我國血友病預防治療現(xiàn)狀和展望培訓課件

1、目錄中國血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國內(nèi)外血友病治療的差距百因止，血友病A預防治療的首選目錄中國血友病診療現(xiàn)狀目錄中國血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國內(nèi)外血友病治療的差距百因止，血友病A預防治療的首選目錄中國血友病診療現(xiàn)狀中國血友病診斷率低中國注冊血友病患者11,108名，遠低于實際患病人數(shù)World Federation of Hemophilia Report on the ANNUAL GLOBAL SURVEY 2013,P14.2013 WFH 血友病管理指南122中國血友病診斷率低中國注冊血友病患者11,108名，遠低于實中國的人均八因子用量處于全球較低水平StonebrakerJS, et a

2、l. Haemophilia 2010;16:33-46.IU/Capita 人均用量中國的人均八因子用量處于全球較低水平StonebrakerJ中國血友病治療率低中國接受預防治療的血友病患者不足10%曲艷吉,等. 中國循證醫(yī)學雜志 2013;13(2):182-189.中國血友病治療率低中國接受預防治療的血友病患者不足10%曲艷中國血友病致殘率高Zhang L, Li H, Zhao H et al. Haemophilia 2003;9:696-702.Valentino LA.J Thromb Haemost 2010;8(9):1895-1902.中國血友病患者關(guān)節(jié)殘疾發(fā)生率高達77.

3、7%1,2終身殘疾急性出血滑膜內(nèi)出血關(guān)節(jié)內(nèi)出血慢性滑膜炎進展性關(guān)節(jié)病變滑膜增厚表面侵蝕，骨囊腫，關(guān)節(jié)腔狹窄關(guān)節(jié)腔完全消失滑膜變脆，形成絨毛狀滑膜炎癥，增生更易頻繁關(guān)節(jié)出血中國血友病致殘率高Zhang L, Li H, Zhao H目錄中國血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國內(nèi)外血友病治療的差距百因止，血友病A預防治療的首選目錄中國血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國內(nèi)外血友病治療的差距治療模式的轉(zhuǎn)變預防治療劑量的選擇定期監(jiān)測健康狀況和疾病轉(zhuǎn)歸如何縮短國內(nèi)外血友病治療的差距治療模式的轉(zhuǎn)變按需治療導致關(guān)節(jié)嚴重損傷重度血友病患者90%以上的出血發(fā)生于關(guān)節(jié)部位 ，80%的關(guān)節(jié)積血發(fā)生部位位于 ：腳踝、膝蓋、肘部由于出血已經(jīng)發(fā)

4、生，即使能夠盡快止血，也可能造成關(guān)節(jié)肌肉的傷害；同一關(guān)節(jié)反復出血可能導致：肥厚性滑膜炎進行性軟骨退化血友病性關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)功能永久性（不可逆）損害控制關(guān)節(jié)活動 的肌肉漸漸萎縮，活動功能完全喪失；2013 WFH 血友病管理指南按需治療導致關(guān)節(jié)嚴重損傷重度血友病患者90%以上的出血發(fā)生于Powell JS. Recombinant factor VIII in the management of hemophilia A: current use and future promise . Ther Clin Risk Manag, 5(2): 391-402. 2009出血治療（按需治療）預防任何自

5、發(fā)性出血（預防治療）1. 治療模式的轉(zhuǎn)變Powell JS. Recombinant factor 預防治療防止出血和關(guān)節(jié)損傷預防治療防止了出血和關(guān)節(jié)的損壞，是以維持正常骨骼肌肉功能為目標的治療。(第2級)預防治療并不能使已有的關(guān)節(jié)損傷逆轉(zhuǎn)，但降低出血頻率，可能會減緩關(guān)節(jié)病變的進展并提高生活質(zhì)量。2012年WFH血友病管理指南2013 WFH 血友病管理指南預防治療防止出血和關(guān)節(jié)損傷預防治療防止了出血和關(guān)節(jié)的損壞，是1. Manco-Johnson et al, N.Engl.J.Med., 2007; 357:5352. Gringeri A. et al. J Thromb Haemost

