變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)剖析課件

1、1變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。?, ）1變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。?, ）曲霉菌菌絲細(xì)而規(guī)則，中間有隔，45o角的Y型分支，不易彎曲孢子：圓形，卵圓形，直徑約510m曲霉菌菌絲細(xì)而規(guī)則，中間有隔，45o角的Y型分支，不易彎曲定義變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。其特征為對存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤和近端支氣管擴(kuò)張。定義變應(yīng)性支氣管肺曲霉病是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生流行病學(xué)最常見于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中約占1 20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，而入住的重癥支氣管哮喘患者中的患

2、病率為38.6%。在肺囊性纖維化()病人中約占2 15%。發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見，性別無明顯差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對多種食物及藥物過敏。 流行病學(xué)最常見于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中發(fā)病機(jī)制 1曲霉直接損害：曲霉的分生孢子進(jìn)入氣道后發(fā)育長出菌絲，菌體釋放出變應(yīng)原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細(xì)胞，降解細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)，使抗原能夠通過上皮細(xì)胞層；曲霉菌素還可抑制吞噬細(xì)胞的活性，阻礙其對曲霉的吞噬，使曲霉得以在氣道中長期定植。曲霉是導(dǎo)致哮喘發(fā)作的重要因素，曲霉菌為條件致病菌，引起人類感染的曲霉菌中以

3、煙曲霉為最常見，約占80 90%。、煙曲霉菌孢子在環(huán)境中廣泛分布并能導(dǎo)致人類各種疾病，可表現(xiàn)為侵襲性支氣管肺曲菌病、過敏性支氣管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各種形式的過敏性疾病如哮喘樣反應(yīng)和曲霉菌性哮喘。發(fā)病機(jī)制 1曲霉直接損害：曲霉的分生孢子進(jìn)入氣道后發(fā)育長出菌發(fā)病機(jī)制2宿主免疫反應(yīng)及氣道炎癥：當(dāng)曲霉被遺傳易感個體吸入后，產(chǎn)生芽孢和菌絲，激活T淋巴細(xì)胞，釋放4、5及13，并分泌和抗體，作用于肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞等，導(dǎo)致血清總和曲霉特異性抗體升高以及局部嗜酸粒細(xì)胞浸潤，引起氣道壁及周圍肺組織炎癥反應(yīng)。因此，是由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與的免疫反應(yīng)，主要包括速發(fā)型和遲發(fā)型

4、變態(tài)反應(yīng)。發(fā)病機(jī)制2宿主免疫反應(yīng)及氣道炎癥：遺傳因素： 人類白細(xì)胞抗原()2的存在及2序列的缺失與的發(fā)病有相關(guān)性。 10啟動子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、4鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性等也與的易感性及發(fā)病有關(guān)。發(fā)病機(jī)制3遺傳因素： 發(fā)病機(jī)制3臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。約有31%69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者哮喘發(fā)作。肺部聽診正?；蚩陕劶跋Q音，15的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見杵狀指。隨著病程的延長，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動脈高壓和呼吸衰竭。臨床表現(xiàn)臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰。臨床表現(xiàn)外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽

5、性血清總抗體明顯升高，1000可診斷血清特異性煙曲霉抗體和抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗陽性輔助檢查外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高輔助檢查 曲霉皮膚試驗： 皮試包括皮膚點刺試驗和皮內(nèi)試驗，以組胺作為陽性對照，生理鹽水為陰性對照。煙曲霉皮試陽性是診斷的必要條件。先進(jìn)行皮膚點刺試驗，若陰性再進(jìn)行皮內(nèi)試驗，仍然陰性者則可排除。皮試陽性的患者則應(yīng)進(jìn)一步做血清學(xué)檢查。皮膚點刺試驗敏感性稍差但安全性好。輔助檢查 曲霉皮膚試驗：輔助檢查胸部X線或：胸部影像學(xué)特異性表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張，約占69%76%。可見黏液栓形成。游走性和反復(fù)性肺部浸潤影。部分患者肺不張。樹芽征及馬賽克征等。輔助檢查胸部X線或：輔助檢查12支氣

