慢性乙型肝炎診治課件

1、慢性乙型肝炎診治慢性乙型肝炎診治Introduction Introduction 慢性乙型肝炎診治課件慢性乙型肝炎診治課件慢性乙型肝炎診治課件IgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAgAcute(6 months)HBeAgChronic(Years)anti-HBe0481216202428323652YearsSource: CDC and PreventionTiterWeeks of Exposure慢性乙肝的病毒標志IgM anti-HBcTotal anti-HBcHBsAtransmittingPerinatal, percutaneous and sexu

2、al exposureClose person-to-person contact (open cuts and sores, especially among children in hyperendemic areas)Risk of developing CHB after acute exposure: 90% in newborns 25-30% in infants and children under 5 20g/d in F; 30g/d in M): a risk factor for cirrhosisSexual and household contacts of car

3、riers: HBV vaccinationNewborns of HBV (+) mothers: HBIG and HBV vaccineThose remain a risk for HBV infection: tested for response to vaccine Postvaccination testing: 9-15 m in infants of carrier mothers and 1-2m after the last dose in others hemodialysis patients: follow-up testing of vaccine respon

4、ders annuallyHBcAb (+) donor organs for HBV seronegative recipients: Non-hepatic solid organs transplatation: 6-12 m prophylactic therapy Liver transplantation: life-long antiviral therapyCounseling and Prevention of HHBV感染病程和預后圍產(chǎn)期感染：大部份HBeAg(+)者高DNA，ALT正常免疫耐受多在青春期發(fā)展為HBeAg(+)的慢乙肝HBeAg血清學轉(zhuǎn)換伴ALT升高者，HB

5、eAg清除率約每年8-12%HBeAg的清除往往伴隨ALT的升高67-80%患者HBeAg轉(zhuǎn)換后HBV DNA檢測不出，ALT正常，肝活檢炎癥及壞死程度輕微4-20%患者可出現(xiàn)一次或多次的HBeAg逆轉(zhuǎn)發(fā)生轉(zhuǎn)換后約10-30%可伴有HBV DNA及ALT升高HBeAg的清除可減少肝硬化發(fā)生，提高生存率多數(shù)HBeAg(-) CHB者存在Pre-C/C 區(qū)變異HBsAg血清學轉(zhuǎn)換0.5%HBsAg(+) 者可有HBsAg清除，多數(shù)產(chǎn)生HBsAb半數(shù)者仍HBV DNA(+)預后改善有報道數(shù)年后進展為HCC者（年齡大，轉(zhuǎn)換前已有肝硬化）HBV感染病程和預后圍產(chǎn)期感染：大部份HBeAg(+)者高DHBV

6、相關疾病的危險因素肝硬化 年齡、基因型C、高HBV DNA水平、嗜酒、HCV/HDV/HIV共同感染HCC 男性、家族史、年齡(感染超過40年)、HBeAg復燃、肝硬化、genotype C、C區(qū)變異、HCV共同感染、黃曲霉素、嗜酒HBV相關疾病的危險因素肝硬化HBV感染者的評價與對策HBV感染者的評價與對策HBV慢性感染者評估初始評價詢問病史及體格檢查 肝病及HCC家族史 實驗室檢查：血小板、肝功能、PT HBV檢查：HBeAg/HBeAb, HBV DNA 排除共同感染：HCV/HDV/HIV HCC篩查：AFP、B超有指征者肝活檢HBV慢性感染者評估初始評價HBV感染路線圖HBsAg(+

7、)HBeAg(+)HBeAg(-)ALT1ULNALT2ULN3-6mo ALT6-12mo HBeAg3mo ALT6mo HBeAgConsider bx if persistent or age40,Rx as needed1-3mo ALT, HBeAgTreat if persistent Liver bx optitionalImmediate Rx if jaundice or decompensated*HCC surveillance if indicatedALT2ULNHBV DNA 20,000IU/mLALT1ULNHBV DNA 2,000IU/mLTreat if

8、 persistentLiver bx optitional3 mo ALT & HBV DNA consider bx if persistentRx as needed3 mo ALT 3 then 6-12 mo if ALT still 40y)、亞洲女性(50y)、肝硬化、HCC家族史、非洲人種(20y)、40年攜帶史、反復ALT升高、HBV DNA2,000 IU/mL亦可同時檢查AFP無B超或經(jīng)濟條件不允許時可單獨查AFPHCC監(jiān)測HBV攜帶者中HCC高危人群每6-12月隨訪B超慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標準慢性乙型肝炎由HBV持續(xù)感染引起的慢性炎癥壞死性肝病，可分為HB

