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1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)藥理學(xué)系 祝曉玲2021/3/121腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)藥理學(xué)系 2腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能球狀帶15%腎上腺皮質(zhì) （鹽皮質(zhì)激素：調(diào)節(jié)水、鹽代謝） 束狀帶78%腎上腺皮質(zhì)（糖皮質(zhì)激素：參與代謝和抗應(yīng)激） 網(wǎng)狀帶7%腎上腺皮質(zhì)（腎上腺雄激素 ）123腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能球狀帶15%腎上腺皮質(zhì)束狀帶78%腎共同的結(jié)構(gòu)特點: C3有酮基， C4-5有雙鍵， C18和C19有甲基 C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。皮質(zhì)激素：具有甾體母核的生物活性物質(zhì)的總稱CH3CH3共同的結(jié)構(gòu)特點:皮質(zhì)激素：具有甾體母核的生物活性物

2、質(zhì)的總稱 C1-2為雙鍵以與C6引入-CH3則抗炎作用及對糖代謝作用, 水鹽代謝作用； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用,水鹽代謝作用。經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，由此獲得多種合成的糖皮質(zhì)激素藥物。 C1-2為雙鍵以與C6引入-CH3則抗炎作用及對糖代 鹽皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特點： C17上無羥基， C11無氧（11-去氧皮質(zhì)酮）,或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（醛固酮）. 腎上腺皮質(zhì)激素OH=O糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特點： C17上有羥基， C11位有酮基或羥基。 鹽皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特點：腎上腺皮質(zhì)激素OH=O糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)特下丘腦垂體腎上腺CRHACTH腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素+抗炎、免疫抑制抑

3、制+ 刺激長負反饋短負反饋下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPAa）外源性糖皮質(zhì)激素CRH：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素下丘腦垂體腎上腺CRHACTH腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)糖皮質(zhì) 正常人糖皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。在GC血濃度高時，HPAa對影響其分泌的因素不敏感，而在GC血濃度低時則相反。 正常人糖皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最糖皮質(zhì)激素體內(nèi)過程：口服，注射均可。與血漿蛋白結(jié)合率高（90%）肝臟代謝主要在腎排泄 可的松，潑尼松在肝轉(zhuǎn)化為氫化可的松、潑尼松龍而生效。藥物分類： 按t1

4、/2長短而分糖皮質(zhì)激素體內(nèi)過程：藥物分類： 按t1/2長短而分專科夜大祝曉玲腎上腺糖皮質(zhì)激素藥課件生理作用葡萄糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝 水、鹽代謝對血液和造血系統(tǒng)的影響 血管反應(yīng)增強抗應(yīng)激能力糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)分泌: 皮質(zhì)醇/氫化可的松1237456生理作用糖皮質(zhì)激素-體內(nèi)分泌: 皮質(zhì)醇/氫化可的松12葡萄糖代謝糖皮質(zhì)激素1血糖, 肌糖原，肝糖原水平: - 糖原異生; - 糖異生酶活性; - 肝臟和腎臟氨基酸的攝取轉(zhuǎn)化為葡萄糖 -外周組織對葡萄糖的攝取和利用。 增加血糖和尿糖水平 糖尿病葡萄糖代謝糖皮質(zhì)激素1血糖, 肌糖原，肝糖原水平:增加蛋白質(zhì)代謝2糖皮質(zhì)激素超生理劑量的糖皮質(zhì)激素引起： 肌肉

