免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)教學(xué)課件

1、自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)1一、定義自然流產(chǎn)：當(dāng)妊娠28周前非人工因素終止，胎兒體重1000克以下，發(fā)生率15-20%復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次或以上 2一、定義自然流產(chǎn)：當(dāng)妊娠28周前非人工因素終止，胎兒體重10二、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常見病因染色體異常黃體功能不足宮頸機(jī)能不全免疫功能異常： 同種免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 自身免疫型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)3二、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)常見病因染色體異常3 4RSA免疫因素自身免疫性同種免疫性封閉抗體 抗磷脂抗體抗核抗體和抗DNA抗體抗精子抗體三、與流產(chǎn)有關(guān)的免疫功能異常 4RSA免疫因素自身免疫性同種免疫性封閉抗體 抗磷脂抗體5自身免疫性 約13與自身抗體特別是

2、抗磷脂抗體 有關(guān)，另外還可能與存在 抗精子抗體、血型不合等。 強(qiáng)烈的凝血活 血栓形成 APL 直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損 流產(chǎn) 抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的功能，影響胚胎著床 同種免疫性 主要是 封閉抗體5自身免疫性 三、與流產(chǎn)有關(guān)的自身免疫功能異常1、非器官特異性自身抗體： 非器官特異性自身抗體是指針對(duì)存在于不同組織的共同抗原的抗體。如抗磷脂抗體（APA）、抗核抗體（ANA）、抗DNA抗體等2、器官特異性自身抗體。 器官特異性自身抗體是指只針對(duì)某個(gè)特異性器官組織自身抗原的抗體，如抗精子抗體（ASA），抗卵巢抗體（AOA）、抗子宮內(nèi)膜抗體（AEA）和抗甲狀腺抗體、抗平滑肌抗體等。在這些自身抗體中，對(duì)于抗磷脂抗體

3、與流產(chǎn)關(guān)系的研究最為深入， 6三、與流產(chǎn)有關(guān)的自身免疫功能異常1、非器官特異性自身抗體：6四、抗磷脂抗體水平與流產(chǎn)的相關(guān)性抗磷脂綜合征（antiphosphlipid syndrome，APS） 是指抗磷脂抗體（antiphosphlipid antibody，APLA）陽(yáng)性并伴有血栓形成或病理妊娠的一組臨床征象?？沽字C合癥的主要病理改變是由磷脂/2 GPI復(fù)合物及其抗體引起的。7四、抗磷脂抗體水平與流產(chǎn)的相關(guān)性7抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是指由抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APL)引起的一組臨床征象的總稱

4、。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生免疫反應(yīng)的抗體，主要有狼瘡抗凝物(lupus anti-coagulant，LA)、抗心磷脂抗體(anti-cardiolipid antibody，ACL抗體)、抗磷脂酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等。與APL抗體有關(guān)的臨床表現(xiàn)，主要為血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、血小板減少和神經(jīng)精神癥狀等。APS是SLE病人中常見的臨床表現(xiàn)。 8抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid synd APS病因感染因素（主） 已經(jīng)證實(shí)感染在誘發(fā)APS中的作用, 發(fā)病過程可能涉及分子模擬、超抗原過度激活免疫系統(tǒng)、抗原擴(kuò)展、旁觀者激活和親淋巴細(xì)胞病毒感染等免疫機(jī)制

5、分子模擬可以觸發(fā)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的初始激活或記憶性T 細(xì)胞的增殖而超抗原可以再次激活自身反應(yīng)性T 細(xì)胞, 從而導(dǎo)致病情惡化或復(fù)發(fā)表位擴(kuò)展可能與慢性感染時(shí)導(dǎo)致的自身免疫損傷有關(guān)環(huán)境因素遺傳因素9 APS病因感染因素（主）9抗磷脂抗體通過多種途徑促進(jìn)血栓形成 作用于血管內(nèi)皮上的PL , 抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產(chǎn)生, 從而促血管收縮及血小板聚集;與血小板PL 結(jié)合, 誘導(dǎo)血小板的黏附與活化 與2 GPI的結(jié)合抑制了2 GPI的抗凝血活性。 A PL 影響胎盤絨毛表面PA P1 的表達(dá), 使胎盤局部抗凝能力下降, 易于形成血栓。 APL刺激滋養(yǎng)細(xì)胞合成血栓素，促進(jìn)血栓形成。10抗磷脂抗體通過多