6、 9(4): 700-710. 2011兩項隨機對照研究證實了預防治療減少出血和關(guān)節(jié)損害的益處研究結(jié)果預防治療按需治療以關(guān)節(jié)為終點的研究1(JOS)(Manco-Johnson 2007)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者 無關(guān)節(jié)損傷(MRI)1.2*0.63*93%*17.04.8955%ESPRIT 研究2(Gringeri 2011)總出血/年(中位數(shù))關(guān)節(jié)出血/年(平均數(shù))患者 無關(guān)節(jié)損傷(MRI)4.01.071%12.05.526%*P0.0011. Manco-Johnson et al, N.Engl預防治療使不同患者群保持相對健康狀態(tài)唐凌，吳潤暉. 中華兒科雜志

7、2012;50(1):70-73. 患者群目標一級預防治療二級預防治療三級預防治療防止危及生命的出血預防慢性關(guān)節(jié)疾病防止殘疾（正常上學和工作）預防矯形手術(shù)改善個人/家庭生活質(zhì)量（疼痛）預防治療使不同患者群保持相對健康狀態(tài)唐凌，吳潤暉. 中華兒科2. 選擇標準劑量預防治療，年出血率更低L. Tang, R. Wu, J. Sun, X. Zhang et al. Short-term low-dose secondary prophylaxis for severe/moderate haemophilia A children , Hemophilia, 2012Valentino LA,Ma

8、monov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367低劑量預防治療年平均出血次數(shù)為6.8，不能完全預防關(guān)節(jié)損傷，標準劑量預防治療年平均出血次數(shù)為1，能夠有效預防關(guān)節(jié)損傷。研究治療平均出血次數(shù)/年平均凝血因子用量/年Tang L et al1按需治療1311238 IU/公斤體重小劑量預防治療16.81234 IU/公斤體重Valentino LA et al 2 標準劑量預防治療215733 IU/公斤體重2. 選擇標準劑量預防治療，年出血率更低L. Tang, R2013 WFH 血友病管理指南指南推薦血友病A預防治療用藥方案

9、2013 WFH指南推薦方案：Malm方案： 每劑25-40 IU/kg，每周3次Utrecht方案： 每劑15-30 IU/kg，每周3次個性化方案： 應(yīng)根據(jù)年齡、靜脈通路、出血表型、活動以及凝血因子濃縮物的供應(yīng)情況來盡可能制定個性化方案百因止在中國獲批預防治療劑量：嚴重甲型血友病患者長期預防：2040IU/kg，給藥間隔23天年齡低于6歲患者：2050IU/kg，每周34次2013 WFH 血友病管理指南指南推薦血友病A預防治療用藥3. 定期監(jiān)測健康狀況和疾病轉(zhuǎn)歸有些患兒凝血因子濃度3%，卻仍有出血，因此應(yīng)定期監(jiān)測，及時調(diào)整治療方案，實施個體化預防治療。加拿大升階梯治療方案：唐凌，吳潤暉.

10、 中華兒科雜志 2012;50(1):70-73.第1 步50U/kg，每周1次30U/kg，每周2次第2 步25U/kg，每周3次第3 步患者每3個月進行1次評價，如果出現(xiàn)下述情況則進行升級治療：3個月內(nèi)任何單一關(guān)節(jié)反復3次出血或4次明顯的軟組織或關(guān)節(jié)出血(在非單一關(guān)節(jié))；在同一治療方案下，任何單一關(guān)節(jié)5次出血。3. 定期監(jiān)測健康狀況和疾病轉(zhuǎn)歸有些患兒凝血因子濃度1%，3. 定期監(jiān)測健康狀況和疾病轉(zhuǎn)歸至少每 12 個月一次進行定期標準化評價來對各位患者縱向評估，以能在早期發(fā)現(xiàn)新的或潛在的問題，來對治療計劃進行修改。有幾種血友病特異性評分方法可用來評定關(guān)節(jié)損傷和功能，包括活動和參與性。 這些方

