淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤培訓(xùn)課件

1、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤目錄霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤濾泡性淋巴瘤大B細(xì)胞淋巴瘤 & 套細(xì)胞淋巴瘤免疫治療進(jìn)展多發(fā)性骨髓瘤淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤2目錄淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤2霍奇金淋巴瘤存活者的治療相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)- Lois B. Travis晚期霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，治療和并發(fā)癥- Sandra J. HomingEpstein-Barr 病毒和霍奇金淋巴瘤-Richard F. Ambinder霍奇金淋巴瘤淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤3霍奇金淋巴瘤存活者的治療相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)- L霍奇金淋巴瘤(HL)存活者的治療相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)前言對(duì)于總的5年相對(duì)生存率為85的HL患

2、者（2034歲）來(lái)說(shuō)，第二癌癥已成為長(zhǎng)期存活的HL患者最常見(jiàn)的死因。臨床醫(yī)生很有必要來(lái)權(quán)衡對(duì)急性和慢性后遺癥的治療功效，并制定適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的隨訪(fǎng)策略。 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤4霍奇金淋巴瘤(HL)存活者的治療相關(guān)并發(fā)癥的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)前言淋注意 對(duì)于有關(guān)第二癌癥的任何一種評(píng)價(jià)方式都很關(guān)鍵的是評(píng)定某些因素（如：年齡，性別，種族，生活方式等）是否超出了預(yù)期值：如果是，在把其他危險(xiǎn)因素歸因于治療之前，必須去除這些危險(xiǎn)因素的影響。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤5注意 對(duì)于有關(guān)第二癌癥的任何一種評(píng)價(jià)方式評(píng)價(jià)治療相關(guān)并發(fā)癥的方法隊(duì)列研究病例對(duì)照研究 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤6評(píng)價(jià)治療相關(guān)并發(fā)癥的方法隊(duì)列研究淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤6

3、隊(duì)列研究 隊(duì)列研究的研究對(duì)象來(lái)源：人群中登記的癌癥患者臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù) 醫(yī)院中登記的癌癥患者 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤7隊(duì)列研究 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤7優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)人群中登記的癌癥患者 患者數(shù)量大；可通過(guò)場(chǎng)所、潛伏期、性別和年齡評(píng)價(jià)；基于同一組人群治療數(shù)據(jù)有限；只與初期治療一致；報(bào)告不全 臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù) 信息詳細(xì)；可對(duì)治療效力和治療相關(guān)并發(fā)癥做直接比較后續(xù)治療數(shù)據(jù)通常很少或缺乏；隨訪(fǎng)受限且結(jié)局報(bào)告不完整；相對(duì)數(shù)量少的患者不容易被準(zhǔn)確評(píng)價(jià)醫(yī)院中登記的癌癥患者 患者數(shù)量大；可獲得治療數(shù)據(jù)隨訪(fǎng)和結(jié)局的變異度大淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤8優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)人群中登記的癌癥患者 患者數(shù)量大；可通過(guò)場(chǎng)所、潛伏期優(yōu)點(diǎn) : 克服了回顧

4、性隊(duì)列研究的缺點(diǎn)：費(fèi)時(shí)、昂貴缺點(diǎn): 匹配過(guò)頭；分析方法需要參照群體的規(guī)范化 病例對(duì)照研究解決方法 選擇一個(gè)低劑量暴露組，明確一些風(fēng)險(xiǎn)因子可以被忽略需要時(shí)可以使用連續(xù)變量建立第二癌癥風(fēng)險(xiǎn)模型淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤9優(yōu)點(diǎn) :淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤9晚期霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，治療和并發(fā)癥簡(jiǎn)介 與COPP/ABVD方案相比，雖然升級(jí)的BEACOPP方案做強(qiáng)化治療時(shí)，有更高的治愈率和存活率，但是由于出現(xiàn)早期和晚期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，因此并沒(méi)有被患者和內(nèi)科醫(yī)生廣泛接受。正電子體層掃描 (PET) 被認(rèn)為是一種在HL中更準(zhǔn)確的預(yù)估手段。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤10晚期霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)，治療和并發(fā)癥簡(jiǎn)介 淋巴瘤和多發(fā)性