6、管擴(kuò)張以囊狀擴(kuò)張為主,管徑增寬明顯,擴(kuò)張的支氣管輪廓較普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)更為柔和紆曲, 受累范圍較長時類似靜脈曲張樣改變。原因可能與 的支擴(kuò)主要由于支氣管腔內(nèi)黏液栓充填、阻塞引起,且病程反復(fù)、漫長,除非到晚期一般無管壁破壞、纖維組織增生；而普通支擴(kuò)及繼發(fā)牽拉性支擴(kuò)的發(fā)病過程中支氣管壁平滑肌、 彈性纖維破壞,周圍組織牽拉等因素明顯不同。輔助檢查12支氣管擴(kuò)張輔助檢查黏液栓：支氣管黏液栓有呈棒狀、 V 字形、 Y 字形等, 由于常與掃描平面垂直,圓形、 蝌蚪狀者或葡萄串狀更為常見。 黏液栓咳出后，呈支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，主要以段或亞段等較大支氣管擴(kuò)張為主，遠(yuǎn)端支氣管顯示正常。這與普通支擴(kuò)病變長期存

7、在明顯不同，證實 的中心性支擴(kuò)主要由于黏液栓塞引起。 的變異型放射學(xué)表現(xiàn)也可以是僅見孤立存在的黏液栓, 肺內(nèi)基本無實質(zhì)改變。13輔助檢查黏液栓：13輔助檢查樹芽征是小葉中心分布結(jié)節(jié)的一種特殊形式。樹芽征反映擴(kuò)張的小葉中心性細(xì)支氣管管腔被黏液、 膿液或其他炎性物質(zhì)等填塞且常伴有細(xì)支氣管周圍炎的一種病理狀態(tài)?？梢娪诮Y(jié)核的支氣管內(nèi)播散、 感染性細(xì)支氣管炎、 囊性纖維化、 泛細(xì)支氣管炎等。由于 存在細(xì)小支氣管小葉中心性的非干酪性肉芽腫性炎的病理過程,所以在 上也常出現(xiàn)樹芽征樣表現(xiàn)。14輔助檢查樹芽征是小葉中心分布結(jié)節(jié)的一種特殊形式。14輔助檢查1515161617171818肺功能：急性發(fā)作期部分患者

8、表現(xiàn)為可逆性阻塞性通氣功能障礙。氣道可逆性試驗的陽性率為31%56%。慢性患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。肺功能檢查可作為治療效果的評價指標(biāo)。 輔助檢查肺功能：輔助檢查病理 典型的病理學(xué)特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細(xì)胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細(xì)支氣管嗜酸粒細(xì)胞性肺炎中心性支氣管擴(kuò)張輔助檢查病理輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1977 1982）主要標(biāo)準(zhǔn)： 1、發(fā)作性哮喘； 2、煙曲霉皮膚試驗呈速發(fā)陽性反應(yīng)； 3、血清總抗體水平升高； 4、血清曲霉特異性抗體和（或）抗體升高； 5、肺部浸潤影； 6、外周血嗜酸粒細(xì)胞升高； 7、中心性支氣管擴(kuò)張； 8、血清曲霉沉

9、淀試驗陽性次要標(biāo)準(zhǔn)： 1、痰涂片可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性； 2、咳嗽、咳痰，可咳出黑褐色黏液痰； 3、煙曲霉皮膚試驗型變態(tài)反應(yīng)陽性。診斷標(biāo)準(zhǔn) 滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的7項（必須包括第7項）則可確診 滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中的6項則診斷的可能性很大診斷標(biāo)準(zhǔn)（1991） 符合上述主要標(biāo)準(zhǔn)中14及7條者可診斷為有中心性支氣管擴(kuò)張的（） 符合15條者可診斷為無中心性支氣管擴(kuò)張僅有血清學(xué)陽性的（） 可能是疾病的早期或曲霉侵襲性小 而可能為疾病晚期，其肺功能多有不可逆性改變 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1977 1982）診斷標(biāo)準(zhǔn) 滿足主要標(biāo)準(zhǔn)中2008年美國感染學(xué)會制定的曲霉病診治指南中提出診斷的標(biāo)準(zhǔn)要7項主要標(biāo)準(zhǔn)1、發(fā)作性哮喘；2、

