小兒急性白血病診治培訓(xùn)課件

1、小兒急性白血病診治小兒急性白血病診治 急性白血病占兒童腫瘤發(fā)病率第一位，分二大類：急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)和急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL)，前者發(fā)病率3-4/10萬(wàn)，后者發(fā)病率1/10萬(wàn)。近年來(lái)隨著MICM分型的發(fā)展、新藥的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合化療的應(yīng)用，兒童急性白血病預(yù)后有了很大的改觀，幾乎98%的ALL能達(dá)到完全CR, 75%可達(dá)5年以上長(zhǎng)期生存， ANLL也有了相應(yīng)的改觀。小兒急性白血病診治2 急性白血病占兒童腫瘤發(fā)病率第一位，分二大類：急性淋巴細(xì)胞性ALL基本診斷依據(jù)臨床癥狀、體征：發(fā)熱、蒼白、乏力、出血及肝、脾、淋巴結(jié)腫大等臟器浸潤(rùn)灶。血象改變：血色素降低，血小板減少，白細(xì)胞計(jì)數(shù)

2、改變，分類可發(fā)現(xiàn)不等數(shù)量的原、幼淋巴細(xì)胞。小兒急性白血病診治3ALL基本診斷依據(jù)臨床癥狀、體征：發(fā)熱、蒼白、乏力、出血及肝骨髓形態(tài)學(xué)是確診的主要依據(jù)：增生明顯或極度活躍，均以淋巴細(xì)胞增生為主，原始+幼稚淋巴細(xì)胞30%。除了對(duì)骨髓涂片作瑞氏染色分類計(jì)數(shù)并觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變外，另需做過(guò)氧化酶（POX）、糖原（PAS）、非特異性酯酶（NSE）和酯酶氟化鈉抑制試驗(yàn)等細(xì)胞化學(xué)染色檢查，確定異常細(xì)胞性質(zhì)并與急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）鑒別。小兒急性白血病診治4骨髓形態(tài)學(xué)是確診的主要依據(jù)：增生明顯或極度活躍，均以淋巴細(xì)胞ALL的MIC分型細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型：按照FAB分型標(biāo)準(zhǔn)分為：L1、L2和L3型免疫分型

3、：分為T、B二大系列：T細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）：具有陽(yáng)性的T淋巴細(xì)胞標(biāo)志，如；CD1、 CD2、 CD3、 CD4、 CD5、 CD6、 CD7以及TdT等。 小兒急性白血病診治5ALL的MIC分型細(xì)胞形態(tài)學(xué)分型：按照FAB分型標(biāo)準(zhǔn)分為：L B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）： 早期前B急性淋巴細(xì)胞白血?。╡arly PreB-ALL），又稱早期前BI型淋巴細(xì)胞白血病，其表現(xiàn)為HLA-DR及CD19和CyCD22陽(yáng)性，其他B系標(biāo)志陰性。小兒急性白血病診治6 B細(xì)胞型急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）：小兒急性白血 普通型急性淋巴細(xì)胞白血病（C-ALL），又稱早期前B型ALL

4、（early Pre B-ALL ），其表現(xiàn)為CD10陽(yáng)性，Cylg和Smlg均為陰性，其他B系標(biāo)志CD19、CyCD22以及HLA-DR常為陽(yáng)性。小兒急性白血病診治7 普通型急性淋巴細(xì)胞白血病（C-ALL） 前B型急性淋巴細(xì)胞白血?。≒reB-ALL），其表現(xiàn)為Cylg陽(yáng)性，Smlg陰性，其他B系標(biāo)志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常為陽(yáng)性。 成熟B型急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL），其表現(xiàn)為Smlg陽(yáng)性，Cylg陽(yáng)性或陰性，其他B系標(biāo)志CD19、CD22、CD10、CD20以及HLA-DR常為陽(yáng)性。小兒急性白血病診治8 前B型急性淋巴細(xì)胞白血?。≒reB- 伴有髓系標(biāo)

