免疫球蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中應(yīng)用

1、關(guān)于免疫球蛋白在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用第1頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 二十世紀(jì)八十年代，人們首先應(yīng)用 IVIg (intravenous immune globulin ）治療原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷病，由于其沒(méi)有長(zhǎng)期的副作用，現(xiàn)已被廣泛用于自身免疫病的治療。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，GBS、CIDP、MMN、MG、MS及DM / PM等的發(fā)病均涉及免疫機(jī)制，因此，各國(guó)科學(xué)家進(jìn)行了IVIg治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的觀察，特別是多項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)，證明其對(duì)上述病種的有效性，為臨床應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。第2頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四第3頁(yè)，共45頁(yè)

2、，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 IVIg治療有效的疾病 GBS CIDP MMN DM LEMS第4頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（一）GBS臨床表現(xiàn)：急性起病，四肢對(duì)稱(chēng)性弛緩性癱瘓，腱反射減弱或消失，腦脊液蛋白-細(xì)胞分離等。分型：根據(jù)臨床、神經(jīng)病理和電生理特點(diǎn)運(yùn)動(dòng)-感覺(jué)型、純運(yùn)動(dòng)型、Miller-Fisher型、球變異型、植物神經(jīng)功能不全型等類(lèi)型。血漿置換（PE）已被證明可以降低GBS患病率，縮短病程，但它需要復(fù)雜的儀器設(shè)備，對(duì)于植物神經(jīng)功能不全的患者也不宜采用。第5頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 Van der Meche等

3、（1992）首先報(bào)告一組IVIg治療GBS的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。與PE比較，前者有效率53%，后者為34%，臨床功能分級(jí)評(píng)定獲得一個(gè)級(jí)別改善的平均時(shí)間分別為27天和41天，說(shuō)明IVIg優(yōu)于PE。 Bril等在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的開(kāi)放性試驗(yàn)中，于一個(gè)月時(shí)評(píng)定療效發(fā)現(xiàn)IVIg與PE無(wú)顯著差別，但后者有更多的并發(fā)癥出現(xiàn)。 另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，比較IVIg、PE、PE治療后再予以IVIg三種療法，第四周時(shí)療效評(píng)定無(wú)顯著差別。第6頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 Hughes對(duì)近年臨床試驗(yàn)系統(tǒng)復(fù)習(xí)并進(jìn)行meta分析之后，發(fā)現(xiàn)對(duì)病情嚴(yán)重，失去行走能力，病程少于2周的GBS，用IVI

4、g和PE治療后4周時(shí)采用七級(jí)功能障礙評(píng)分法判定治療效果，兩組間無(wú)顯著差異；達(dá)到獨(dú)立行走所需時(shí)間、死亡率、一年后不依靠幫助仍不能行走的患者比例等方面均無(wú)顯著差異。說(shuō)明IVIg和PE在促進(jìn)GBS恢復(fù)方面效果相同，而PE之后再予以IVIg并不比單純PE治療更有效，大劑量IVIg較小劑量可能更有效。IVIg與PE同樣有效。 對(duì)于兒童型、成人輕型、病程超過(guò)2周的GBS，IVIg的治療效果有待于更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)。第7頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四初次使用IVIg或PE后具有相同的復(fù)發(fā)率，約10%，復(fù)發(fā)往往見(jiàn)于在疾病早期即接受治療的患者。復(fù)發(fā)病例再次使用IVIg是否有效仍不肯

5、定。但許多專(zhuān)家建議仍應(yīng)重復(fù)原先的治療，劑量要減少一半，不主張由IVIg換為PE，或由PE換為IVIg。IVIg和大劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇激素聯(lián)合應(yīng)用能否提高GBS療效，至今尚無(wú)定論。一項(xiàng)沒(méi)有對(duì)照且病例數(shù)較少的研究報(bào)告，IVIg和大劑量甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合應(yīng)用使GBS患者獲得了更迅速的恢復(fù)。第8頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四對(duì)于急性運(yùn)動(dòng)軸索型、急性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)軸索型等GBS亞型，IVIg治療研究具有同樣結(jié)果。對(duì)于Miller-Fisher型，由于其病程相對(duì)良性，不給予特殊治療也能緩解，至今沒(méi)有IVIg治療的臨床對(duì)照試驗(yàn)，但有治療獲效的病例報(bào)告。第9頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，

