百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷課件

1、百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷不同國家報道的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率差別很大,為2 30,這可能與種族、社會經(jīng)濟狀況、地理位置、研究方法、DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)及當(dāng)?shù)夭《拘愿窝琢餍袪顩r等因素有關(guān).總體上看,我國抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率較高,為830,這也是DILI的最常見原因1;其他國家和地區(qū)的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率:美國為1,英國為4,巴塞羅那為3.3,土耳其為0.8 18.藥物性肝損傷DILI drug-induced liver injury抗結(jié)核藥物最常見不良反應(yīng)抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率較高的有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫

2、異煙胺和對氨基水楊酸鈉等,較低的有氟喹諾酮類、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等,DILI。常發(fā)生在抗結(jié)核后3個月內(nèi)Chin J Tubere Respir Dis，October 2013，Vol.36，No.10 肖和平是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷百賽諾預(yù)防藥物性不同國家報道的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率差別很大,為2 30,這可能與種族、社會經(jīng)濟狀況、地理位置、研究方法、DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)及當(dāng)?shù)夭《拘愿窝琢餍?/p>

3、狀況等因素有關(guān).總體上看,我國抗結(jié)核藥所致DILI的發(fā)生率較高,為830,這也是DILI的最常見原因1;其他國家和地區(qū)的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率:美國為1,英國為4,巴塞羅那為3.3,土耳其為0.8 18.藥物性肝損傷DILI drug-induced liver injury抗結(jié)核藥物最常見不良反應(yīng)抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率較高的有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對氨基水楊酸鈉等,較低的有氟喹諾酮類、乙胺丁醇、氯法齊明、克拉霉素和阿莫西林/克拉維酸鉀等,DILI。常發(fā)生在抗結(jié)核后3個月內(nèi)Chin J Tubere Respir Dis，October 2013，V

4、ol.36，No.10 肖和平是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。不同國家報道的抗結(jié)核藥所致DILI發(fā)生率差別很大,為2 肝損機制直接毒性特異質(zhì)藥物及中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用，此類為劑量依賴，可以預(yù)測。機體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，包括過敏性（免疫性特質(zhì)）及代謝性（代謝性特質(zhì)），此DILI與用藥劑量和療程無關(guān)，對大多數(shù)人來說是安全的，往往不可預(yù)測。在實際病例中，導(dǎo)致肝臟毒性的具體機制和影響因素并不明確 肝損機制直接毒性特異質(zhì)藥物及中間代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用HostDrug

5、Environment宿主因素高齡、營養(yǎng)不良、重癥結(jié)核、性別（女性可能對某些藥物表現(xiàn)出更高的易感性）、妊娠、基礎(chǔ)疾?。愿尾?、HIV、DM、自身免疫性肝病、腫瘤等）、基因易感性藥物因素藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用，如當(dāng)抗結(jié)核藥物與唑類抗真菌藥、甲氨蝶呤、抗痙攣藥、氟烷或APAP等藥物同時使用時，DILI的發(fā)生率將增加。環(huán)境因素飲酒。吸煙對DILI易感性的影響尚不清楚。影響因素HostDrugEnvironment宿主因素高齡、營養(yǎng)不良百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷課件肝細胞損傷型：ALT3ULN，且R5；膽汁淤積型：ALP2ULN，且R2；混合型：ALT3ULN，ALP2ULN，且2

6、R5。若ALT和ALP達不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！被诎l(fā)病機制 固有型和特異質(zhì)型基于病程 急性和慢性基于受損靶細胞 肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝血管損傷型ALP實測值/ALPULNALT實測值/ALTULNR分型肝細胞損傷型：ALT3ULN，且R5；基于發(fā)病機制 1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。服藥前已有肝損傷或停藥后間期大于15d。膽汁型和混合型或慢代謝藥大于30d。2、停藥后肝功能指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。肝細胞損傷型ALT峰值30d內(nèi)下降50%，膽汁淤積型ALP或TB180d內(nèi)下降小于50%。3、有導(dǎo)致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。判斷是否DILI1、藥物性肝損傷