9、eAg陽性和HBeAg陰性兩種HBsAg陽性6個月血清HBV DNA1105拷貝/ml（HBeAg陰性者可波動于104-105拷貝/ml）ALT/AST水平持續(xù)性或間隙性升高肝活檢顯示中重度炎癥壞死慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標準慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標準非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)肝內(nèi)持續(xù)性HBV感染不伴顯著的、進行性的壞死炎癥病變HBsAg陽性6個月HBeAg陰性，而抗HBe陽性血清HBV DNA110拷貝/mlALT/AST水平持續(xù)正常肝活檢證實無明顯肝炎慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標準非活動性HBsAg攜帶慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標準乙型肝炎

10、緩解以前有HBV感染，不伴活動性病毒感染或疾病進展的病毒學、生化或組織學證據(jù)已知有急性乙型肝炎或CHB史或存在HBcAbHBsAbHBsAg陰性血清HBV DNA檢測不到（水平很低但采用敏感的PCR法可能檢測到）ALT水平正常慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標準乙型肝炎緩解慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標準乙型肝炎的急性惡化或“ 再燃”轉(zhuǎn)氨酶活性間歇性升高超過ULN的10倍和基線值的2倍乙型肝炎的再活動在已知的存在非活動性攜帶者狀態(tài)或乙型肝炎緩解的個體中，重新出現(xiàn)肝臟的炎癥壞死改變HBeAg清除以前HBeAg陽性的個體中HBeAg消失HBeAg血清學轉(zhuǎn)換HBeAg+HBeAb-者轉(zhuǎn)換為H

11、BeAg-HBeAb+HBeAg逆轉(zhuǎn)在HBeAg陰性個體重新出現(xiàn)HBeAg，HBeAb陽性慢性乙型肝炎感染臨床名詞定義和診斷標準乙型肝炎的急性惡化或“慢性乙型肝炎的治療治療目標：持續(xù)性抑制HBV復制，緩解肝臟病變。最終達到預防肝硬化、肝衰竭及HCC的目的。慢性乙型肝炎的治療治療目標：CHB抗病毒治療反應的定義生化學應答B(yǎng)R: ALT降至正常病毒學應答VR: HBV DNA降至檢測下限以下，同時HBeAg陽性者陰轉(zhuǎn)初始無應答(不適用于干擾素治療者)：24w治療后HBV DNA降低1 log10 IU/ml病毒反彈 viral rebound獲得VR后，在持續(xù)治療中HBV DNA20,000 IU

12、/ml或超過治療前水平生化學突破 biochemical breakthrough獲得BR后，在持續(xù)治療中ALT超過正常水平基因型耐藥 genotypic resistance體外檢測到導致對NA耐藥的突變位點表型耐藥 phenotypic resistance將檢測到的變異通過體外實驗證實降低對NA的敏感性核苷類藥物治療中與耐藥相關的名詞定義病毒學突破virolog慢性乙型肝炎診治課件幾種NAs的耐藥位點幾種NAs的耐藥位點IFN- & pegIFN-IFN- & pegIFN-干擾素高ALT水平低DNA滴度：最重要的預測療效指標HBsAg(-)者：治療終止后約有半數(shù)復發(fā)，甚至有5年后再發(fā)者

13、，持續(xù)應答率僅15-30%延長治療時間可增加持續(xù)應答機率對于無應答者，再次治療應答率仍很低不適用于失代償期肝硬化干擾素高ALT水平低DNA滴度：最重要的預測療效指標長期隨訪約8090%HBeAg清除可維持48年，但大部分血清DNA仍維持陽性。歐洲和美國的研究顯示：HBeAg清除后5年約12-65%者出現(xiàn)HBsAg清除。HBeAg/HBsAg的清除可降低發(fā)生肝硬化、HCC的風險，提高生存率。長期隨訪約8090%HBeAg清除可維持48年，但大部分治療劑量和療程普通干擾素皮下注射推薦劑量：Adult: 5MU per day or 10MU tiwChildren 6MU/m2 tiw (maxi

14、mum 10MU)推薦療程：HBeAg(+): 16-24 weeksHBeAg(-): at least 12 months (24months?)治療劑量和療程普通干擾素皮下注射治療劑量和療程peg-IFN2a180mcg i.h. q.w. 48w在、期臨床試驗中亦有用90mcg及24周時間治療發(fā)現(xiàn)效果相當者。治療劑量和療程peg-IFN2a180mcg i.h. pegIFN-2a treatment in HBeAg(+) patients 814 HBeAg(+) patients * p0.01 vs other two groups010203040506070pegIFN-2

15、aLAMHBeAg serum conversion(%)273220192427*pegIFN-2aLAMEnd of treatment24 w later Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2682-95.pegIFN-2a treatment in HBeAg(pegIFN-2a treatment in HBeAg(-) patients 552 HBeAg(-) patients Sustained response: HBV DNA (-) and ALT (-) at week 72* p0.01 vs other