6、9點(diǎn)49分，星期四（二）CIDPCIDP是一種免疫介導(dǎo)的主要損害周?chē)窠?jīng)髓鞘的疾病，以進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性對(duì)稱(chēng)性肢體運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)障礙為特點(diǎn)，病程在2個(gè)月以上。臨床過(guò)程分持續(xù)進(jìn)展型、復(fù)發(fā)-緩解型和階梯進(jìn)展型。該病常導(dǎo)致殘疾，甚至死亡。傳統(tǒng)上采用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或PE療法，治療無(wú)效者常給予免疫抑制劑。第10頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四1991年第一個(gè)IVIg治療CIDP的報(bào)告面世，結(jié)果顯示52例患者中有17%獲得完全緩解，40%癥狀改善但需間斷地重復(fù)治療以維持療效，另有4%僅有短暫的癥狀改善，38%治療無(wú)效。那些病程少于1年，治療前病情仍在進(jìn)展，查體腱反射消失，肌電圖顯示正中神經(jīng)

7、傳導(dǎo)速度減慢的患者易于取得療效。其后發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，進(jìn)行了IVIg與安慰劑對(duì)照、IVIg與PE或口服強(qiáng)的松龍對(duì)照。 循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)家綜述了6個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果，認(rèn)為至少在26周內(nèi)IVIg較安慰劑能夠改善殘疾程度，但與PE及口服強(qiáng)的松龍相比具有相同療效。但由于IVIg治療簡(jiǎn)單易行、副作用少，因此當(dāng)激素治療無(wú)效或?qū)に刂委熡薪蓵r(shí)應(yīng)首選IVIg治療。IVIg治療有效的CIDP中至少有一半需定期重復(fù)療程，其間隔可能為4周左右。第11頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（三）MMNMMN是一種免疫介導(dǎo)的多灶性慢性周?chē)窠?jīng)病。以非對(duì)稱(chēng)性、緩慢進(jìn)展的肢體無(wú)力為主要特點(diǎn)，以上肢

8、遠(yuǎn)端為主，一般不累及感覺(jué)神經(jīng)，電生理表現(xiàn)為持續(xù)性、節(jié)段性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，大部分患者血中神經(jīng)節(jié)苷酯抗體（GM1）滴度升高。MMN用激素和PE治療無(wú)效，靜脈注射環(huán)磷酰胺有效。第12頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四已證實(shí)IVIg治療MMN有效。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)比較了IVIg與安慰劑的效果，IVIg治療后大部分患者肌力改善，治療后2周時(shí)療效最明顯，療效可維持2個(gè)月以上，同時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯也獲得改善，但血清抗GM1抗體滴度并不改變。大部分患者需定期重復(fù)治療，防止復(fù)發(fā)，其間隔數(shù)周至數(shù)月，可根據(jù)病情變化逐漸減少I(mǎi)g劑量，隨病情穩(wěn)定治療間隔也可逐漸延長(zhǎng)。少數(shù)患者在初次治療獲得緩解后，可

9、長(zhǎng)期不復(fù)發(fā)。MMN診斷肯定、抗GM1抗體滴度較高的患者對(duì)IVIg治療反應(yīng)較好。第13頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四一項(xiàng)隨訪了48年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，MMN經(jīng)IVIg治療后獲得改善，其后間斷性重復(fù)療程，雖治療頻率和Ig劑量逐漸減少，但與每次治療前比較肌力仍有所改善，但就整個(gè)病程來(lái)說(shuō)，患者的肌力在下降，IVIg治療可使原有的節(jié)段性神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯消失，但又會(huì)產(chǎn)生新的傳導(dǎo)阻滯。因此IVIg治療MMN的遠(yuǎn)期效果尚待研究。第14頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（四）皮肌炎（dermatomyositis，DM）皮肌炎是以進(jìn)行性肌無(wú)力和皮疹為主要表現(xiàn)的炎癥性疾病