5、志的（My+-ALL）：具有淋巴系的形態(tài)學(xué)特征表現(xiàn)，伴有個(gè)別，次要的髓系的特異性抗原標(biāo)志（CD13、 CD33或CD14等陽(yáng)性），但以淋巴系特異的抗原表達(dá)為主。小兒急性白血病診治9 伴有髓系標(biāo)志的（My+-ALL）：具有淋巴系的形3. 細(xì)胞遺傳學(xué)改變：（1）染色體數(shù)量改變；有45條染色體的低二倍體和47條染色體的高二倍體。（2）染色體核型改變：與ALL預(yù)后密切相關(guān)的核型異常有：t(12;21),ETV6-CBF2融合基因：t(9;22),BCR-ABL融合基因以及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。小兒急性白血病診治103. 細(xì)胞遺傳學(xué)改變：小兒急性白血病診治104. 臨床分型：（1）與小

6、兒ALL預(yù)后確切相關(guān)的危險(xiǎn)因素： 12個(gè)月的嬰兒白血?。辉\斷時(shí)已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）和（或）睪丸白血病（TL）者；染色體核型為t(4;11)或t(9;22)異常；小于45條染色體的低二倍體；小兒急性白血病診治114. 臨床分型：小兒急性白血病診治11 診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)50109/L；潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)60mg/(m2.d) 7天（d1-7 ）第8天外周血白血病細(xì)胞1109/L（1000/ul），定為潑尼松不良效應(yīng)者； 標(biāo)危ALL（SR-ALL）誘導(dǎo)化療6周不能獲完全緩解（CR）者。小兒急性白血病診治12 診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)50109/L；潑尼松誘（2）根據(jù)上述危險(xiǎn)因素：臨床

7、分型分為二型：高危ALL（HR-ALL）：具備上述任何一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。SR-ALL：不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。小兒急性白血病診治13（2）根據(jù)上述危險(xiǎn)因素：臨床分型分為二型：小兒急性白血病診治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）診斷標(biāo)準(zhǔn)治療前有或無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）癥狀或體征，腦脊液（CSF）中白細(xì)胞計(jì)數(shù)0.005109/L（5/ ul），并且在CSF沉淀制片標(biāo)本中其形態(tài)為確定無(wú)疑的原、幼淋巴細(xì)胞，可以確診。小兒急性白血病診治14中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）診斷標(biāo)準(zhǔn)治療前有或無(wú)中樞神經(jīng)能排除其他原因引起的CNS表現(xiàn)和CSF異常，臨床可疑CNSL者，應(yīng)暫時(shí)按CNSL處理，動(dòng)態(tài)觀察CNS

8、L及CSF的變化。小兒急性白血病診治15能排除其他原因引起的CNS表現(xiàn)和CSF異常，臨床可疑CNSL睪丸白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)單側(cè)或雙側(cè)睪丸腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀缺乏彈性感，透光試驗(yàn)陰性，睪丸超聲波檢查可發(fā)現(xiàn)非均質(zhì)性侵潤(rùn)灶，活組織檢查可見白血病細(xì)胞侵潤(rùn)。小兒急性白血病診治16睪丸白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)單側(cè)或雙側(cè)睪丸腫大，質(zhì)地變硬或呈結(jié)節(jié)狀缺乏小兒ALL的治療治療原則：按型選方案，采用早期連續(xù)強(qiáng)烈化療和長(zhǎng)期治療的方針，治療程序是，依次進(jìn)行誘導(dǎo)緩解、鞏固治療、髓外白血病預(yù)防治療、早期強(qiáng)化、維持治療和強(qiáng)化治療。小兒急性白血病診治17小兒ALL的治療治療原則：按型選方案，采用早期連續(xù)強(qiáng)烈化療和HR-ALL化療：誘導(dǎo)

9、治療： VDLD方案(28天)VCR 1.5mg/m2,靜注，每周一次x4次DNR 30 mg/ m2/次,靜滴， x3次，d1-3天L-ASP 6000U / m2/次,靜滴，qod x8次 d8天起Dx 6mg / m2/次,靜滴， d1-21天,以后一周逐漸減量至停藥。小兒急性白血病診治18HR-ALL化療：小兒急性白血病診治18化療第1，8，15，22天腰穿，CSF常規(guī)和找腫瘤細(xì)胞，三聯(lián)鞘注。化療第15天復(fù)查骨髓，如原淋+幼淋25%，按原方案治療，如 25%于第16天加用CTX一次。小兒急性白血病診治19化療第1，8，15，22天腰穿，CSF常規(guī)和找腫瘤細(xì)胞，三聯(lián)鞏固治療：于化療第29