5、骨髓ABVD 應(yīng)用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)BEACOPP 應(yīng)用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤11ABVD 應(yīng)用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤11治療過(guò)程和結(jié)果：ABVD 或 COPP/ABVD 應(yīng)用于隨機(jī)隊(duì)列研究注解:ABVD: 阿霉素，博來(lái)霉素，長(zhǎng)春新堿，氮烯咪胺COPP: 環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿，強(qiáng)的松，甲基芐阱IPS: 國(guó)際預(yù)后評(píng)分FFS: 無(wú)失敗生存率OS: 總生存率NR: 未報(bào)道淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤12治療過(guò)程和結(jié)果：ABVD 或 COPP/ABVD 應(yīng)用于隨機(jī)U.S. ABVDN=412 UK ABVDN=406Italian ABVDN=122 GHSG COPP/ABVDN=260F

6、FS, % 63 ( 5y)75 (3y)85* (5y)69 (5y)FFS, % IPS 0,181 ( 5y)90 (3y)90 (5y)83 (5y) IPS 2,336% 40y-23% 45y16%50y IPS 4-762587057OS, %Reported treatment deliveryNR0.80 relative dose intensity0.83 relative dose intensityMedian treatment duration 46.3 wk vs 30 wk plannedIrradiated,%0387664淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤13U.S.

7、UK Italian ABVDGHSG FFS, DH9治療小組的研究和國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPS)結(jié)果注解:*P=0.015, * P=0.0001, * P=0.020, P=0.0027BEACOPP: 環(huán)磷酰胺，阿霉素，依托泊甙，長(zhǎng)春新堿，博來(lái)霉素，甲基芐阱，強(qiáng)的松淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤14DH9治療小組的研究和國(guó)際預(yù)后評(píng)分（IPS)結(jié)果注解:淋巴瘤Standard BEACOPPN=469Escalated BEACOPPN=466COPP/ABVDN=2605 y10 y5 y10 y5 y10 yFFS, % IPS 0,181799291*7978* IPS 2,372718783*6

8、759* IPS 4-774568271*5954*OS, % IPS 0,1938595949288 IPS 2,3868490878473 IPS 4-7816382706761淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤15Standard BEACOPPEscalated BEAC臨床和生物學(xué)預(yù)后因素年齡CD15, CD20, bcl-2, 2 微球蛋白, 可溶性 CD30, IL-10, 等.淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤16臨床和生物學(xué)預(yù)后因素年齡淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤16通過(guò)早期PET檢查建立適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的治療策略面臨的挑戰(zhàn)PET 掃描數(shù)據(jù)采集和解釋 升級(jí)治療降階梯治療研究設(shè)計(jì)和進(jìn)行淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤17通過(guò)早期PE

9、T檢查建立適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的治療策略面臨的挑戰(zhàn)PET 掃Epstein-Barr 病毒和霍奇金淋巴瘤摘要在一些HL腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)到Epstein-Barr virus (EBV)早期感染與單核細(xì)胞增多癥和EBV+HL有關(guān)。T細(xì)胞功能 可能在HL發(fā)病機(jī)制中起重要作用過(guò)繼免疫 和 針對(duì)病毒的特效藥物治療有應(yīng)用前景淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤18Epstein-Barr 病毒和霍奇金淋巴瘤摘要淋巴瘤和多發(fā)傳染性單核細(xì)胞增多癥有報(bào)道EBV導(dǎo)致的傳染性單核細(xì)胞增多癥與一種終生的“免疫疤痕”有關(guān)。性活動(dòng)，宿主年齡，宿主免疫應(yīng)答多態(tài)性，特殊病毒株的感染和早期感染的嚴(yán)重程度都是可能的決定因素。注意: EBV+HL 可能是結(jié)局