10、，發(fā)病機(jī)制為自身抗體介導(dǎo)、補(bǔ)體依賴(lài)、主要攻擊肌肉毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的免疫反應(yīng)。傳統(tǒng)上采用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素或免疫抑制劑治療，對(duì)效果不佳或有禁忌癥的患者有必要采用其它有效的療法。第15頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四IVIg治療DM有效見(jiàn)于多篇臨床報(bào)告，一項(xiàng)前瞻性、雙盲、采用安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)也證實(shí)IVIg可顯著改善DM的臨床癥狀，而且對(duì)獲效患者治療后肌肉活檢可見(jiàn)肌纖維直徑增大，數(shù)量增多，毛細(xì)血管直徑減小，肌內(nèi)衣毛細(xì)血管上膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）沉積減少，細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、MHC-1和TGF-1的表達(dá)也減少，可溶性白介素-2受體血清水平下降。然而，IVIg

11、不是對(duì)所有DM病人有效，單純IVIg治療不能抑制疾病活動(dòng)，需依賴(lài)合用激素。因此，當(dāng)患者對(duì)激素或免疫抑制劑治療有禁忌癥、或副作用太大不能堅(jiān)持治療時(shí)，可將IVIg作為一線治療。第16頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（五） Lambert-Eaton myasthenic syndrome， LEMSLEMS是一種自身免疫性疾病，其抗體針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜上的電壓門(mén)控鈣通道。60%伴有惡性腫瘤，大部分為小細(xì)胞肺癌。臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力，以下肢為主，腱反射低下，植物神經(jīng)功能障礙如口干、便秘、勃起障礙等，眼外肌也可受累。除特異性抗腫瘤治療外，大劑量皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤或環(huán)孢素以及P

12、E療法可緩解神經(jīng)癥狀。IVIg（1-2g/kg/天，連續(xù)2天）能夠顯著改善神經(jīng)功能，且血清抗鈣通道自身抗體的滴度顯著下降。其療效高峰期在2-4周，8周后療效逐漸下降。第17頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 IVIg可能有效的疾病MG MS PM SMS（SPS）第18頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（一）重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）MG是一種自身免疫性疾病，抗體針對(duì)神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿受體。IVIg治療MG首先報(bào)告于上世紀(jì)80年代，其后一些病例報(bào)告和回顧性研究均顯示IVIg可改善MG癥狀，與其它免疫治療同時(shí)

13、應(yīng)用時(shí)，治療幾天內(nèi)即有顯效，療效高峰在2周左右，最長(zhǎng)可維持一年以上。表現(xiàn)為對(duì)急性加重患者可減少球麻痹和呼吸肌麻痹的危險(xiǎn)，使之減少使用重癥監(jiān)護(hù)，給予呼吸支持的機(jī)會(huì)，同時(shí)可減少激素和免疫抑制劑的用量。第19頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四最近一篇綜述復(fù)習(xí)了四個(gè)隨機(jī)和半隨機(jī)的臨床對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)對(duì)中、重度MG，IVIg與PE在2-4周時(shí)療效一致，對(duì)中度MG，IVIg與甲基強(qiáng)的松龍具有相似的療效，但一項(xiàng)對(duì)輕、中度MG采用IVIg與安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，治療6周時(shí)療效評(píng)定并無(wú)顯著差別。因此，對(duì)于IVIg在MG中的治療效果仍需進(jìn)行較多的研究。第20頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9