16、 two groups0102030pegIFN-2aLAMSustained response(%)15166*pegIFN-2aLAMMarcellin P, et al. N Engl J Med. 2004 351(12):1206-17pegIFN-2a treatment in HBeAg(干擾素的副作用流感樣癥狀胃腸道癥狀脫發(fā)骨髓抑制肝功能異常，甚至肝衰竭精神癥狀自身免疫性疾病干擾素的副作用流感樣癥狀干擾素不良反應及處理不良反應 癥狀處理流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射IFN ，或同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制 ANC 1.0109/L， PL

17、T 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明顯降低者IFN減量；12周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量 停藥?？捎肎-CSF、GM-CSF精神異常 抑郁最常見 妄想癥 重度焦慮 精神病 治療前應評估患者精神狀況治療過程中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴重者，及時停藥。 自身抗體產(chǎn)生 抗甲狀腺抗體， 抗核抗體， 抗胰島素抗體多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴重者應停藥。其它 腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、 聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356干擾素不良反應及處理不良反應 癥狀處

18、理流感征候群頭痛、疲勞干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史 (如嚴重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前中性粒細胞計數(shù)1.0 109/L治療前血小板 計數(shù) 50 109/L甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L，特別是以間接膽紅素為主者干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠甲狀腺疾病核 苷 類 藥 物核 苷 類 藥 物種類拉米夫定 lamivudine 阿德福韋 Adefovir 恩替卡韋 entecavir 替比夫定 telbivudine 替諾福韋 tenofo

19、vir 恩曲他賓 entricitabine 克拉夫定 clevudine 種類拉米夫定 lamivudine HBsAg 衣殼部分雙鏈 DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組 mRNA核苷(酸)類似物的作用機制HBsAg 衣殼部分雙鏈拉米夫定A(n)有感染性的乙肝病毒顆Predictors of response in HBeAg(+) patientsALT levels before treatmentRace (Asian/Causian)genotypesothersIFN-

20、alphaHigh ALT levelsA/BHigh his indexLow DNA levelLamivudineHigh ALT levelscomparableAdefovirHigh ALT levelscomparableEntecavirHigh ALT levels in HBeAg conversionEqual when consider DNA or his. improv.TebivudineVR at week 24Predictors of response in HBeA拉 米 夫 定拉 米 夫 定27375456633842656977010203040506

21、070809012345療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26)拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝5年結(jié)果Guan, et al. 2002 273754566338426569770102030405拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287.0患者 %22744294n =836660398344059010012243648病毒學應答病毒反彈755025N = 940/7 肝癌應答者中療程（月）拉米夫定治療HBeAg陰性患者4年G

22、aia et al. A拉米夫定治療后 HBeAg反應持久性 隨訪中位月（范圍） 反應持久的比例 非亞洲國家37(5-46) 30/39(77% *)亞洲國家 89 50%60%* 增加反應持久性的因素：HBeAg轉(zhuǎn)換后繼續(xù)鞏固治療 年齡輕 在低水平DNA滴度時停藥 基因型B/C* 對于HBeAg(-)者，LAM治療1年后病毒持續(xù)抑制率不到10拉米夫定治療后 HBeAg反應持久性 隨拉米夫定耐藥最常見為病毒的YMDD模體變異（rtM204V/I），常常伴有rtL180M。YMDD變異的易感因素：男性亞洲人種長期使用lamivudine(14-32% 1y 60-70% 5y)治療前高HBV D

23、NA水平開始治療后HBV DNA清除情況常常伴有ALT的升高，甚至可出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎拉米夫定耐藥最常見為病毒的YMDD模體變異（rtM204V/Yuen MF, et al. Hepatol, 2001, 34: 785-791 Yuen MF, et al. Hepatol, 2001,野生型 (n=221)YMDD變異 (n=209) (49%)隨機化之后的時間 (月)0510152025061218243036疾病進展的患者%安慰劑 (n=215)YMDD變異 野生型安慰劑5%13%21%Liaw et al, NEJM 2004拉米夫定長期治療可延緩疾病進展野生型 (n=221)YMDD

24、變異 (n=209) (49%安慰劑 (n=215) 拉米夫定 (n=436)診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個病例: HR=0.47; P=0.052Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 拉米夫定應用降低了HCC的發(fā)生5%10%安慰劑 (n=215) 診斷HCC的比例診斷時間（月）拉米夫阿 德 福 韋阿 德 福 韋初始治療HBeAg(+)人群 515 HBeAg(+) patients 010203040506070組織學人群百分比(%)53592561214生化PlaceboAdefovir 10