6、種途徑促進(jìn)血栓形成 作用于血管內(nèi)皮上的PL 抗磷脂抗體干預(yù)受精卵發(fā)育、著床和胚胎生長(zhǎng) 抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎盤HCG合成和分泌減少 抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖 減弱滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動(dòng)脈血管重鑄11抗磷脂抗體干預(yù)受精卵發(fā)育、著床和胚胎生長(zhǎng) 11 抗磷脂綜合征(APS） 反復(fù)動(dòng)脈、靜脈血栓 習(xí)慣性流產(chǎn)血小板減少抗磷脂抗體 (aPL) a. 抗心磷脂抗體 (aCL) b. 狼瘡抗凝物 (LAC)12 抗磷脂綜合征(APS） 12五、抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)際抗磷脂抗體會(huì)議第八屆（1999年日本Sapporo）第九屆（2006年澳大利亞）包括：1、在妊娠10周胎死宮內(nèi) 2 、妊

7、娠10周前無法解釋的反復(fù)流產(chǎn) 3、由于胎盤功能不足在孕34周以前早產(chǎn) 13五、抗磷脂綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)際抗磷脂抗體會(huì)議13六、治療1阿司匹林：抗磷脂抗體陽(yáng)性患者 小劑量25mg/d，并根據(jù)血小板聚集試驗(yàn)結(jié)果調(diào)節(jié)用量 機(jī)制： (1)抑制血小板聚集，大劑量抑制凝血酶原形成。 (2)可升高血液中IL-3含量，IL-3有助于滋養(yǎng)細(xì)胞增生和侵蝕14六、治療1阿司匹林：抗磷脂抗體陽(yáng)性患者142低分子肝素：血栓史和死胎史的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者 5000U10000u/d 皮下注射。 機(jī)制： (1)低濃度肝素有抑制血小板聚集作用。 (2)高濃度肝素可抑制凝血酶。 (3)肝素能直接結(jié)合2GP1 152低分子肝素：血

8、栓史和死胎史的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者 3腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松）： 抗心磷脂抗體效價(jià)高或系統(tǒng)性紅斑狼并發(fā)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者 5mg/d治 機(jī)制: 潑尼松具有抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬活性，并抑制淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體作用163腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松）：164.大劑量丙種球蛋白（免疫球蛋白）： 但目前認(rèn)為此種療法并不比上述方法療效好，且靜脈輸注血液制品治療費(fèi)用較昂貴，并有潛在血源性感染的危險(xiǎn)，臨床上已不大使用。 20g/次 3-4次/月5.甲強(qiáng)龍沖擊療法： 40mg-120mg 個(gè)體化治療 174.大劑量丙種球蛋白（免疫球蛋白）：17臨床分型和處理原則第一組：APL陽(yáng)性，無妊娠失敗史，無血栓栓塞 史，同時(shí)有或者

9、無自身免疫病。 處理原則：教育：疾病的危險(xiǎn)性，低劑量ASA第二組： APL陽(yáng)性，有兩次或兩次以上流產(chǎn) 處理原則：教育：疾病的危險(xiǎn)性， A方案：孕期ASA 80-100mg； B方案：孕前ASA 80-100mg，孕期80-100mg +LMWH第三組：APS繼發(fā)于SLE或其他自身免疫性疾病， 有或無血栓栓塞史 處理原則：教育：疾病的危險(xiǎn)性，個(gè)體化治療（如 糖皮質(zhì)激素個(gè)體化治療），每天給予LMWH+ 低劑量ASA,華法林孕6周前停藥 18臨床分型和處理原則第一組：APL陽(yáng)性，無妊娠失敗史，無血栓栓治療監(jiān)護(hù)孕婦情況：D-D、PAGT、自身抗體(ACL)胎兒情況：孕7、9、12、20、30周監(jiān)護(hù)，特

10、別是臍動(dòng)脈血流量、羊水19治療監(jiān)護(hù)1920三、妊娠期的同種免疫耐受同種免疫由于HLA基因的遺傳多態(tài)性，個(gè)體之間細(xì)胞膜表面的HLA抗原分子相容性概率很低，構(gòu)成了同種免疫。 封閉抗體 blocking antibodies，BA 理論上可以將BA 理解為一種特異的抗抗體，起到了封閉抗體保護(hù)抗原的作用。母體對(duì)妊娠胚胎作為異體抗原的辨識(shí)，能刺激母體產(chǎn)生足夠以維持妊娠所需的 BA。 正常母-胎免疫狀態(tài) 父源性HLA抗原 母體免疫系統(tǒng) 封閉抗體 妊娠成功 母-胎耐受 20三、妊娠期的同種免疫耐受同種免疫21三、妊娠期封閉抗體缺乏正常母-胎免疫狀態(tài) 父源性HLA抗原 母體免疫系統(tǒng) 封閉抗體 妊娠成功 母-胎