14、點(diǎn)49分，星期四（二）多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）MS是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，大多數(shù)以復(fù)發(fā)-緩解為特點(diǎn)，由于其發(fā)病的免疫機(jī)制，治療主要包括皮質(zhì)類(lèi)固醇激素和免疫療法。Sorensen綜述了四個(gè)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)并進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示IVIg可減少?gòu)?fù)發(fā)率，減慢疾病的進(jìn)展，MRI顯示新病灶減少，但對(duì)慢性視覺(jué)和運(yùn)動(dòng)癥狀體征并無(wú)改善作用，對(duì)繼發(fā)進(jìn)展型MS，該療法也無(wú)減緩疾病進(jìn)展的效果。因此，IVIg還不能作為MS的一線治療，對(duì)那些不能耐受激素或其它免疫治療的患者可考慮使用，其理想的治療劑量有待確定。第21頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（三

15、）多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）PM是以肢體近端肌無(wú)力為主要特征的炎性肌病，發(fā)病機(jī)制為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。治療首選類(lèi)固醇激素和免疫抑制劑。但一些病人無(wú)效或因嚴(yán)重的副作用而中斷治療。IVIg治療PM缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)經(jīng)傳統(tǒng)治療無(wú)效的慢性PM進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放研究發(fā)現(xiàn)，IVIg治療后70%的患者獲得改善，包括肢體近端肌力增強(qiáng)、吞咽功能改善，磷酸肌酸（CK）水平下降，部分患者完全緩解，逐漸減少激素劑量直至停用。隨訪3年多，約50%患者停用IVIg后仍維持穩(wěn)定的效果。因此，IVIg有希望成為PM的治療選擇。第22頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（四

16、）僵人綜合征（stiff-man syndrome，SMS）SMS以持續(xù)性肌肉僵直，姿勢(shì)異常，自發(fā)性或活動(dòng)誘發(fā)性及反射性痙攣為特點(diǎn)。因許多病例血清中存在高水平的谷氨酸脫羧酶抗體，而被認(rèn)為系自身免疫性。該病服用安定類(lèi)或Baclofen通常有效，對(duì)難治病例已有IVIg治療獲得改善的報(bào)告，但缺乏隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)證實(shí)其臨床療效。第23頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 IVIg或許有效的疾病兒童難治性癲癇血管炎或CNS繼發(fā)性炎性疾病第24頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（一）兒童難治性癲癇 IVIg用于治療兒童難治性癲癇已有多年，一般認(rèn)為可提高緩解率，但

17、缺乏隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)。原發(fā)性癲癇較繼發(fā)性療效好。可能使極少數(shù)藥物治療無(wú)效的Lennox-Gastant綜合征、West綜合征患者減少發(fā)作次數(shù)。由于癲癇療效的量化非常困難，且發(fā)作次數(shù)減少不完全代表病情改善，給進(jìn)一步研究帶來(lái)困難。 第25頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（二）血管炎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)繼發(fā)性炎性疾病川崎病是一種兒童發(fā)熱性疾病，其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括無(wú)菌性腦膜炎、卒中、腦病和面癱，其發(fā)病可能與抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體有關(guān)。IVIg已成為該病治療的主要方法。累及神經(jīng)系統(tǒng)的血管炎中，IVIg治療有效僅見(jiàn)個(gè)別病例報(bào)告。系統(tǒng)性紅斑狼瘡IVIg治療的開(kāi)放性試驗(yàn)和小樣本隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)

18、現(xiàn)其維持緩解的效果與環(huán)磷酰胺一樣。一些專(zhuān)家推薦將IVIg用于抗磷脂抗體綜合征的治療，但一項(xiàng)規(guī)模較小的多中心試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其并不能防治該綜合征造成的繼發(fā)性流產(chǎn)。由于此類(lèi)疾病確診病例較少，研究其療效實(shí)屬不易。 第26頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 IVIg治療無(wú)效的疾病已初步證實(shí)，包涵體肌炎、肌萎縮側(cè)索硬化癥、POEMS綜合征、副腫瘤性小腦變性、感覺(jué)性神經(jīng)病以及腦病、感染后抽搐（tics）應(yīng)用IVIg治療無(wú)效。 第27頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 IVIg治療劑量與療程初次應(yīng)用，總劑量為2g/kg體重，在25天或2周內(nèi)分次給予。多數(shù)采用400mg/k