10、天，已獲CR, ANC1.5x109/L時(shí)，開始作鞏固化療，采用CAT方案： CTX 800-1000mg/m2,第一天，靜滴 Ara-c 1000mg /m2,q12hx6次，靜滴 6-TG 75 mg /m2,第1-7天,晚上頓服小兒急性白血病診治20鞏固治療：小兒急性白血病診治20 髓外白血病預(yù)防性治療： WBC3.0X109/L,ANC1.5X109/L,肝腎功能正常，無(wú)感染狀態(tài)，開始作庇護(hù)所預(yù)防。用MTX5g/m2/次. q10dx3療程。用MTX同時(shí)行VMP化療，2小時(shí)之內(nèi)鞘注一次，36小時(shí)后進(jìn)行CF 解救， MTX前后需水化和堿化。有HDMTX反指征者，在“CCR”6個(gè)月后作頭顱

11、放療，總劑量是18Gy, 此后鞘注“三聯(lián)”。每3月一次。小兒急性白血病診治21 髓外白血病預(yù)防性治療：小兒急性白血病診治21不同年齡三聯(lián)鞘注藥物劑量（mg )年齡（月）MTXAra-cDex125122237.515235102523612.5302小兒急性白血病診治22不同年齡三聯(lián)鞘注藥物劑量（mg )年齡（月）MTXAra-c早期強(qiáng)化治療 1。VDLD(14天)VCR 1.5mg/m2,靜注，每周1次x2次DNR 30 mg/ m2/次,靜滴， x2次，d1-2天L-ASP 6000U / m2/次,靜滴，qod x6次 d2天起Dx 6mg / m2/次,靜滴， d1-14天小兒急性白血

12、病診治23早期強(qiáng)化治療小兒急性白血病診治23休療10-14天，待WBC3X109/L,肝腎功能正常進(jìn)行 2. VM26+Ara-cVM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 靜滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，靜滴小兒急性白血病診治24休療10-14天，待WBC3X109/L,肝腎功能正常進(jìn)行小維持及加強(qiáng)治療： 維持治療：6-MP+MTX 加強(qiáng)強(qiáng)化治療：維持治療期每年第6個(gè) 月用VDLD或COAD（用法同早期強(qiáng)化），每年第12個(gè)月用VM26或VP16+Ara-c1療程（同早期強(qiáng)化方案）1療程。小兒急性白血病診治25維持及加強(qiáng)治療：小兒急性白血病診治25未作顱腦放療者

13、，維持治療第2個(gè)月進(jìn)行HD-MTX+CF治療，每3個(gè)月1次或每6個(gè)月2次，共8次，然后，每3個(gè)月三聯(lián)鞘注1次?？偗煶蹋鹤跃S持治療起，女孩3 年，男孩3.5年。小兒急性白血病診治26未作顱腦放療者，維持治療第2個(gè)月進(jìn)行HD-MTX+CF治療，SR-ALL化療：（1）誘導(dǎo)緩解方案同HR-ALL方案，但DNR減為2次，30mg/m2，d1-2（2）鞏固治療方案，CAT CTX 600mg/ m2 ， d1, vgtt Ara-c 150 mg/ m2 ， d1-7, vgtt 6-TG 75 mg/ m2 ， d1-7, qn, po小兒急性白血病診治27SR-ALL化療：小兒急性白血病診治27髓外

14、白血病預(yù)防：三聯(lián)鞘注及HD-MTX+CF療法同HR-ALL，對(duì)SR-ALL不用顱腦放療，而采用定期重復(fù)HD-MTX+CF療法。早期強(qiáng)化治療： VM26+Ara-c VM26 150mg/m2 , 第1，4，7天, 靜滴 Ara-c 300mg/m2 , 第1，4 ，7天，靜滴小兒急性白血病診治28髓外白血病預(yù)防：小兒急性白血病診治28維持治療及加強(qiáng)治療： 維持治療: 6-MP+MTX及VD序貫維持用藥加強(qiáng)治療：維持治療期間每年強(qiáng)化1次HD-MTX+CF：同HR-ALL，減少2次，共用6次總療程時(shí)間：自維持治療起，女孩2.5年，男孩3年小兒急性白血病診治29維持治療及加強(qiáng)治療：小兒急性白血病診治