10、外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應(yīng)；4、血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；5、血清總抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤影；7、中心性支氣管擴(kuò)張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性增高4、曲霉變應(yīng)原遲發(fā)型皮膚反應(yīng)陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。2008年美國感染學(xué)會制定的曲霉病診治指南中提出診斷的標(biāo)準(zhǔn)要 所有哮喘患者 曲霉過敏原皮試 陽 性 陰 性檢測血清總抗體水平 每2年重復(fù)皮試檢查 1000 5001000 500胸部X線胸部高分辨煙曲霉特異性抗體外周血嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)煙曲霉沉淀抗體 煙曲霉特異性抗體

11、每年隨診血清總 I 抗體水平 高于對煙曲霉過敏的 哮喘患者2倍 否 是 每6周復(fù)查血清總抗體水平 如果升高1000 按進(jìn)行治療變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診斷流程 所有哮喘患24真菌致敏的嚴(yán)重哮喘( ， )。真菌孢子作為變應(yīng)原吸入后可使哮喘發(fā)作，或?qū)е侣猿掷m(xù)性哮喘，真菌包括鏈格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，稱為。與的臨床表現(xiàn)與實驗室檢查有相似之處，如煙曲霉誘發(fā)的哮喘病例中，10的患者血清煙曲霉變應(yīng)原可呈陽性反應(yīng)。兩者又有許多不同，如沒有肺部浸潤病灶和中央型支氣管擴(kuò)張?zhí)卣鞯取Ｄ壳吧胁磺宄c的關(guān)系。鑒別診斷24真菌致敏的嚴(yán)重哮喘鑒別診斷根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，可分為以下5期急性期（I期）：患者常有發(fā)作性喘息

12、、發(fā)熱及體重減輕等；影像學(xué)可出現(xiàn)肺部浸潤影；血清總抗體常1000，血清曲霉特異性抗體和（或）抗體升高；激素治療有效緩解期（期）：經(jīng)治療后病情緩解，通常無癥狀，影像學(xué)正?；蛑辽僭?個月內(nèi)肺部未再出現(xiàn)新的浸潤影；激素治療6 12周后血清總抗體水平較治療前下降35% 50%；若停用激素超過3個月無病情惡化，稱為“完全緩解期”疾病分期根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)，可分為以下5期疾病分期復(fù)發(fā)加重期（期）：大約有25%50%的患者可復(fù)發(fā)，再度出現(xiàn)急性期癥狀，伴有新的肺部浸潤影（游走性或固定性），血清抗體水平升高2倍，激素治療反應(yīng)仍良好。激素依賴期（期）：必須依靠口服激素控制哮喘癥狀，激素減量時癥狀加重，并出現(xiàn)肺部

13、浸潤影（游走性或固定性），血清總抗體水平可升高或正常，需要規(guī)律性合理激素治療。纖維化期（V期）：患者癥狀加重，口唇發(fā)紺，可出現(xiàn)低氧血癥、呼吸衰竭及肺心病等。胸部X線顯示肺纖維化，可出現(xiàn)肺動脈高壓、嚴(yán)重不可逆的阻塞性和限制性通氣功能障礙。多數(shù)患者血清總抗體及血清曲霉特異性抗體異常，激素療效較差。疾病分期復(fù)發(fā)加重期（期）：大約有25%50%的患者可復(fù)發(fā)，再度出現(xiàn)治療目標(biāo)： 控制急性發(fā)作癥狀，抑制機(jī)體對煙曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)，盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉，防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療原則：首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應(yīng)用根據(jù)病程分期決定治療方案應(yīng)避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境治療

14、伴隨的其他疾病，如變應(yīng)性鼻炎等治療治療目標(biāo)：治療28治療28治療激素治療：首選口服激素。治療方案： 潑尼松0.511,治療2周后改為0.511,隔日1次，治療68周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量510至停藥，應(yīng)每68周復(fù)查血清總抗體水平和胸部影像學(xué)。潑尼松0.7511持續(xù)6周，然后0.511持續(xù)6周，之后每隔6周減量5，持續(xù)治療總療程至少612個月，每68周復(fù)查1次血清總抗體水平并持續(xù)1年。吸入性激素可改善哮喘癥狀，但不影響肺部浸潤的吸收，不建議采用吸入性激素用于的初始治療。治療激素治療：首選口服激素。治療30 ， ， ， . A N J , 2000, 342: 756- 762.治療一