11、法包括：損害：臨床： WFH 體格檢查評分(又名Gilbert分數(shù))、血友病關(guān)節(jié)健康評分 (HJHS)放射學檢查：Pettersson 評分、核磁共振和超聲記分活動： 血友病活動列表 (HAL)、小兒血友病活動列表 (PedHAL)、血友病功能獨立評分 (FISH)健康相關(guān)生活質(zhì)量：(HaemoQol、加拿大血友病結(jié)果：兒童生活評估工具 CHO-KLAT)2013 WFH 血友病管理指南3. 定期監(jiān)測健康狀況和疾病轉(zhuǎn)歸至少每 12 個月一次進行定目錄中國血友病診療現(xiàn)狀如何縮短國內(nèi)外血友病治療的差距百因止，血友病A預防治療的首選目錄中國血友病診療現(xiàn)狀百因止，卓越的止血療效，追求0出血輸注百因止1

12、-2次，即能有效控制95.9%的出血一項前瞻性、非盲、多中心臨床試驗，旨在評估百因止的安全性和有效性。納入58例血友病患者，平均年齡24歲，8例為極重度(FVIII1%)， 31例為中等重度(1%FVIII 2%)，14例為中度(2%FVIII 5%)，5例為輕度(5%FVIII30%)。6個月觀察期間共發(fā)生781次出血，共接受984次百因止輸注，平均每例患者總共接受17.011.1次百因止輸注。每例患者平均接受15030.27972.7 IU百因止輸注其中95.9%的出血事件在接受12次輸注后得到控制 n=781次出血Zhang L, et al. Haemophilia 2011;17:1

13、91-195百因止，卓越的止血療效，追求0出血輸注百因止1-2次，即能有接受預防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的43.9次降至1次此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為期12個月的標準預防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，2040IU/kg，每726小時注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb

14、 Haemost. 2012;10:359-367.百因止標準預防治療，追求0出血改為預防治療后出血次數(shù)下降比例（P0.0001）98%接受預防治療后，年出血次數(shù)從按需治療的43.9次降至1次此項在12個月的百因止次級預防治療期間，40.6%的受試者未發(fā)生出血此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平2%。所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為期12個月的標準預防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，2040

15、IU/kg，每726小時注射一次)Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.百因止標準預防治療，追求0出血0次年出血次數(shù)40.6%40.6%患者在預防治療的一年期間未發(fā)生出血事件在12個月的百因止次級預防治療期間，40.6%的受試者未發(fā)生此項前瞻性、開放性、多中心研究，旨在評估百因止治療重度血友病患兒的藥代動力學、療效及安全性53例先前接受過治療的嚴重甲型血友病患兒(基礎(chǔ)八因子水平2%)，入組前年齡均6歲患兒先前有50天的八因子暴露日與按需治療相比，接受預防治療的患者年關(guān)節(jié)出血次數(shù)從14

16、.2次降至0次Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319-1326.百因止標準預防治療，追求0出血100%此項前瞻性、開放性、多中心研究，旨在評估百因止治療重度血友病百因止標準預防治療，追求0出血Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.12年Advate預防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)V

17、III2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個月，后轉(zhuǎn)為標準預防方案30名，藥代動力學調(diào)整預防方案23名，調(diào)查1年。各組患者關(guān)節(jié)總出血次數(shù)，其中按需治療為6個月內(nèi)，其他2組為12個月內(nèi)，AJBR為人均預防治療降低關(guān)節(jié)出血次數(shù)N=53N=30N=23百因止標準預防治療，追求0出血Valentino LA. e百因止標準預防治療，追求0出血12年Advate預防研究的后續(xù)：共分析53名甲型血友病患者，F(xiàn)VIII2%，中位年齡26歲，均接受按需治療6個月，后轉(zhuǎn)為標準預防方案30名，藥代動力學調(diào)整預防方案23名，調(diào)查1年。各組患者，人均2次出血間隔中位時間不同治療方案的關(guān)節(jié)出血發(fā)作的間隔的中位時間（天

18、）Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.*P0.0001*百因止標準預防治療，追求0出血12年Advate預防研究的后與按需治療相比，預防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害一項對45例(1-7歲)甲型血友病患兒進行的獨立，多中心，平行，開放性，隨機對照研究，隨機分為預防治療組(n=21)和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個月。評價兩組出現(xiàn)顯著出血事件的次數(shù)及關(guān)節(jié)受損的嚴重度。Gringeri, A,L