15、29高白細(xì)胞血癥（外周WBC100109/L的治療：（1）潑尼松試驗(yàn)組： 強(qiáng)的松1-2mg/kg/dx7d（2）戊羥脲20-30mg/(kg.d)?？诜涟准?xì)胞100109/L （2）7單體 （3）繼發(fā)性急粒小兒急性白血病診治61ANLL的診治1）FAB形態(tài)分類：M1M7小兒急性白血病診5）臨床分組標(biāo)危組： M1，M2，M3，M4EO， 首次誘導(dǎo)迅速“CR”者 21三體 t(8:21) t(15:17) Inv(16) EFS=65%高危組：除以上外占ANLL70% EFS=34% 分子：Flts/ITD（內(nèi)串聯(lián)重復(fù)）者高危者均應(yīng)在“CR1”作Allo-BMT小兒急性白血病診治625）臨床分組

16、小兒急性白血病診治62治療（一）誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)烈聯(lián)合化療是提高ANLL“CR”率的關(guān)鍵“DA”3+7 “CR”60-70%“HA”9+7 DAE，DAT或HAD 再提高“CR”率10%80%，且一療程“CR”率，長(zhǎng)期DFS從30%提高到50% DNR 30-40mg/m2/次3 Ara-c200mg/m2/天7 6TG 76mg/m2/天7 HRT 3-4mg/m2/天9天 Ara-c 200mg/m2/天7天小兒急性白血病診治63治療（一）誘導(dǎo)緩解：強(qiáng)烈聯(lián)合化療是提高ANLL“CR”率的關(guān)（二）緩解后治療1）HD Ara-c 2克/m2/次 q12h 6次 DNR 30-40mg/m2/次 q

17、d 2天2）VP16 160mg/m2 iv gtt gd 2天 HD-Ara-c 2克/m2/次 q12h 6次 二線： AMSA 70mg/m2/次 qd 3次 Ara-c 200mg/m2/天7天 米妥蒽醌 12mg/m2/天3天 Ara-c 200mg/m2/天7天 小兒急性白血病診治64（二）緩解后治療小兒急性白血病診治64（三）BMT（四）誘導(dǎo)分化治療，M3 t（15：17）：PML-RARa-ATRA受體現(xiàn)：ATRA 3-5天DA或DATATRA綜合征：在WBC同時(shí)出現(xiàn)：熱：呼吸窘迫片肺浸潤(rùn)，胸水體重 ，血粘稠度 ，關(guān)節(jié)肌肉疼痛進(jìn)行性低O2血癥MOF處理：1）停藥；2）Dx 10

18、mg/m2/次 q12h 3天 iv；3）+羥基脲 50mg/Kg/天小兒急性白血病診治65（三）BMT小兒急性白血病診治65（五）誘導(dǎo)凋亡復(fù)發(fā)性M3AS2O3 0.2-0.25mg/Kg/天 iv qd 28-40天CR率 90%毒性：輕度肝損；Q-T間期延長(zhǎng)，但“CR”后作 Allo-BMT小兒急性白血病診治66（五）誘導(dǎo)凋亡復(fù)發(fā)性M3小兒急性白血病診治66其它尚在研究的有：1）SU55416 為新的酪氨酸激酶抑制劑，且可阻滯血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）及干細(xì)胞因子受體C-kit（SCF），主用于治療難治性復(fù)發(fā)性AML，單藥治療12周可達(dá)“CR”2）Ph1（+）AML，ALL：

19、ST1571酪氨酸激酶抑制劑，400mg/m2/天，口服，98%病例有效。（Glevec）28天，可分為一天二次，口服（用藥2周后即可見效）小兒急性白血病診治67其它尚在研究的有：1）SU55416 為新的酪氨酸激酶抑制劑免疫療法1未結(jié)合型單克隆抗體（CD33，CD45，CD66）CD33：90%以急性粒細(xì)胞表達(dá)CD33抗原，而正常造血干細(xì)胞及非造血組織（-）, 但作用短暫。CD45：表達(dá)于許多造血細(xì)胞，但成熟紅細(xì)胞，血小板及非造血細(xì)胞無(wú)。CD66：此抗原僅存在于成熟的造血細(xì)胞上，但白血病細(xì)胞無(wú)，通過(guò)同位素88R2-Anti-CD66，通過(guò)無(wú)辜旁路機(jī)制起作用。小兒急性白血病診治68免疫療法1未