5、萎縮、虛弱、骨質(zhì)疏松、兒童生長停滯、 傷口愈合延遲。促進蛋白質(zhì)分解代謝，抑制蛋白質(zhì)合成。 - 分解代謝 (淋巴組織、結(jié)締組織、肌肉、脂肪、 皮膚） - 蛋白質(zhì)代謝負氮平衡 - 轉(zhuǎn)移肌肉和骨中的氨基酸到肝臟，并在肝臟轉(zhuǎn)化 成葡萄糖。蛋白質(zhì)代謝2糖皮質(zhì)激素超生理劑量的糖皮質(zhì)激素引起： 促進蛋白促進脂肪分解，抑制脂肪生成，脂肪再分布。 -血漿游離脂肪酸 - 誘發(fā)酮癥脂肪代謝3糖皮質(zhì)激素長期用糖皮質(zhì)激素引起：高血壓、滿月臉、水牛背、軀干肥胖、四肢瘦小。促進脂肪分解，抑制脂肪生成，脂肪再分布。脂肪代謝3糖皮質(zhì)激素水、鹽代謝 主要調(diào)節(jié)水、鹽代謝的鹽皮質(zhì)激素： 醛固酮：鈉重吸收和排鉀。 - 腸道對鈣的吸收，

6、促進腎臟排鈣。 - 糖皮質(zhì)激素有弱點鹽皮質(zhì)激素樣作用。糖皮質(zhì)激素4 血鈣，血鉀 , 高血壓，骨質(zhì)疏松水、鹽代謝 主要調(diào)節(jié)水、鹽代謝的鹽皮質(zhì)激素：糖大劑量糖皮質(zhì)激素: -血小板，中性粒細胞, fibrinogen； -淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞數(shù)； -抑制中性粒細胞功能。 糖皮質(zhì)激素對血液系統(tǒng)的影響56血管反應(yīng)血管平滑肌對NA敏感性; 毛細血管通透性大劑量糖皮質(zhì)激素: 糖皮質(zhì)激素對血液系統(tǒng)的影響56血管反應(yīng)糖皮質(zhì)激素分泌 抗應(yīng)激能力 -引起應(yīng)激因素：創(chuàng)傷、戰(zhàn)斗、感染、出血或 使機體衰弱的疾病。增強抗應(yīng)激能力糖皮質(zhì)激素7糖皮質(zhì)激素分泌 抗應(yīng)激能力 增強抗應(yīng)激能力糖皮質(zhì)激素7藥理

7、作用抗炎免疫抑制抗內(nèi)毒素抗休克對血液系統(tǒng)的影響對中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)的作用其他作用糖皮質(zhì)激素1237456藥理作用糖皮質(zhì)激素1237456抗炎 超生理劑量：抗炎作用強大。- 減輕炎癥癥狀；- 抑制毛細血管和成纖維細胞增生 防止粘連和瘢痕。糖皮質(zhì)激素1抗炎 糖皮質(zhì)激素1免疫抑制-降解淋巴細胞的 DNA-誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡-抑制 NF-kB活性-抗體產(chǎn)生 -抑制組胺、激肽、5-HT與其它過敏介質(zhì)的釋放 -抑制免疫過程2糖皮質(zhì)激素抗過敏免疫抑制-降解淋巴細胞的 DNA2糖皮質(zhì)激素抗過敏抗內(nèi)毒素對細菌內(nèi)毒素的耐受、退熱、緩解毒血癥 3糖皮質(zhì)激素抗休克4-心輸出-心肌收縮-擴張毛細血管, 組織灌流.-

8、 穩(wěn)定溶酶體膜，心肌抑制因子產(chǎn)生.抗內(nèi)毒素對細菌內(nèi)毒素的耐受、退熱、緩解毒血癥 3糖皮質(zhì)激-四少: 單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞-四多: 血紅蛋白、紅細胞、血小板和多形核白細胞對血液的影響5糖皮質(zhì)激素-四少:對血液的影響5糖皮質(zhì)激素CNS興奮性：欣快、失眠、興奮. 少數(shù)人：躁狂、抑郁或情緒紊亂.對中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)的影響6糖皮質(zhì)激素CNS興奮性：欣快、失眠、興奮.對中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)1. 降溫 -干擾前列腺素產(chǎn)生2. CNS - 抑制性神經(jīng)遞質(zhì), 興奮性精神失常、癲癇和欣快3. 骨骼 - 骨質(zhì)疏松4. 胃腸道 -誘發(fā)胃潰瘍 -刺激胃酸和胃蛋白酶產(chǎn)生 5. 有助于胎