11、耐受 母-胎免疫紊亂結(jié)局RSA封閉抗體形成不足 滋養(yǎng)細(xì)胞偽裝無效滋養(yǎng)細(xì)胞不能生長(zhǎng)、分化 滋養(yǎng)細(xì)胞死亡激活I(lǐng)I、III、IV、V免疫紊亂21三、妊娠期封閉抗體缺乏正常母-胎免疫狀態(tài)22三、封閉抗體的檢測(cè)BA 類型抗溫B細(xì)胞抗體抗冷B細(xì)胞抗體抗特異性抗體抗滋養(yǎng)層及淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原抗體抗Fc受體的抗體抗父體的補(bǔ)體依賴性抗體22三、封閉抗體的檢測(cè)BA 類型23三、封閉抗體的檢測(cè)封閉抗體的檢測(cè)方法 細(xì)胞毒試驗(yàn) ELISA法 流式細(xì)胞術(shù)23三、封閉抗體的檢測(cè)封閉抗體的檢測(cè)方法24治療手段淋巴細(xì)胞免疫試驗(yàn) 封閉抗體作為一種保護(hù)抗體，對(duì)妊娠維持作用較大。 使用父方淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)BA產(chǎn)生，可有效提高妊娠成功率

12、。24治療手段淋巴細(xì)胞免疫試驗(yàn) 封閉抗體作為一種保護(hù)抗25標(biāo)本： 患者不抗凝全血、丈夫抗凝和不抗凝全血各1管方法 1、對(duì)照管：丈夫抗凝血100+丈夫血清50l+CD 3 、 CD 4 、CD 8 單克隆抗體20l 2、測(cè)定管：丈夫抗凝全血100+患者血清50l+CD 3 、 CD 4 、CD 8 單克隆抗體20l 孵育30min，加入紅細(xì)胞溶解液3ml，PBS洗滌1次； 流式分析對(duì)照管和測(cè)定管CD +3/CD +4 /CD +8 細(xì)胞比例計(jì)算公式 封閉效率（%）= 對(duì)照管 - 測(cè)定管CD比例結(jié)果判斷 1、三項(xiàng)中只要有一項(xiàng)出現(xiàn)負(fù)值，提示封閉抗體缺乏 2、封閉抗體陽(yáng)性：三項(xiàng)全部正值，提示正常三、淋

13、巴細(xì)胞免疫試驗(yàn)25標(biāo)本： 患者不抗凝全血、丈夫抗凝和不抗凝全血各1管三、淋26四、 RSA淋巴細(xì)胞免疫治療（1） 淋巴細(xì)胞免疫治療概況 （Lymphoeyte immunology therapy, LIT）1970-1979年 Beer開始LIT的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究1978年 用于RSA婦女流產(chǎn)次數(shù)越多或IVF失敗次數(shù)越多，免疫紊亂越嚴(yán)重 自身免疫問題（APL陽(yáng)性，ANA陽(yáng)性），使LIT的有效性減少60 。26四、 RSA淋巴細(xì)胞免疫治療（1） 淋巴細(xì)胞免疫治療概27四、 RSA淋巴細(xì)胞免疫治療（2）LIT治療適應(yīng)癥對(duì)于RSA、多次IVF失敗的患者，首先應(yīng)排除解剖、內(nèi)分泌、感染、遺傳、自身免疫等因素男方未感染乙肝、丙肝、愛滋、梅毒等傳染病 對(duì)該類患者進(jìn)行封閉抗體檢查陰性27四、 RSA淋巴細(xì)胞免疫治療（2）LIT治療適應(yīng)癥28四、 RSA淋巴細(xì)胞免疫治療（3）治療流程（1）男方按預(yù)約早晨空腹抽血2030ml，嚴(yán)格無菌操作下分離提取淋巴細(xì)胞，調(diào)整淋巴細(xì)胞濃度；當(dāng)日下午注射夫淋巴細(xì)胞于女方皮下。 34周后，重復(fù)免疫治療，3次為一個(gè)療程。完成1療程后復(fù)查封閉抗體，仍為陰性者進(jìn)入第2療程，最多3療程,治療期間避孕。BA，進(jìn)入計(jì)劃妊娠，妊娠后加強(qiáng)1療程，并監(jiān)測(cè)BA28四、 RSA淋巴細(xì)胞免疫治療