20、結(jié)合型單克隆抗體（CD33，CD45，CD662Mcab與藥物或免疫毒素相組合 Mylotarg（美國(guó)立達(dá)實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)）：抗CD33IgG4抗體與刺孢霉素集合，期臨床40例難治性或復(fù)發(fā)性AML，劑量0.25-9mg/m2/次，每14天二次，最高劑量為9mg/m2/次，可使90%白血病細(xì)胞飽和，20%病例（8/40例）骨髓中完全清除瘤細(xì)胞，其中3例恢復(fù)正常造血（副反應(yīng)：發(fā)熱，寒戰(zhàn)，暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶上升及骨髓抑制，發(fā)熱寒戰(zhàn)8小時(shí)后消失）。小兒急性白血病診治692Mcab與藥物或免疫毒素相組合小兒急性白血病診治693疫苗：最近發(fā)現(xiàn)：AML細(xì)胞高表達(dá)，2種非突變的蛋白(1)PR3：為一中性的絲氨酸蛋白水解酶

21、，主表達(dá)于粒系分化的早幼粒細(xì)胞階段、急粒及慢粒病人的白血病祖細(xì)胞，而正常骨髓中的祖細(xì)胞表達(dá)級(jí)少。PR1：為PR3的肽類衍生物，在作同種異基因干細(xì)胞移植或干擾素治療后達(dá)緩解的“慢粒”患者外周血中，能分離出一種對(duì)此PR1具有特異性的CD8（+）的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，據(jù)此目前正在做期臨床試驗(yàn)以評(píng)價(jià)血PR1肽制成疫苗的療效。小兒急性白血病診治703疫苗：最近發(fā)現(xiàn)：AML細(xì)胞高表達(dá)，2種非突變的蛋白小兒急（2）WT1是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在許多人白血病細(xì)胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表達(dá)，目前已能生產(chǎn)出一種能識(shí)別WT1肽，能溶解白血病性CD34（+）細(xì)胞，并抑制白血病髓系集落生長(zhǎng)的T細(xì)胞，（它對(duì)正常C

22、D34（+）細(xì)胞及正常髓系集落無(wú)作用），已在某些白血病病例血清中測(cè)出對(duì)WT1的抗體，因而可用WT1作為抗原，過(guò)繼性T細(xì)胞或制作疫苗。小兒急性白血病診治71（2）WT1是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，在許多人白血病細(xì)胞包括，急粒4. 開發(fā)一全細(xì)胞性疫苗，即將白血病病人的外周血單核細(xì)胞與細(xì)胞因子共同培養(yǎng)（包括：GM-CSF及IL-4）以使白血病細(xì)胞誘導(dǎo)成具有樹狀突細(xì)胞之特點(diǎn)，從而具有免疫源性，而作為腫瘤疫苗。小兒急性白血病診治724. 開發(fā)一全細(xì)胞性疫苗，即將白血病病人的外周血單核細(xì)胞與細(xì) 白血病的靶向療法 上海血液病研究所 上海瑞金醫(yī)院 上海第二醫(yī)科大學(xué)小兒急性白血病診治73小兒急性白血病診治73*定義 無(wú)

23、不統(tǒng)一*廣義 對(duì)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié),設(shè)計(jì)相應(yīng)的藥物.如潰瘍病用抗酸藥,H2受體拮抗劑,抗幽門螺桿菌*腫瘤發(fā)病機(jī)制中的有關(guān)重要或關(guān)鍵性基因、蛋白質(zhì)、分子（靶點(diǎn)）逐步闡明，針對(duì)這些靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物（箭），起到特異性作用。如Gefitinib(上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體TK抑制劑）治療非小細(xì)胞肺癌，Trastuzumab(人表皮生長(zhǎng)因子受體HER-2 單抗）治療乳腺癌*其他靶點(diǎn) RAS基因，蛋白體酶，其他TK等小兒急性白血病診治74*定義 無(wú)不統(tǒng)一小兒急性白血病診治74分子蛋白質(zhì)基因分化凋亡障礙小分子化合物單抗基因誘導(dǎo)分化凋亡小兒急性白血病診治75分子蛋白質(zhì)基因分化凋亡障礙小分子化合物單小兒急性白血病診治

