神經(jīng)外科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師高級(jí)職稱專題報(bào)告病例分析（超劑量替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染）

1、第第 頁外科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師病例分析專題報(bào)告單位：姓名：現(xiàn)任專業(yè)技術(shù)職務(wù)：申報(bào)專業(yè)技術(shù)職務(wù)：2022年10月4日超劑量替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染病例報(bào)告顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科手術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。常見的致病菌包括葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌及綠膿桿菌等。而隨著抗生素的大量應(yīng)用，引起顱內(nèi)感染的致病菌常出現(xiàn)一些多重耐藥菌、廣泛耐藥菌，甚至全耐藥菌；鮑曼不動(dòng)桿菌就是其中的一種。鮑曼不動(dòng)桿菌是一種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，其具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力；因其耐藥率高，加之有血-腦屏障的限制，導(dǎo)致顱內(nèi)感染后藥物治療困難，病死率極高。廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（XDRAB）所致顱

2、內(nèi)感染已成為臨床神經(jīng)外科治療的難點(diǎn)。中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)外科于2018年11月應(yīng)用超劑量替加環(huán)素成功治愈1例XDRAB顱內(nèi)感染患者?，F(xiàn)報(bào)告如下。1.臨床資料患者，男，43歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體無力4h余，伴意識(shí)不清3h”于2018年10月21日入院。入院診斷為：高血壓腦出血、腦疝，即行右側(cè)基底節(jié)區(qū)血腫清除加去骨瓣減壓術(shù)。術(shù)后第1d頭顱CT檢查示：顱內(nèi)血腫清除完全?；颊叱蕼\昏迷狀態(tài)，呼吸不暢，行氣管切開術(shù)。術(shù)后次日患者出現(xiàn)間斷高熱，行痰培養(yǎng)檢查，給予頭孢哌酮他唑巴坦鈉2g靜脈滴注q12h治療3d，體溫仍未完全控制。術(shù)后第4d換用美羅培南（2g，q8h）治療，并行腰椎穿刺檢查。腦

3、脊液化驗(yàn)示：白細(xì)胞數(shù)616106/L，紅細(xì)胞251400106/L，中性粒細(xì)胞比例63%；總蛋白2.10g/L，葡萄糖1.98g/L。術(shù)后第5d行腰大池置管外引流術(shù)，應(yīng)用美羅培南及鹽酸萬古霉素聯(lián)合靜脈滴注抗感染治療；患者生命體征逐漸平穩(wěn)，術(shù)后第16d停用鹽酸萬古霉素治療。術(shù)后第22d患者腰大池引流管中腦脊液呈黃色；腦脊液檢驗(yàn)顯示蛋白1.94g/L、葡萄糖2.37g/L，白細(xì)胞數(shù)9106/L，紅細(xì)胞1106/L。因患者腦脊液蛋白含量明顯高于正常，為減少遠(yuǎn)期腦積水的發(fā)生，遂決定繼續(xù)引流。術(shù)后第23d（11月13日）上午患者再次出現(xiàn)高熱，并且骨窗壓力增高，腰大池引流不暢，引流處有大量腦脊液滲出。遂拔

4、除腰大池引流管，行腰穿檢查示：腦脊液呈黃色渾濁狀，總蛋白14.16g/L，葡萄糖1.11g/L；白細(xì)胞數(shù)10430106/L，紅細(xì)胞10106/L。同日下午再次行腰椎穿刺檢查示：腦脊液仍呈黃色渾濁狀，總蛋白9.04g/L，葡萄糖1.11g/L；白細(xì)胞數(shù)21947106/L，紅細(xì)胞1200106/L。因美羅培南治療無效，換用頭孢哌酮舒巴坦鈉（3g，q8h）治療?；颊卟∏闊o好轉(zhuǎn)，意識(shí)障礙加深；3次腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)均顯示為XDRAB生長，對頭孢菌素類、氨基糖甙類、喹諾酮類、碳青霉烯類等均耐藥，對氨芐西林舒巴坦鈉中敏，僅對多粘菌素敏感。因國內(nèi)目前尚無多粘菌素上市；故在應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉無效后，經(jīng)科室集

5、體討論及向藥劑科請示，并征得家屬同意后，在當(dāng)晚加用替加環(huán)素首次100mg治療，患者發(fā)熱癥狀即得到控制。11月14日腰椎穿刺檢查示：腦脊液白細(xì)胞數(shù)較前明顯減少；根據(jù)藥物說明書推薦劑量，改為替加環(huán)素50mgq12h治療。11月15日腰穿結(jié)果示：腦脊液白細(xì)胞數(shù)出現(xiàn)上升，考慮此劑量替加環(huán)素?zé)o效；即刻調(diào)整替加環(huán)素劑量為100mgq12h，連續(xù)應(yīng)用4d。11月19日腰穿結(jié)果示：腦脊液顏色轉(zhuǎn)為清亮，白細(xì)胞數(shù)下降，細(xì)菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性。繼續(xù)應(yīng)用同等劑量替加環(huán)素治療2周后，患者病情平穩(wěn)，腦脊液化驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)正常。調(diào)整替加環(huán)素劑量為50mgq12h，維持治療1周后停用。復(fù)查頭顱CT示腦室輕度擴(kuò)張，給患者行康復(fù)治療至痊愈