10、之一。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤19傳染性單核細(xì)胞增多癥有報(bào)道EBV導(dǎo)致的傳染性單核細(xì)胞增多癥與傳染性單核細(xì)胞增多癥和 HL它們之間的關(guān)系特點(diǎn)尚未明確有研究提示HL多出現(xiàn)在發(fā)生傳染性單核細(xì)胞增多癥2.9年后。它們之間的聯(lián)系在年輕成人中最多見(jiàn)，但是在這些人的瘤組織中很少能檢測(cè)到病毒。因此，EBV在病因?qū)W上可能是個(gè)良性因素，或在疾病進(jìn)展過(guò)程中病毒在瘤組織中已丟失。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤20傳染性單核細(xì)胞增多癥和 HL它們之間的關(guān)系特點(diǎn)尚未明確淋巴瘤傳染性單核細(xì)胞增多癥: 治療和干預(yù)前景類(lèi)固醇 -不確定疫苗 -可能會(huì)降低顯性感染的發(fā)生率乏昔洛韋-降低病毒復(fù)制數(shù)量和癥狀但是 任何這些干預(yù)物中的任何一種能否影響

11、EBV+ HL的發(fā)生率尚需進(jìn)一步探討。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤21傳染性單核細(xì)胞增多癥: 治療和干預(yù)前景類(lèi)固醇 -不HL患者體內(nèi)的T細(xì)胞功能 調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs） 目前被廣泛關(guān)注它們通過(guò)淋巴細(xì)胞，包括HL中表達(dá)的EBV抗原特異性的CD8+細(xì)胞來(lái)下調(diào)干擾素 的產(chǎn)生。同緩解的或正常對(duì)照組人群相比，它們?cè)谛掳l(fā)的或復(fù)發(fā)的HL患者中連續(xù)性增多。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤22HL患者體內(nèi)的T細(xì)胞功能 調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs） 它們通過(guò)繼免疫治療問(wèn)題: 通過(guò)利用自體的EBV類(lèi)淋巴母細(xì)胞株作為刺激物，擴(kuò)增產(chǎn)生的主要針對(duì)病毒抗原的多克隆的T細(xì)胞群，在EBV相關(guān)的HL中并不表達(dá)。怎樣解決: 用更有效的措施來(lái)更定向的擴(kuò)增

12、T細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤23過(guò)繼免疫治療問(wèn)題:淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤23藥理學(xué)進(jìn)展丁酸鹽聯(lián)合更昔絡(luò)韋: 前者上調(diào)許多病毒酶，后者殺滅EBV相關(guān)的腫瘤細(xì)胞其他:Bortezomib （朋替佐米）Rituximab（利妥昔單抗）淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤24藥理學(xué)進(jìn)展丁酸鹽聯(lián)合更昔絡(luò)韋: 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤24EBV 和臨床結(jié)局 尚不明確 因此在治療病毒相關(guān)的腫瘤時(shí)，評(píng)價(jià)哪一種治療模式更有效或無(wú)效，尚無(wú)明確依據(jù)。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤25EBV 和臨床結(jié)局 適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的MM的治療策略- Rafael Fonseca干細(xì)胞移植在MM中的應(yīng)用- Michel Attal, et al復(fù)發(fā)和難治性MM的治療-

13、Paul Richardson多發(fā)性骨髓瘤（MM)淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤26適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的MM的治療策略- Rafael Fonse適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的MM的治療策略mSMART: 活動(dòng)性MM的分類(lèi)高危(25%)標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn) (75%)FISH Del 17p- t(4;14) t(14;16)13號(hào)染色體缺失亞二倍體其他包括: 超二倍體 t(11;14)t(6;14)淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤27適應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的MM的治療策略mSMART: 活動(dòng)性MM的分類(lèi)高mSMART: 正在研究中的適宜的移植方式注解:* 如果2輪后無(wú)反應(yīng)，考慮用包含朋替佐米的用藥方案* 在選擇的患者中考慮用有潛力的同種異體移植.*如果移植推遲，繼續(xù)誘