7、血清學(xué)改變的時序特征。初次用藥到肝損傷一般5-90d內(nèi)，停藥后迅速恢復(fù)，再次用藥又出現(xiàn)指標(biāo)異常（肝酶升高至少大于正常上限2倍）。2、肝損傷符合該藥已知的不良反應(yīng)特征。3、排除肝損傷的其他原因：排除DILI病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝病：飲酒量、頻率、年數(shù)，AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝?。?BMI、腹部B超、血脂測定等自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、-球蛋白、IgG4等膽汁淤積性疾?。焊共砍?、CT、MRI、MRCP、ERCP等遺傳代謝性肝?。貉獫{銅藍蛋白、1-抗胰蛋白酶等。 感染：肝臟局部感染、全身性感染（膿毒癥）等。血流動力

8、學(xué)異常：心功能不全、低血壓、休克。血管閉塞性疾?。焊鞣N非藥物性因素引起的血栓或靜脈炎，腫瘤等靜脈外病變的壓迫或侵襲等。1、不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。服藥前已有肝損傷或停藥后保肝藥物膜修復(fù)劑 多磷脂酰膽堿抗氧化劑 還原性谷胱甘肽 N-乙酰 半胱氨酸、硫普羅寧、水飛薊素抗炎保肝 甘草酸二胺 甘草酸單銨褪黃 茵梔黃 苦黃 門冬氨酸鉀鎂降酶保肝 聯(lián)苯雙酯 百賽諾 利膽保肝 腺苷蛋氨酸 熊去氧膽酸治療支持療法：臥床休息。攝入足夠熱量和蛋白質(zhì)，維持水電平衡，補充多種維生素。充足熱量-減少體內(nèi)蛋白質(zhì)消耗-利于肝細胞再生和修復(fù)。必要時停用抗結(jié)核藥出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物（1）血清ALT或AS

9、T8ULN；（2）ALT或AST5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST3ULN，且Tbil2ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（5）。人工肝或緊急肝移植 重癥 肝衰竭：藥物性肝損傷診治指南2015版藥物誘發(fā)的肝細胞性黃疸是一種嚴(yán)重的肝臟損傷保肝藥物治療支持療法：臥床休息。攝入足夠熱量和蛋白質(zhì)，維持水1、由于抗結(jié)核藥引起的DILI機制復(fù)雜，預(yù)防性保肝治療對其代謝物直接導(dǎo)致的肝臟毒性也許有一定作用，但對于免疫特異質(zhì)所致的DILI意義不大，因為抗結(jié)核藥物及其活性代謝產(chǎn)物形成半抗原，與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形

10、成具有免疫原的自身抗體，激發(fā)抗體依賴的細胞毒反應(yīng)和T細胞超敏反應(yīng)，也可激發(fā)嗜酸粒細胞超敏反應(yīng)，釋放腫瘤壞死因子-，白細胞介素-12和-干擾素，導(dǎo)致肝細胞凋亡。2、保肝藥也有不良反應(yīng)，并可能加重肝臟負擔(dān)，如甘草酸二銨注射液可有血壓升高及過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可有過敏性休克，還原性谷胱甘肽可引起皮膚和黏膜發(fā)紅、瘙癢及皮疹，還可導(dǎo)致惡心嘔吐，硫普羅寧常有過敏反應(yīng)及唾液腺腫大，聯(lián)苯雙酯的不良反應(yīng)為黃疸，甚至加重原有的慢性肝損傷。3、不合理的預(yù)防性保肝治療可增加結(jié)核病患者的經(jīng)濟負擔(dān)，甚至出現(xiàn)保肝藥的費用遠高于結(jié)核藥費用的現(xiàn)象，并存在超指征、不合理及超量使用保肝藥的情況。4、有文獻報道，在抗結(jié)核治療的同時加用保

11、肝藥物并不能顯著降低DILI發(fā)生率，并與單純服用抗結(jié)核藥物比較無明顯差別。1、我國為乙肝高發(fā)國家，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%，與HBV感染相關(guān)的嚴(yán)重肝病發(fā)病率較高，這部分人也是結(jié)核病的易感人群，臨床中常見結(jié)核病和乙肝共存的現(xiàn)象。HBV感染肺結(jié)核的DILI發(fā)生率35.61%，顯著高于無HBV感染者17.02%?，F(xiàn)在大部分住院病人都會進行肝炎指標(biāo)的篩查，門診不常規(guī)查，所以考慮到我國的HBV高感染率背景，預(yù)防性保肝治療是有一定意義的。2、針對DILI的發(fā)病機制，阻斷藥物肝毒性的產(chǎn)生環(huán)節(jié)，可降低抗結(jié)核藥物對肝臟的損傷，預(yù)防性使用保肝藥能有效降低DILI的發(fā)生率。3、醫(yī)患關(guān)系緊張導(dǎo)致醫(yī)生在抗結(jié)核治療