19、g體重/天，連用5天為一個(gè)療程。若疾病復(fù)發(fā)，可重復(fù)療程。法國(guó)一項(xiàng)多中心研究，發(fā)現(xiàn)IVIg治療病情嚴(yán)重、需呼吸支持的GBS患者時(shí)，采用上述每日劑量，連用6天的效果優(yōu)于3天。對(duì)于慢性進(jìn)行性疾病，應(yīng)根據(jù)個(gè)體反應(yīng)，每間隔24周重復(fù)一療程治療，或在出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的最早征象時(shí)立即給予總劑量2g/kg體重的重復(fù)治療，一部分患者經(jīng)幾次重復(fù)治療后癥狀穩(wěn)定，可適當(dāng)延長(zhǎng)其治療間隔。第28頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 IVIg的耐受性和安全性IVIg是一種相對(duì)安全的治療方法，副作用發(fā)生率約1%81%。最常見(jiàn)的副反應(yīng)有頭痛、脊背疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉、面部潮紅、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸急促、胸悶、低血

20、壓、高血壓及皮疹。這些反應(yīng)為暫時(shí)性，通常發(fā)生在第一次或第二次輸注時(shí)，且與靜滴速度過(guò)快、使用不同廠家的制劑有關(guān)。減慢輸注速度反應(yīng)可減輕，極少情況下需在輸注前30分鐘給予小量激素或抗組胺藥。IVIg過(guò)敏反應(yīng)很少出現(xiàn)在免疫能力正常的人。由于IVIg中含少量IgA，先天性IgA缺乏癥患者輸注Ig后產(chǎn)生抗IgA抗體，其中有IgG和IgE抗體，而且約40%的IgA缺乏癥患者本身即有抗IgA抗體，因此，IgA缺乏癥患者行IVIg治療會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。 第29頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四IVIg治療可引起嚴(yán)重頭痛，但未見(jiàn)顱內(nèi)出血發(fā)生，減慢靜滴速度或給予小劑量受體阻滯劑可緩解。無(wú)菌性腦

21、膜炎發(fā)生率達(dá)11%，有偏頭痛史者易發(fā)生，其機(jī)制不清，推測(cè)與IgG引起組胺、血清素、前列腺素的釋放，刺激腦膜微血管結(jié)構(gòu)，引起血管舒縮有關(guān)。該病為自限性，數(shù)天之內(nèi)可自行緩解，也可給予非甾體類(lèi)抗炎藥物口服。第30頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四 IVIg可造成腦脊液中IgG濃度達(dá)正常值上限的1.57倍。IVIg輸注后引起的暫時(shí)性腦病與血管痙攣有關(guān)，TCD可發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈的痙攣。IVIg使血液凝固性增高，對(duì)老年人、既往有高血壓、心腦血管病以及長(zhǎng)期臥床的患者易引起腦梗塞、心肌梗塞和深靜脈血栓形成等血栓栓塞性并發(fā)癥。 第31頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四

22、IVIg引起腎功能衰竭已有多例報(bào)告。輸注Ig后發(fā)現(xiàn)血肌酐水平升高，在伴糖尿病的老年患者更明顯。由于IVIg中含蔗糖等穩(wěn)定劑，易引起腎小管壞死，造成腎功能衰竭。因此IVIg治療后應(yīng)觀察隨訪腎功能。IVIg后亦見(jiàn)少數(shù)溶血性貧血、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少的報(bào)告。 第32頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四輸注血液制品有傳播病毒的危險(xiǎn)，包括HAV、HBV、HCV、HIV、HTLV、皰疹病毒等。已有報(bào)告IVIg治療引起HCV感染，甚至流行，其原因與所使用IVIg在生產(chǎn)中對(duì)病毒過(guò)濾、滅活不夠有關(guān)。其它病毒感染未見(jiàn)報(bào)告。近年來(lái)，其它感染因子如導(dǎo)致變異型Creuzfeldt-Jakob病的朊