14、導(dǎo)至出現(xiàn)最大反應(yīng) 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤28mSMART: 正在研究中的適宜的移植方式注解:淋巴瘤和多發(fā)Transplant EligibleLenalidomide-Low Dose Dex 4 cycles* Collect Stem CellsHigh RiskStandard Riskbortezomib containing regimen to max response*If not in CR, consider Thal-Pred to max res-ponse if no prior thanlidomideTransplant*(Second trans-plant if

15、not in CR or VGPR after first)Observation 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤29Transplant EligibleLenalidomid聯(lián)合用藥近來(lái)幾個(gè)研究表明，早期應(yīng)用bortezomib 對(duì)于預(yù)后差的MM很重要。Mateos 等發(fā)現(xiàn)將bortezomib 與馬法蘭與強(qiáng)的松（MP)聯(lián)用后，在有或無(wú)13號(hào)染色體的缺失的患者中，其反應(yīng)率相近。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤30聯(lián)合用藥近來(lái)幾個(gè)研究表明，早期應(yīng)用bortezomib 對(duì)于高危MM的同種異體移植非清髓性同種異體干細(xì)胞移植 (NM-SCT)vs 串聯(lián)式高劑量化療（Tandem HDT）哪一個(gè)對(duì)于高危的MM更合適？

16、-有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤31高危MM的同種異體移植非清髓性同種異體干細(xì)胞移植 (NM-S老年患者兩大聯(lián)合用藥方案 :MP + 免疫調(diào)節(jié)劑 應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的患者M(jìn)P + bortezomib 應(yīng)用于預(yù)后差的患者 與以前單用MP方案相比，這些方案的效果更好。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤32老年患者兩大聯(lián)合用藥方案 :淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤32淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤培訓(xùn)課件Abbreviations：IFM: Intergroupe Francophone du MyelomeHDT: 高劑量化療EFS: 無(wú)事件生存率OS: 總生存率ASCT: 自體干細(xì)胞移植CC: 傳統(tǒng)化療干細(xì)胞移植在MM中的

17、應(yīng)用淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤34Abbreviations：干細(xì)胞移植在MM中的應(yīng)用淋巴瘤自體干細(xì)胞移植（ASCT)在年輕MM患者中的應(yīng)用簡(jiǎn)而言之：ASCT支持下的HDM應(yīng)被考慮為年輕MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。二次移植作為一個(gè)有潛力的選擇，可以應(yīng)用于經(jīng)過(guò)單次移植后效果欠佳的年輕MM患者。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤35自體干細(xì)胞移植（ASCT)在年輕MM患者中的應(yīng)用簡(jiǎn)而言之：淋ASCT versus CC: 隨機(jī)研究Author N EFS OS Attal er al 2007-year: 16% vs 8% (P.01) 7-year: 43% vs 27% (P.03) Child et al 401

18、Median: 32 mo vs 20 mo (P.01 Median: 54 mo vs 42mo (P.01) Palumbo et al 1943-year: 37% vs 16% (P.001) 3-year: 77% vs 62% (P.01) Fermand et al 190Median:25 mo vs 19 mo (NS) Median:47 mo vs 48 mo (NS) Blade et al 216Median:42mo vs 33 mo (NS) Median:66mo vs 61 mo (NS) Barlogie et al 5167-year: 16% vs 1

19、7% (NS) 7-year: 37% vs 42% (NS) NS: not significant淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤36ASCT versus CC: 隨機(jī)研究Author N EASCT的預(yù)后因素生物學(xué)因素: 2-微球蛋白, 白蛋白水平個(gè)體因素 (染色體異常) : del (13), t (4;14), del (17p), t (14;16).怎樣改善ASCT的結(jié)局？ 新藥的應(yīng)用: thalidomide (THAL), bortezomib, 淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤37ASCT的預(yù)后因素生物學(xué)因素: 2-微球蛋白, 白蛋白新藥在誘導(dǎo)階段的應(yīng)用:與VAD方案相比，DEX聯(lián)合新藥可以顯著