12、同時采用保肝治療，以預(yù)防DILI發(fā)生后產(chǎn)生醫(yī)療糾紛。4、結(jié)核藥所致DILI不僅導(dǎo)致結(jié)核病中斷治療和治療失敗，還可誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生，少數(shù)患者可發(fā)生急性肝功能衰竭而死亡。預(yù)防性保肝治療？支持反對缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，眾說紛紜1、由于抗結(jié)核藥引起的DILI機制復(fù)雜，預(yù)防性保肝治療對其代重癥結(jié)核，或MODF者。有合并癥（糖尿病、HIV、感染等）老年人與兒童既往出現(xiàn)過藥物性肝損傷基礎(chǔ)肝?。?肝炎、肝硬化、腫瘤等）適應(yīng)癥酗酒、營養(yǎng)不良者高危人群 DILI發(fā)生率74.5%預(yù)防性保肝治療時，應(yīng)根據(jù)患者具體情況，充分權(quán)衡利弊，密切關(guān)注保肝藥物的不良反應(yīng)，熟悉和掌握各類保肝藥物的性能及注意事項，選擇合適的保肝藥，必要

13、時可請肝病科專家會診。重癥結(jié)核，或MODF者。有合并癥（糖尿病、HIV、感染等）老一般情況患者一般情況姓名：張某某 住址：山東省惠民縣年齡：70歲 體重：43Kg性別：男 職業(yè)：農(nóng)民就診時間：2016-04-28 主訴與現(xiàn)病史主訴與現(xiàn)病史主訴：咳嗽、咳痰半年，發(fā)熱、胸悶2周。現(xiàn)病史：患者半年前開始無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳少量白色黏痰，當(dāng)時無發(fā)熱（未測體溫）、寒戰(zhàn)，無胸痛、胸悶，無心慌氣短，無惡心嘔吐，無胸痛、腹痛、腹脹，無腹瀉及便秘，未在意，未給予特殊處理，癥狀無緩解，于2周前受涼后出現(xiàn)咳嗽加重，呈陣發(fā)性，咳黃色黏痰，無痰中帶血，無腥臭味，伴有發(fā)熱、畏寒，體溫最高38.8，自覺活動后胸悶，當(dāng)?shù)亻T

14、診給予“青霉素、左氧氟沙星”消炎治療1周，效果差。為求進一步診療來我院，胸部CT示右側(cè)胸腔塌陷，氣管縱膈右移，右肺上葉大片狀高密度灶，內(nèi)見不規(guī)則空洞，部分病灶鈣化，雙肺內(nèi)散在斑片狀、結(jié)節(jié)狀、條片狀高密度影，密度不均，邊緣模糊。門診以“肺結(jié)核”收入院?；颊咦园l(fā)病以來，感乏力、厭食，精神萎靡，睡眠欠佳，大小便正常，消瘦明顯，體重下降約10Kg。一般情況患者一般情況姓名：張某某 白細胞 8.86*109/L，紅細胞3.31*1012/L，血紅蛋白 98g/L，血小板計數(shù)334*109/L，ESR 58mm/h。谷丙轉(zhuǎn)氨酶 23.46 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 28.83U/L。總蛋白 63.0g/L，白蛋

15、白 30.0g/L，球蛋白 33.0g/L。血鉀4.4mmol/L，鈉127.84mmol/L，氯94.43mmol/L。C-反應(yīng)蛋白65.84mg/L。BNP 141pg/ml，D2聚體1.44mg/LFEU。痰TB涂片（2+），TB-PCR 5.67*106IU/ml，痰一般細菌培養(yǎng)陰性，真菌陰性。實驗室檢查既往史既往史與個人史否認高血壓、腦血管病、糖尿病、冠心病等病史。無病毒性肝炎、腎病、傷寒、結(jié)核病史及密切接觸史，無重大外傷史、輸血史、輸血史。否認藥物及食物過敏史。無精神疾病史。預(yù)防接種史不詳。不酗酒，不吸煙。白細胞 8.86*109/L，紅細胞3.31*1012/百賽諾預(yù)防藥物性肝損