6、出院?；颊咧委熯^程中，腰椎穿刺腦脊液檢查各項(xiàng)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化見表1。各治療時(shí)間段替加環(huán)素劑量與腦脊液白細(xì)胞數(shù)的變化見表2。2.討論顱內(nèi)感染是臨床常見的神經(jīng)外科重癥疾病之一，發(fā)病迅速，病情驟然加重；如感染無法在短時(shí)間內(nèi)得到控制，將導(dǎo)致患者意識(shí)障礙急劇加深，甚至危及生命。開顱術(shù)后顱內(nèi)感染以革蘭氏陽性球菌較為多見，但仍有45.7%的患者感染致病菌為革蘭氏陰性菌。另有一項(xiàng)臨床微生物學(xué)研究顯示，神經(jīng)外科顱內(nèi)感染患者的腦脊液病原菌中，革蘭氏陰性菌占43.75%，而鮑曼不動(dòng)桿菌占革蘭氏陰性菌的16.07%；藥敏試驗(yàn)同時(shí)顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類抗生素的耐藥率高于30%。近年來，顱內(nèi)感染病例的數(shù)量在逐年增加

7、，XDRAB所致顱內(nèi)感染的病例報(bào)道也在逐年增多；而針對XDRAB顱內(nèi)感染患者還缺乏統(tǒng)一、有效的藥物治療方案。邱炳輝等報(bào)道13例耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（drugresistantAcinetobacterbaumanni，DRAB）患者的臨床資料，其中4例多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（multidrug-resistantAcinetobacterbaumanniMDRAB）顱內(nèi)感染患者應(yīng)用以美羅培南為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥治療；9例XDRAB顱內(nèi)感染患者采用基于多粘菌素或替加環(huán)素聯(lián)合舒巴坦鈉治療，以提高臨床治愈率。中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)建議，針對XDRAB感染可以采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案。

8、推薦以舒巴坦、多粘菌素及替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥。陳紅偉等報(bào)道，12例DRAB顱內(nèi)感染患者經(jīng)靜脈應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦長程治療后，大多數(shù)患者的臨床癥狀、體征均有明顯改善，痊愈3例，臨床總有效率為66.67%。夏為等報(bào)道24例顱腦術(shù)后多重/泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者，靜脈常規(guī)應(yīng)用替加環(huán)素50mg（首劑100mg）治療，并根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果聯(lián)合應(yīng)用美羅培南及頭孢哌酮舒巴坦等藥物治療，有效率為58.3%，病死率41.7%。由此可見，DRAB顱內(nèi)感染即便是聯(lián)合應(yīng)用抗生素治療，臨床效果仍不容樂觀；這與鮑曼不動(dòng)桿菌的高耐藥率有直接的關(guān)系。一項(xiàng)臨床回顧性分析研究顯示，在開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的病原菌中，鮑曼

9、不動(dòng)桿菌對美羅培南的耐藥率為16.67%。而陳紅偉等研究顯示，在一組DRAB顱內(nèi)感染患者中，入院時(shí)即發(fā)現(xiàn)其對碳青霉烯類抗生素的耐藥率高達(dá)100%。替加環(huán)素是第一個(gè)用于臨床的新一代廣譜甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，可覆蓋大多數(shù)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌和厭氧菌（銅綠假單胞菌除外）。臨床主要用于治療復(fù)雜腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染及社區(qū)獲得性肺炎。研究認(rèn)為，雖然替加環(huán)素對多種耐藥菌均有較強(qiáng)抑制作用，但因其表觀分布容積大，導(dǎo)致血藥濃度較低，透過血-腦屏障能力較差。由于替加環(huán)素穿過血-腦屏障能力有限，血漿中的藥物濃度低，普遍認(rèn)為靜脈應(yīng)用治療顱內(nèi)感染的效果不佳。而國外研究表明，在炎癥狀態(tài)下，替加環(huán)素可以將

10、miR-155分子水平提高，而其可以使上皮細(xì)胞分開從而產(chǎn)生細(xì)微間隙促進(jìn)物質(zhì)通過，使得血-腦屏障通透性增加。這也為應(yīng)用替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染提供了可靠依據(jù)。已有研究顯示，超劑量替加環(huán)素單藥或聯(lián)合其他抗生素藥物治療能夠在一定程度上提高患者的臨床有效率、治愈率和微生物清除率。對于危重患者，目前說明書推薦的首次負(fù)荷劑量100mg、維持劑量50mg，每天給藥2次的方法，可能無法達(dá)到理想的抗菌效果；而超劑量應(yīng)用替加環(huán)素的安全性評(píng)價(jià)顯示，不良事件發(fā)生率無明顯的劑量相關(guān)性。本例患者在明確診斷為XDRAB感染后，起初應(yīng)用替加環(huán)素常規(guī)劑量治療的效果確實(shí)欠佳，而維持首次劑量不減量后達(dá)到了理想的效果。因在正常情況下替加