20、提高ASCT前的PR及CR，VAD方案不再認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)方案。Bortezomib與 Mel 聯(lián)合：與單用Mel 相比，可以顯著提高VGPR(非常好的部分緩解）率且無(wú)附加毒性。新藥作為移植后的鞏固/維持治療: THAL 是一個(gè)在維持治療中吸引人的候選藥，尤其是在HDT后。Lenalidomide ( 一個(gè)沒(méi)有神經(jīng)毒性的更有效的THAL的類(lèi)似物)可能會(huì)成為另一個(gè)吸引人的候選藥。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤38新藥在誘導(dǎo)階段的應(yīng)用:與VAD方案相比，DEX聯(lián)合新藥可以顯自體干細(xì)胞移植在老年MM患者中的應(yīng)用 在老年患者中，與CC相比，HDT并不能提高OS,因此不應(yīng)被推薦，但是新藥聯(lián)合CC可以作為標(biāo)準(zhǔn)治療策

21、略。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤39自體干細(xì)胞移植在老年MM患者中的應(yīng)用 在老年患同種異體干細(xì)胞移植清髓性同種異體SCT 在大多數(shù)患者中被認(rèn)為毒性過(guò)高，只在使用新策略來(lái)降低毒性和增加有效性的臨床試驗(yàn)中被部分應(yīng)用。RIC (低強(qiáng)度) alloSCT 由于同種異體的GVM(抑制物抗骨髓瘤）效應(yīng)并不足以誘導(dǎo)產(chǎn)生穩(wěn)定的對(duì)疾病的控制，不應(yīng)被應(yīng)用于晚期。RIC alloSCT 大多應(yīng)用于經(jīng)過(guò)HDT及ASCT后腫瘤負(fù)荷減少時(shí)，但是RIC alloSCT 對(duì)于初診的MM仍應(yīng)限制于臨床試驗(yàn)。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤40同種異體干細(xì)胞移植清髓性同種異體SCT 在大多數(shù)患者中被認(rèn)為復(fù)發(fā)和難治性MM的治療Abbrevations

22、: Btz: bortezomib TTP: 疾病進(jìn)展時(shí)間 OS: 總生存率 PLD: 隱形脂質(zhì)體阿霉素 DOR: 有效時(shí)期 PFS: 無(wú)進(jìn)展生存率 EFS: 無(wú)時(shí)間生存率淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤41復(fù)發(fā)和難治性MM的治療Abbrevations:淋巴瘤和多發(fā)Strategies Response rate, %(CR+PR) Time-to- event date Brz+ high-dose dexamethasone 43CR/nCR: 15 TTP: 6.2 moOS: 29.8 moDOR: 7.8 mo Brz + PLD 48CR/nCR: 14 TTP: 9.3 moDOR: 10

23、.2 mo Brz + thalidomide 55CR/nCR: 16EFS: 9 moOS: 22 mo Brz + low-dose Mel 47CR/nCR: 15PFS: 8 mo Brz + KOS-953 32CR/nCR: 12NR Bortezomib 在復(fù)發(fā)和難治性MM中應(yīng)用的研究淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤42Strategies Response rate, %TimThalidomide當(dāng)thalidomide 與其他藥物聯(lián)用時(shí)，其臨床有效性增加。 例如 ：Thalidomide vs dexamethasone 在美國(guó)由FDA在2006年批準(zhǔn)，已成為最常用的一線(xiàn)用藥。 有關(guān)thalidomide 安全性考察的一個(gè)重要方面是：當(dāng)thalidomide 與皮質(zhì)激素和一些化療藥物（但非bortezomib）聯(lián)用時(shí)， DVT(深靜脈血栓形成）的風(fēng)險(xiǎn)增加。淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤43Thalidomide當(dāng)thalidomide 與其他藥物聯(lián)Lenalidomide在thalidomide-抵抗 的患者中可能有效。例如： Lenalidomide + high-dose dexamethasone ORR: 59% CR: 13% TTP: 11.1 mo OS: 29.6 mo淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤44Lenalidomide