23、蛋白的傳播也引起人們的重視。為了預(yù)防輸注Ig引起疾病傳播，各國(guó)獻(xiàn)血中心制定了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制措施。包括對(duì)獻(xiàn)血員的醫(yī)學(xué)體檢、生活史分析和病毒學(xué)檢測(cè)更加嚴(yán)格，而在IVIg生產(chǎn)過(guò)程中采用高水平的病毒分離和滅活手段來(lái)保證其產(chǎn)品安全可靠。 第33頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四IVIg治療機(jī)理IVIg制劑由完整的IgG分子組成，其亞成分與正常人體血清一致，還包含微量的IgA、可溶性CD4、CD8、HLA分子和某些細(xì)胞因子。免疫功能正常的人靜脈輸入Ig的半衰期為3周。IgG的FC區(qū)可保證其與吞噬細(xì)胞、B細(xì)胞和其它細(xì)胞上的FC受體，以及與FC結(jié)合的血漿蛋白成分如補(bǔ)體相互作用。因此

24、，IVIg治療機(jī)理是復(fù)雜的，同一種疾病中可能有多種機(jī)制共同起作用，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)的效果。第34頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四第35頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四Figure 2. The IgG Molecule. The site of interactions between IgG and antigen (epitope) is shown, as are binding sites for C1q and activated C3b and C4b and sites of interaction between the heavy

25、(H) chains of IgG and Fc receptor types I, II, and III. V denotes variable region, C constant region, and L light chain. 第36頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四Figure 1. Immunomodulatory Effects of Immune Globulin on B Cells and T Cells. Arrows indicate the sites targeted for the effect of immune globulin.

26、Immune globulin interferes with the selection of B-cell repertoires, down-regulates or up-regulates antibody production, neutralizes pathogenic autoantibodies and T-cell superantigens, modulates the activation and function of effector T cells and the production by CD4 T cells of cytokines mediated b

27、y type 1 and type 2 helper-T-cells, and controls cell growth. 第37頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（一）抑制致病性自身抗體的產(chǎn)生正常人血清中含自身抗體的抗獨(dú)特型，由于一種IVIg制劑來(lái)自數(shù)千至上萬(wàn)人的血漿，因此含有大量的抗獨(dú)特型。在高分辨率電子顯微鏡下可見(jiàn)IVIg中有IgG二聚體，這種獨(dú)特型與抗獨(dú)特型之間的相互作用可能與某些疾病的治療有關(guān)。如LEMS患者經(jīng)IVIg治療后血清自身抗體滴度下降，且與臨床癥狀改善一致。巨噬細(xì)胞上的FCRB受體可避免IgG的分解，輸注IVIg使FCRB受體飽和，整體IgG分解代謝加

28、快；IgG結(jié)合在B細(xì)胞受體上通過(guò)負(fù)性信號(hào)使骨髓B淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，從而使自身抗體產(chǎn)生減少。第38頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（二）抑制補(bǔ)體產(chǎn)生，阻止膜攻擊復(fù)合物形成體外和體內(nèi)試驗(yàn)均證實(shí)IVIg可使補(bǔ)體失活，阻止膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）的形成以及在肌肉毛細(xì)血管上的沉積。皮肌炎在IVIg治療后可見(jiàn)肌內(nèi)衣毛細(xì)血管上C3b和C5b-9數(shù)量減少。第39頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四（三）FC受體抑制與激活的調(diào)節(jié)原發(fā)性血小板減少性紫癜用IVIg治療有效與FC受體的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。神經(jīng)和肌肉等組織上巨噬細(xì)胞FC受體抑制后，導(dǎo)致抗體依賴(lài)、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性反應(yīng)受抑制，從而阻止炎癥性神經(jīng)疾病的脫髓鞘改變。 第40頁(yè)，共45頁(yè)，2022年，5月20日，9點(diǎn)49分，星期四Figure 3. Members of the Family of Human Fc Receptors. Listed below each receptor are the cells on which each receptor is expressed. Semicircular structures in the extracytoplasmic region represent immunoglobulin-like