15、項前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究：28 例糖皮質(zhì)激素依賴性 患者，使用伊曲康唑 200 每天 2 次， 治療反應(yīng)率為 46%， 而對照組為 19% (P = 0.04) 。反應(yīng)率定義為：糖皮質(zhì)激素劑量減少至少 50%.， 下降至少 25% 以及至少以下一項：運(yùn)動耐力或肺功能改善至少25%或肺部陰影減少或消失。治療的耐受性很好，兩組沒有差異。在隨后的開放性 16 周觀察中，伊曲康唑減量至每天 1 次 200 。雙盲期沒有治療反應(yīng)的患者中 36%取得了治療反應(yīng)。30 ， ， ， . A 治療一項前瞻性隨機(jī)雙盲安31治療將 癥狀穩(wěn)定的 29 例患者隨機(jī)分為 2 組：伊曲康唑 每天 400 或安慰劑

16、，16 周。治療組急性加重的發(fā)生率顯著下降， 同時治療組患者痰液中嗜酸性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白減少。血清總 和 降低。 伊曲康唑治療后肺功能的變化不明顯。 N . a J . J . 2003, 111: 952- 957.31治療將 癥狀穩(wěn)定的 29 例患者隨機(jī)分為 2 組：伊曲32這兩項研究證明了不管是在穩(wěn)定期或糖皮質(zhì)激素依賴的 患者, 伊曲康唑均有其治療價值。共識可以使用抗真菌藥物。困惑：聯(lián)合抗真菌治療是否會對患者的長期預(yù)后有影響？ 目前還不清楚 何時使用？ 如何判斷治療有效？ 是否需要檢查真菌清除狀況或真菌負(fù)荷？ 治療的療程？ 對長期預(yù)后的價值？ 楚治療32這兩項研究證明了不管

17、是在穩(wěn)定期或糖皮質(zhì)激素依賴的 患者伏立康唑?qū)δ倚岳w維化合并有效，可減少激素用量并降低抗體水平，但肺功能改善不明顯。伏立康唑可作為治療的二線抗真菌藥物有報道采用重組抗抗體治療可獲得良好效果治療伏立康唑?qū)δ倚岳w維化合并有效，可減少激素用量并降低抗體水平，34免疫功能正常宿主： 患者推薦潑尼松（或其他等價的糖皮質(zhì)激素）。起始劑量0.5，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.51.0治 療 1 2周，之后612周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5，隔天1次；隨后進(jìn)一步逐漸減量至患者本次急性發(fā)作前的劑量。2011年成人呼吸及患者真菌感染治療指南治療34免疫功能正常宿主： 2011年成人

18、呼吸及患者真菌感染35輕度發(fā)作的：使用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑以及白三烯受體拮抗劑，可能對一些患者有效?；颊甙瓷鲜鎏幚矸椒ㄖ委熀笕苑磸?fù)急性喘息發(fā)作者，建議長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，劑量通常需要大于7.5。所有患者都建議常規(guī)監(jiān)測血清水平。連續(xù)監(jiān)測肺功能及影像學(xué)。當(dāng)影像學(xué)出現(xiàn)肺部浸潤、粘液栓、纖維化或支氣管擴(kuò)張加重時，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。伊曲康唑200 連續(xù)使用16周可以減少患者的糖皮質(zhì)激素使用。治療2011年成人呼吸及患者真菌感染治療指南35輕度發(fā)作的：使用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑以及白三烯受患者接受治療后，應(yīng)每6周隨訪1次，進(jìn)行臨床癥狀及體征評估并檢測血清總抗體水平和胸部影像學(xué)。血清總抗體水平下降說明接受治療有效，治療2個月時，如治療后患者血清總抗體水平較治療前下降35% 50%預(yù)示療效好，血清總 若下降未達(dá)到 35%以上，則需檢查診