19、undin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011百因止預防治療，顯著減少患兒關(guān)節(jié)損害*P0.05*與按需治療相比，預防治療顯著減少了患兒的關(guān)節(jié)損害一項對45例Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxi

20、s in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011百因止預防治療，顯著改善兒童的生活質(zhì)量預防治療顯著提高患兒生活質(zhì)量，減少父母看護時間100806040200一項對45例(1-7歲)甲型血友病患兒進行的獨立，多中心，平行，開放性，隨機對照研究，隨機分為預防治療組(n=)21和按需治療組(n=19)，平均隨訪期82.5個月。評價兩組患兒生活質(zhì)量。Gringeri, A,Lundin B,Vonmacken與按需治療相比，百因止預防治療12個月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，顯著改善軀體健

21、康相關(guān)生活質(zhì)量此項前瞻性、隨機、雙盲、開放性、多中心的四期臨床研究，旨在比較百因止預防治療和按需治療PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年齡26歲?；€八因子水平2%所有患者經(jīng)6個月按需治療后，隨機入選為期12個月的標準預防方案(n=32,2040IU/kg，每486小時注射一次)或基于藥代動力學(PK)的預防方案(n=34，2040IU/kg，每726小時注射一次)每次治療階段完成后患者(14歲)均被要求完成SF-36健康調(diào)查，并比較評分。平均改變3點即被認為有臨床意義軀體健康評分：包括軀體功能，軀體作用，軀體疼痛及一般健康范疇Valentino LA,Mamonov V, H

22、ellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.百因止預防治療，顯著改善生活質(zhì)量有意義的臨床閾值95%可信區(qū)間0.32-6.79P=0.000295%可信區(qū)間1.63-6.62P=0.0007與按需治療相比，百因止預防治療12個月后減輕關(guān)節(jié)疼痛，此項前血源性含大量血漿成分感染風險高重組第二代僅在培養(yǎng)過程中加入血漿成分大大降低感染風險重組第三代生產(chǎn)過程完全避免血漿成分使感染風險降低至“0”美國國家血友病基金會“重組八因子導致的人類病毒感染風險毫無疑問遠遠低于血漿來源的八因子（因而）甲型血友病患者治療推薦使用重組八因子產(chǎn)品。”英國血友病中心醫(yī)生組

23、織“重組八因子是甲型血友病患者的治療選擇”“重組產(chǎn)品在生產(chǎn)和制備過程中幾乎不添加人類或動物。這與病毒滅活過程一起將大大減少接觸感染源的風險?！癎rillberger L, Kreil TR, Nasr S et al. Biotechnol J 2009;4:186-201.National Hemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning products licensed for the treatment of hemophilia and other bleeding disorders. MASAC Document #2

24、10. May 2012.United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008;14:671-684.百因止，第三代重組因子，安全0感染百因止，不含任何血漿成份的全長鏈第三代重組八因子，使感染風險降至“0”血源性重組第二代重組第三代美國國家血友病基金會Grillbe百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低*PTP是先前接受過FVIII治療的患者，PTP是研究產(chǎn)品免疫原性的最合適人群。a 患者的FVIII暴露日150天b 部分患者參加的研究數(shù)超過1個c 患者FVIII暴露日50天d

25、 一例未經(jīng)確認的低滴度抑制物，不伴隨抑制物臨床癥狀，且在稍后的測定中消失Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.百因止，抑制物發(fā)生率低臨床研究確認抑制物PTP臨床試驗抑制物發(fā)生率患者數(shù)270抑制物發(fā)生率1 (0.37%)注冊研究a,b,1 (n=108)1 (1%)-低滴度，一過性維持性研究a,b,1 (n=82)0 (0%)兒童研究c,1 (n=53)0 (0%)外科手術(shù)研究a,b,1 (n=59)0 (0%)日本研究 1 (n=15)0 (0%)預防治療研究a,b,2 (n=73)0 (0%)百因止，全長鏈第三代重組八因子，抑制物發(fā)生率低*PTP是先前Aledort LM, Navickis RJ and Wilkes MM. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2011;9:21802192此項回顧性薈萃臨床研究對經(jīng)治患者使用全長重組FVIII(FL-rFVIII)與