25、mg qdAdefovir 30mg qdMarcellin P, et al. N Engl J Med. 2003 348(9):808-816.HBeAg轉(zhuǎn)換1648*P0.05 between ctrl & ADV 10 mg or ADV 30mg不同劑量ADV 治療48周末指標55初始治療HBeAg(+)人群 515 HBeAg(+) 初始治療HBeAg(+)人群DNA滴度分別為：0.6,3.5,4.8 log10 copies/ml (P0.001 placebo vs either dose of ADV)ADV 30mg組中8%出現(xiàn)腎毒性推薦ADV 10mg qd (5年HB

26、eAg轉(zhuǎn)化率約48%)初始治療HBeAg(+)人群DNA滴度分別為：0.6,3初始治療HBeAg(-)人群 184 HBeAg(-) patients 020406080100組織學DNA滴度人群百分比(%)33640512972生化placeboadefovirHadziyannis S, et al. Gatroenterol. 2006 131(6):1743-1751.*P0.01 ADV 治 療 48 周 末 指 標初始治療HBeAg(-)人群 184 HBeAg(-) 阿德福韋持續(xù)療效HBeAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)率：隨訪150(13-252)周，41/45(91%)獲得持續(xù)陰轉(zhuǎn) (Wu IC

27、 et al. Clin Infect Dis 2008)HBeAg(-)者，ADV治療1年后病毒持續(xù)抑制率8% (Hadziyannis S, et al. N Eng J Med 2005)長期治療后：HBsAg陰轉(zhuǎn)率5%(4-5年后) 纖維化程度下降 3%仍發(fā)展為HCC (Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006)阿德福韋持續(xù)療效HBeAg持續(xù)陰轉(zhuǎn)率：隨訪150(13-25阿德福韋耐藥常見有N236T, A181V/T5年耐藥率約為20%更多見于拉米夫定耐藥后改用阿德福韋單藥治療人群。與替諾福韋有交叉耐藥拉米夫定/恩替卡韋有效阿德福韋耐藥常見

28、有N236T, A181V/T恩 替 卡 韋恩 替 卡 韋初始治療HBeAg(+)人群 715 HBeAg(+) patients 010203040506070組織學DNA滴度人群百分比(%)627236676068*生化lamivudineentecavirChang TT, et al. N Engl J Med. 2006 354(10):1001-1010.80HBeAg轉(zhuǎn)換1821*P0.01LAM/ETV 治 療 48 周 末 指 標初始治療HBeAg(+)人群 715 HBeAg(+) 初始治療HBeAg(-)人群 648 HBeAg(-) patients 020406080

29、100組織學DNA滴度人群百分比(%)617072907178生化lamivudineentecavirLai CL, et al. N Engl J Med. 2006 354(10):1011-1020.*P0.01LAM/ETV 治 療 48 周 末 指 標初始治療HBeAg(-)人群 648 HBeAg(-) 拉米夫定耐藥人群治療 286 patients 020406080100組織學DNA滴度人群百分比(%)28551212375生化lamivudineentecavirSherman M, et al. Hepatol. 2008 48(1):99-108.*P0.01LAM/E

30、TV 治 療 48 周 末 指 標7.8%患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥恩替卡韋不作為首選治療LAM耐藥人群拉米夫定耐藥人群治療 286 patients 02040恩替卡韋持續(xù)療效74例HBeAg(+)患者治療48周后達到HBeAg陰轉(zhuǎn)并且有病毒學應答。停藥24周后DNA陰轉(zhuǎn)率39%，ALT正常化79%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率77%257例HBeAg(-)患者治療48周后出現(xiàn)病毒學應答。停藥24周后僅7%維持DNA陰轉(zhuǎn)。恩替卡韋持續(xù)療效74例HBeAg(+)患者治療48周后達到H恩替卡韋耐藥耐藥率51%耐藥率16%耐藥率7%耐藥率3.6%LAM耐藥人群治療5yLAM耐藥人群治療96wLAM耐藥人群治療48w

31、初始治療96wTenney DJ, et al. HEPATOL 2009;49:1503-1514Leung N, et al. HEPATOL 2009;49:72-79Sherman M, et al. GASTROENTEROL. 2006;130(Suppl 2):A765Colonno R, et al. HEPATOL. 2004; 44:1656-1665恩替卡韋耐藥耐藥率51%耐藥率16%耐藥率7%耐藥率3.6%恩替卡韋耐藥Two-hit mechanism因拉米夫定耐藥而轉(zhuǎn)為恩替卡韋治療時，應停用拉米夫定。阿德福韋/替諾福韋有效恩替卡韋耐藥Two-hit mechanism替 比 夫 定替 比 夫 定初始治療HBeAg(+)人群 921 HBeAg(+) patients, 1 year 020406080100HBeAg轉(zhuǎn)換DNA滴度人群百分比(%)406075772326生化lamivudinetelbivudineLai CL, et al. N Engl J Med. 2007 357(25):2576-2588.*P0.01LAM/LdT 治 療 48 周