類N = 65吉西他賓/鉑類N = 66ORR , %

28、27.718.2SD , %47.756.1疾病控制率 , %75.474.2中位療效持續(xù)時間 (月)5.094.90中位 PFS (月)5.094.21中位 OS (月)11.999.26 2007.ASCO.Abstract No. 7539腫瘤靶向治療46研究結(jié)果(1)西妥昔單抗+吉西他賓/鉑類N = 65吉西他賓西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC 研究設(shè)計 Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: 愛必妥首劑 initial 400 mg/m2 靜脈滴注2h 之

29、后 250 mg/m2 每周靜脈滴注1h 順鉑 80 mg/m2 d1 Q3w長春瑞濱 25 mg/m2 d1&8 Q3w n=43EGFR表達陽性的 NSCLC 患者 n=861:1 隨機分組順鉑 80 mg/m2 d1 Q3w 長春瑞濱 25 mg/m2 d1&8 Q3wn=43腫瘤靶向治療47西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC 研究設(shè)計西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC一線治療有效Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presentation: 療效CT alone %

30、(n=43)ERBITUX+CT % (n=43)Confirmed CR/PR 2835Stable disease 4049Disease control 6784Median PFS4.2 months4.8 monthsMedian overall survival7.0 months8.3 months腫瘤靶向治療48西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC一線治療西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC 皮膚反應(yīng)與療效的關(guān)系Rosell et al. J Clin Oncol 2004;22(14S):Abstract 7012 Virtual presenta

31、tion: Patients responding (%)Skin reactions腫瘤靶向治療49西妥昔單抗 + 順鉑 + 長春瑞濱用于 NSCLC 皮膚反應(yīng)西妥昔單抗 （愛必妥 ）胃癌：多項西妥昔單抗用于胃癌的II期臨床研究顯示，在FUFOX或者FOLFIRI化療的基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗有提高有效率的趨勢腫瘤靶向治療50西妥昔單抗 （愛必妥 ）胃癌：多項西妥昔單抗用于胃癌的II期研究設(shè)計轉(zhuǎn)移性胃或食道連接處腺癌患者 既往未接受過化療n=52西妥昔單抗 ： 首劑400mg/m2，之后每周250mg/m2FUFOX： 奧沙利鉑 50 mg/m2, 靜脈滴注； FA 200 mg/m2, 靜脈滴

32、注； 5-Fu 2000 mg/m2, 持續(xù)靜脈滴注24小時; d1,8,15,22; qd 36 2007. ASCO.Abstract No. 4526腫瘤靶向治療51研究設(shè)計西妥昔單抗 ： 2007. ASCO.Abstrac研究結(jié)果患者 (n = 52)CR ,n(%)4 (8.7)PR ,n(%)26 (56.5)SD ,n(%)8 (17.4)PD ,n(%)8 (17.4)ORR ,n(%) comfirmed responses(RECIST)30 (65.2) 18 (39.1)aDisease stabilization rate ,n(%)38 (74.5)a: 許多患者

33、在2個周期的治療后由于研究者或患者自身的意愿而中止了治療Median TTP (months)7.6Median OS (months)9.5 2007. ASCO.Abstract No. 4526腫瘤靶向治療52研究結(jié)果患者 (n = 52)CR ,n(%)4 (8.7)亞組分析 EGFR 不能預(yù)測療效EGFR與預(yù)后EGFR (+)EGFR (-)ORR54.2%76.5%Disease stabilization79.2%82.4%TTP7.0 個月9.4 個月OS8.1 個月9.9 個月 2007. ASCO.Abstract No. 4526腫瘤靶向治療53亞組分析 EGFR 不能預(yù)

34、測療效EGFR與預(yù)后EGFR 研究結(jié)論聯(lián)合FUFOX西妥昔單抗聯(lián)合FUFOX毒性可預(yù)期，是一種可行的治療方案。西妥昔單抗聯(lián)合FUFOX用于胃癌一線治療療效顯著，總有效率超過50，中位TTP達7.6個月。EGFR的表達(IHC)與療效無相關(guān)性。 2007. ASCO.Abstract No. 4526腫瘤靶向治療54研究結(jié)論聯(lián)合FUFOX西妥昔單抗聯(lián)合FUFOX毒性可預(yù)期，研究設(shè)計不能手術(shù)的晚期胃或食道連接處(GEJ)腺癌患者 既往未接受過化療年齡18歲，KPS評分70 n=38愛必妥 ： 首劑400mg/m2，之后每周250mg/m2FOLFIRI： 伊立替康 180 mg/m2, 靜脈滴注,