16、傷課件胸部CT示：右側(cè)胸腔塌陷，氣管縱膈右移，雙肺內(nèi)見斑片狀、斑點狀、結(jié)節(jié)狀、條片狀等高密度影，密度不均，邊緣模糊，內(nèi)見空洞影及鈣化灶，病灶以右肺上葉為著。胸部影像胸部CT示：右側(cè)胸腔塌陷，氣管縱膈右移，雙肺內(nèi)見斑片狀、斑點診斷繼發(fā)性肺結(jié)核 雙肺 涂（未）初治下呼吸道感染電解質(zhì)紊亂低蛋白血癥治療H0.3qd,R0.45qd,Z0.5bid,E0.75qd 抗結(jié)核哌拉西林舒巴坦、Lfx 抗感染復(fù)方氨基酸、水溶性維生素、50%葡萄糖 營養(yǎng)支持氯化鉀、10%氯化鈉 糾正電解質(zhì)紊亂多索茶堿、乙酰半胱氨酸、溴己新 平喘、止咳化痰百賽諾 預(yù)防性保肝本患者適應(yīng)癥：高齡、營養(yǎng)不良、重癥結(jié)核、合并下呼吸道感染和

17、電解質(zhì)紊亂診斷繼發(fā)性肺結(jié)核 雙肺 涂（未）初治治療H0.3qd,R0.患者住院治療20天，間斷發(fā)熱，給予尼美舒利等對癥處理，至出院前已下降至正常，咳嗽較前減輕，咳少量白色黏痰，胸悶減輕，乏力、飲食較前有改善，無惡心、嘔吐，大小便正常。未出現(xiàn)藥物性肝損傷。出院后繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療。治療效果出院前化驗血常規(guī)：白細胞 7.96*109/L，紅細胞3.35*1012/L，血紅蛋白 99g/L，血小板計數(shù)300*109/L，ESR 34mm/h?？偟鞍?6.5g/L，白蛋白41g/L，血鉀4.5mmol/L，鈉131.66mmol/L，氯97.58mmol/L。谷丙轉(zhuǎn)氨酶 28.71 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨

18、酶 23.99U/L。痰TB涂片3次（-）?；颊咦≡褐委?0天，間斷發(fā)熱，給予尼美舒利等對癥處理，至出院治療期間肝功結(jié)果2016.4.292016.5.18治療期間肝功結(jié)果2016.4.292016.5.18作用機理 保護細胞膜 減輕肝細胞損傷 保護線粒體，改善線粒體功能 抑制炎癥因子表達與活性，抑 制自由基生成 保護細胞核，抑制肝細胞凋亡百賽諾 C19H18O9主要成分 雙環(huán)醇作用機理百賽諾 主要成分 雙環(huán)醇如何使用？以百賽諾為例，應(yīng)用劑量與治療劑量相同，25-50mg tid，停藥時機一般選擇強化期以后，鞏固治療期間，若肝功能3月內(nèi)未出現(xiàn)異常，可停藥。療效如何？抗結(jié)核治療同時，預(yù)防應(yīng)用百賽諾保肝治療，可有效降低肝功能損傷的幾率，減小轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)升高的幅度。安全性如何？百賽諾預(yù)防肝損傷安全可靠，臨床應(yīng)用百賽諾期間患者沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。患者依從性？患者依從性較好，適合抗結(jié)核治療期間保肝治療及預(yù)防肝損傷。百賽諾預(yù)防藥物性肝損傷課件渤海之濱 黃河之洲1902年 英國教會醫(yī)院始建1932年 如己醫(yī)院1984年 惠民地區(qū)結(jié)核病防治院2000年 濱州市結(jié)核病防治院2007年 濱州市中心醫(yī)院（結(jié)防院）渤海之濱 黃河之洲1902年 1932年 1984年 200 作為龍頭科室的結(jié)核科主要擔(dān)負著全市結(jié)