9、兒肺發(fā)育成熟其它7糖皮質(zhì)激素1. 降溫其它7糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療 -急性腎上腺皮質(zhì)功能不全（腎上腺危象）：危與生命，必須立即i.v.糖皮質(zhì)激素和生理鹽水。 - 清晨給予2/3的劑量來模擬體內(nèi)糖皮質(zhì)激素的生理水平。 -如果原發(fā)性腎上腺功能不全，需加用鹽皮質(zhì)激素，但若為繼發(fā)性腎上腺功能不全（如垂體病變）則不用加鹽皮質(zhì)激素。 1糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療 1炎癥-緩解炎癥癥狀，降低炎癥侵襲，但不能治愈炎癥。-細菌感染中必須合用足量的抗生素。 2糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用3自身免疫性疾病紅斑狼瘡，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕病，腎病綜合征4過敏-抑制組胺、激肽、5

10、-HT 和其它致敏介質(zhì)釋放 -抑制免疫過程重度哮喘、血清病、血管神經(jīng)性水腫，與免疫抑制劑合用防治器官移植后的排斥反應(yīng)。炎癥2糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用3自身免疫性疾病4過敏休克感染性休克：足量有效的抗生素+糖皮質(zhì)激素（早期、大量、突擊使用） -增加心輸出量和血壓糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用56白血病血液學(xué)惡性腫瘤、慢性淋巴性白血病、多發(fā)性骨髓瘤。休克糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用56白血病長期大劑量 糖皮質(zhì)激素： -誘發(fā)加重感染 -誘發(fā)加重胃潰瘍、胃出血和胃穿孔. - 興奮、失眠. （禁忌：精神病和癲癇發(fā)作）糖皮質(zhì)激素副作用1長期大劑量 糖皮質(zhì)激素： 糖皮質(zhì)激素副作用1?？埔勾笞粤崮I上腺糖皮質(zhì)激素藥課件向心性肥胖欣快(有

11、時抑郁或情緒不穩(wěn)定與其它精神癥狀)還有：負氮平衡,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍向心性肥胖欣快(有時抑郁或情緒不穩(wěn)定與其它精神癥狀)還有：負撤藥反應(yīng)： 醫(yī)源性 腎上腺皮質(zhì)功能不全 -負反饋 ACTH 腎上腺皮質(zhì)萎縮，惡心嘔吐、低血壓、低血糖。停藥反跳 /停藥綜合征 -長期用藥后突然停藥/撤藥太快：病情惡化、發(fā)熱、肌肉和關(guān)節(jié)痛。A. 治療突然中止造成;B. 預(yù)防：應(yīng)給予維持量或隔日療法;C. 治療：與時給予足量糖皮質(zhì)激素，待癥狀緩解后，逐漸減量而停藥。 糖皮質(zhì)激素副作用 23撤藥反應(yīng)： 糖皮質(zhì)激素副作用 23 大劑量突擊療法：嚴重中毒性感染和各種休克.氫可：200-300mg靜滴,1g/日以上,不超過3天.超大劑量,每次1g靜脈注射,4-6次/日.1 一般劑量長期療法：結(jié)締組織病,腎病綜合癥,支氣管哮喘等.強的松口服10-20mg,3次/日,起效后,漸減至最小維持量,維持數(shù)月.現(xiàn)主張早晨頓服.2 小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退等病.維持量可的松12.5-25mg/日.3 隔日療法：遵循ACTH分泌的晝夜規(guī)律. 對慢性病采用隔日早晨一次療法,用量為一日或兩日的總藥量.4 大劑量突擊療法：嚴重中毒性感染和各種休克.氫可：200 醛固酮 去氧皮質(zhì)酮 -主要影響水、鹽代謝， 對葡萄糖代謝影響小； -臨床應(yīng)用: 慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全、糾正 水、鈉丟失、維持水和