35、d1； FA 100 mg/m2, 靜脈滴注,d1； 5-Fu 400 mg/m2, 靜脈推注,d1， 600 mg/m2, 持續(xù)靜脈滴注22小時 d1,2主要終點：有效率次要終點：毒性、中位生存期和TTP “Annals of oncology” 2006.12腫瘤靶向治療55研究設(shè)計愛必妥 ：主要終點：有效率次要終點：毒性、中位生存研究結(jié)果CR4(11.8)PR11(32.4)SD16(47.1)PD3(8.8)RRa44.2TTP (月)8預(yù)計中位生存期 (月)b16“Annals of oncology” 2006.12腫瘤靶向治療56研究結(jié)果CR4(11.8)PR11(32.4)SD

36、16(結(jié) 論-聯(lián)合FOLFIRI西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI用于晚期胃或GEJ腺癌一線治療療效確切 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI耐受性良好“Annals of oncology” 2006.12腫瘤靶向治療57結(jié) 論-聯(lián)合FOLFIRI西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI用于小分子酪氨酸激酶抑制劑腫瘤靶向治療58小分子酪氨酸激酶抑制劑腫瘤靶向治療58DNAMode of action of EGFR inhibitorsMembraneExtracellularIntracellularRKRKEGFR-TKIEGFR-TKISignallingProliferationCell survival (

37、anti-apoptosis)Growth factorsChemotherapy/radiotherapy sensitivityAngiogenesisMetastasisR, epidermal growth factor receptorEGF/TGFAntibody腫瘤靶向治療59DNAMode of action of EGFR inhi甲磺酸伊馬替尼 （格列衛(wèi) ）該藥物直接抑制c-Kit 、Bcr-Abl、PDGFR用于一線不能手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的成人患者；用于慢性粒細胞白血病(CML)急變期,加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者 100mg/粒

38、，GIST不能手術(shù)的患者（B2222 期臨床試驗） : 單藥口服使用,400mgQd, 治療效果不佳時可加大劑量到600mgQd用至病情進展。療效 : 58個月，總生存率達到84%GIST手術(shù)切除患者(Z9001 期臨床試驗): 400mgQd, 用藥1年。療效 :有效預(yù)防97%的患者2年內(nèi)不復(fù)發(fā)腫瘤靶向治療60甲磺酸伊馬替尼 （格列衛(wèi) ）該藥物直接抑制c-Kit 、Bc吉非替尼 （易瑞沙 ）表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療非小細胞肺癌, 療效不低于二線標準化療方案多西他賽 250mg /粒 ，單藥使用250mg/天, 總有效率27%,女性的有效率為35.3%，男性有效率20.9%，疾

39、病控制率54.1%，中位無進展生存時間97天，中位生存期10個月，1年生存期44% 亞洲腺癌非吸煙女性患者為優(yōu)勢人群腫瘤靶向治療61吉非替尼 （易瑞沙 ）表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑腫瘤靶Gefitinib二線非劣性試驗Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al.Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007;Chicago, Illinois. Abstract LBA7509.腫瘤靶向治療62Gefit

40、inib二線非劣性試驗Niho S, IchinoSummary of Key ConclusionsGefinitib not inferior to docetaxel in overall survival outcome for patients with advanced/metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (NSCLC) No significant difference in overall survival (OS) between groupsAdverse events as expectedGefitini

41、b produced some quality of life measure Niho S, Ichinose Y, Tamura T, et al.Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007;Chicago, Illinois. Abstract LBA7509.腫瘤靶向治療63Summary of Key ConclusionsGefi厄洛替尼 (特羅凱 )表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑二線治療非小細胞肺癌 ;局部晚期或轉(zhuǎn)移性的胰

42、腺癌患者中推薦和吉西他濱合用作為一線治療 150mg/粒 非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日 ,疾病控制率45%，中位無疾病進展生存期2.2個月，中位生存期6.7個月,亞洲人群疾病控制率76% 晚期胰腺癌的推薦劑量為100mg/日,聯(lián)合吉西他濱疾病控制率57.5%，中位無疾病進展生存期3.81個月，中位生存期6.4個月 腫瘤靶向治療64厄洛替尼 (特羅凱 )表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑腫瘤靶向治索拉非尼 (多吉美 )多激酶多靶點抑制劑。靶點：RAF，VEGFR,PDGFR,C-KIT，F(xiàn)LT3。 不能手術(shù)的晚期腎細胞癌, 原發(fā)性肝癌200mg/片 ，400mg bid晚期腎癌患者臨床獲益率

43、84%，76%的患者顯示腫瘤縮小；無疾病進展生存期相對安慰劑顯著延長（24周對12周），總體生存期延長（17.8月對 14.3月） 腫瘤靶向治療65索拉非尼 (多吉美 )多激酶多靶點抑制劑。靶點：RAF，VESorafenib Prolongs Survival in Advanced Hepatocellular CarcinomaLlovet J, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA1.腫瘤靶向治療66Sorafenib Prolongs Surv