11、環(huán)素不易透過血-腦屏障，故有研究在靜脈應(yīng)用替加環(huán)素的同時(shí)，給予腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射治療，取得良好的效果。目前對于腦室及鞘內(nèi)注射替加環(huán)素的劑量尚沒有統(tǒng)一方案。Lauretti等等報(bào)道1例垂體腺瘤切除術(shù)后腦脊液漏引起的XDRAB顱內(nèi)感染患者，靜脈應(yīng)用替加環(huán)素（100mg，q12h）同時(shí)，行腦室內(nèi)注射治療，注射劑量從2mg/d增加至4mg/d，獲得了良好的效果。Fang等報(bào)道1例顱內(nèi)XDRAB感染患者，靜脈應(yīng)用替加環(huán)素（100mg，q12h）加頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（3g，q12h），腦室注射替加環(huán)素（3mg，Qd），6d后腦脊液培養(yǎng)仍呈陽性；替加環(huán)素腦室注射量增加至4mg2/d，患者的顱內(nèi)感染得以治愈。王

12、仙等和趙健等各報(bào)道1例開顱術(shù)后XDRAB顱內(nèi)感染患者，在常規(guī)劑量替加環(huán)素靜脈用藥基礎(chǔ)上，輔以替加環(huán)素鞘內(nèi)及腦室內(nèi)同時(shí)給藥治療，亦取得良好的效果。另有臨床病例報(bào)道，1例開顱術(shù)后耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌顱內(nèi)感染患者，靜脈應(yīng)用常規(guī)劑量替加環(huán)素聯(lián)合應(yīng)用1mg、5mg、10mg（q12h）不同劑量替加環(huán)素腦室注射，均沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；證實(shí)替加環(huán)素腦室注射治療是安全有效的。在如何更好地腦室內(nèi)注射藥物方面，陳玥等報(bào)道了應(yīng)用Ommaya囊穿刺植入腦室，并行替加環(huán)素腦室內(nèi)持續(xù)泵入治療成功的病例。2017年美國感染病學(xué)會(huì)醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎治療指南指出，在單獨(dú)靜脈應(yīng)用抗菌藥物無效或者腦脊液中達(dá)不到藥物的最

13、小抑菌濃度的情況下，考慮應(yīng)用腦室注射治療抗菌藥物，尤其針對于多重耐藥微生物而言。本例XDRAB顱內(nèi)感染患者，在靜脈應(yīng)用100mg替加環(huán)素連續(xù)治療后，患者的病情迅速得到控制，臨床效果顯著，配合間斷腰椎穿刺后，未出現(xiàn)感染后交通性腦積水。因患者對靜脈應(yīng)用100mg替加環(huán)素治療的反應(yīng)良好，故未再進(jìn)行鞘內(nèi)及腦室內(nèi)給藥。臨床上治療顱內(nèi)感染，除早期合理使用抗生素外，腦脊液引流至關(guān)重要。顱內(nèi)感染患者均應(yīng)聯(lián)合腦脊液外引流；早期可行腦室灌洗，也可聯(lián)合或單獨(dú)行腰椎穿刺置管引流。在本例患者的臨床治療中發(fā)現(xiàn)，對于XDRAB顱內(nèi)感染患者而言，由于XDRAB感染后，腦脊液中蛋白含量急劇增高，早期即會(huì)產(chǎn)生大量絮狀物，行腦室穿

14、刺及腰大池引流均有堵塞引流管的風(fēng)險(xiǎn)；一旦發(fā)生堵塞，不僅不能起到引流感染性腦脊液的作用，反而會(huì)增加治療難度。故對高度懷疑耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者，在應(yīng)用替加環(huán)素同時(shí)，即可開始行腰椎穿刺引流（每日2次）治療，并選用內(nèi)徑較大的穿刺針，盡可能多且慢地釋放感染性腦脊液；根據(jù)腦脊液檢驗(yàn)指標(biāo)的變化及時(shí)調(diào)整抗生素治療方案，待病情控制后，再行腦脊液持續(xù)外引流處理。國內(nèi)2012年中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)鮑曼不動(dòng)桿菌感染最重要的高危因素是外傷或手術(shù)導(dǎo)致血-腦屏障損害及術(shù)后留置引流管，其他還包括術(shù)后應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素、腦脊液漏、廣譜抗菌藥物使用等。本例患者在術(shù)后出現(xiàn)高熱后，給予靜脈應(yīng)用美羅培南治療，并行腰大池置管外引流術(shù)，曾間斷有腦脊液自引流管處漏出；考慮為造成術(shù)后鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染的高危因素。高堅(jiān)等報(bào)道2例腰大池置管外引流術(shù)后并發(fā)XDRAB顱內(nèi)感染患者，其中1例患者經(jīng)多粘菌素治愈，1例患