24、培訓(xùn)課件*表達(dá) 早期造血前體細(xì)胞.70%100%的AML、前BALL，部份T-ALL，和CML急變*基因突變 17%的AML在膜旁區(qū)內(nèi)部短串聯(lián)重復(fù)序列(ITD)發(fā)生突變，30%50%的AML有獲得性FLT-3突變，預(yù)后不良*抗FLT-3藥 CEP-701，1/5難治AML獲CR，5/14有效，其他如MLN518，PKC412，SU5416，都有一定效果，但不顯著小兒急性白血病診治77*表達(dá) 早期造血前體細(xì)胞.70%100%的AML、前BA 2.c-Kit*功能 : 造血、有些神經(jīng)細(xì)胞的遷移和成熟*表達(dá): 造血祖細(xì)胞、肥大細(xì)胞、生殖細(xì)胞、腸道的間質(zhì)細(xì)胞 小兒急性白血病診治78 2c-Kit抑制劑

25、SU5416 治療難治性 c-Kit+ AML,1/38 CR, 7/38 PR 有效期1-5 m小兒急性白血病診治79c-Kit抑制劑小兒急性白血病診治79 3.RAS 基因*RAS基因在RAS-Raf-1-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中的作用*RAS突變 10%15%的MDS,15%25%的AML不正常表達(dá)* RAS發(fā)揮作用前需要有法尼基轉(zhuǎn)移酶(FT)*FT抑制劑-R115777 2001年,Karp治療35例難治性和復(fù)發(fā)AML,29%有效,2例CR 2003年,Cortes 治療22例慢粒(慢、加速、急），7例血象CR或PR。對(duì)骨纖、MM也有效小兒急性白血病診治80 3.RAS 基因小兒急

26、性白血病診治80 4.Bcl-2-反義寡核苷酸*Bcl-2 抑制凋亡基因*G-3139 一種Bcl-2反義寡核苷酸*Marcucci G-3139+氟達(dá)拉賓+阿糖胞苷+G-CSF 治療20例難治性白血病 有效率45%,6例CR(5例AML,1例ALL),75%的患者Bcl-2的mRNA 表達(dá)減少小兒急性白血病診治81 4.Bcl-2-反義寡核苷酸小兒急性白血病診治81 5.格力衛(wèi)(TK抑制劑)治療其他 Ph1+非CML或有TK突變的白血病小兒急性白血病診治82 小兒急性白血病診治82 II.以分子為靶點(diǎn)的靶向藥物一.CD33*性質(zhì) 膜蛋白, 364AA, MW39.2kD,基因位于己于19q1

27、3.3, 含18000 堿基*表達(dá) 各種粒細(xì)胞、單核細(xì)胞，也在CFU-Mix,CFU-GM,CFU-Meg 及部分CFU-E上表達(dá)， 早期祖細(xì)胞不表達(dá)*白血病細(xì)胞上的表達(dá) 85%AML的原始細(xì)胞，偶在ALL。 表達(dá)依次為AMLMDSCML*Mylotarg 人源化CD33單抗,IgG4、型 ，接上細(xì)胞毒抗生素（加利東酶素），后者與膜接合，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)溶酶體，釋放衍生物，接合在DNA上，殺傷細(xì)胞小兒急性白血病診治83 II.以分子為靶點(diǎn)的靶向藥物小兒 二.CD52單抗*性質(zhì) 未成熟CD52是一種多肽糖蛋白. 成熟CD52只有12個(gè)AA, MW12-16kD, 基因位于1p36.1,只有2個(gè)外顯子*

28、表達(dá) 大多數(shù)惡性淋巴細(xì)胞上表達(dá),慢淋/小細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞上的表達(dá):正常淋巴細(xì)胞=1.413:1 脾邊緣區(qū)淋巴瘤、HL的淋巴細(xì)胞上也表達(dá)*藥物-CD52單抗 IgG1,MW150kD*適應(yīng)癥 B-CLL、PLL、套細(xì)胞淋巴瘤、免疫細(xì)胞瘤小兒急性白血病診治84 二.CD52單抗小兒急性白血病診治84*劑量 首劑 3mg iv gtt2h,qd,逐步加量至10mg,30mg/d.維持量30mg/d,tiw,療程可長(zhǎng)達(dá)12周*毒副反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng),嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減少,嚴(yán)重造血抑制*療效預(yù)測(cè) 用藥后4周,淋巴細(xì)胞減少,淋巴細(xì)胞應(yīng)減少一個(gè)數(shù)量級(jí). CD52表達(dá)高者,效果較明顯*與美羅華合用 CD20+B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病 2003年,Faderl將CD52單抗與CD20單抗合用治療復(fù)發(fā)或難治性CLL(32例),CLL/PLL(9例),PLL(1