免疫抑制劑的臨床應用課件

1、免疫抑制劑的臨床應用免疫抑制劑的臨床應用免疫抑制劑（亦名DMARD，SAARD）環(huán)磷酰胺 cyclophosphamide CYC硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤 Methothraxate MTX萊弗米特 Leflunomide LEF環(huán)孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯 Mycophenolate MMF柳氮磺胺吡啶 Sulfasalazine SSZ羥氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW青霉胺 D-penicillamine 金制劑 AuranofinTNFa阻滯劑 Etane

2、rcept InfliximabIL1受體拮抗劑甲基強的松龍（大劑量，沖擊治療）免疫抑制劑（亦名DMARD，SAARD）免疫抑制劑的臨床應用彌漫性結(jié)締組織病 甲強龍、CYC、AZA、CyS、 MMF、LEF、雷公藤炎癥性關(guān)節(jié)病 MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制劑、雷公藤、白芍總甙、青藤堿、TNFa阻滯劑、IL-1Ra免疫抑制劑的臨床應用彌漫性結(jié)締組織病免疫抑制劑的主要作用一、 抑制活化淋巴細胞的合成及增殖LEF A771726 二氫乳清酸脫氫酶 嘧啶核苷酸MTX 二氫葉酸還原酶 嘌呤核苷酸 胸腺嘧啶合成酶 嘧啶核苷酸MMF 霉酚酸脂 AZA 腺苷及嘌呤核苷酸CYC 醛磷酰胺 DNA合成人體

3、人體免疫抑制劑的主要作用一、 抑制活化淋巴細胞的合成及增殖人體人免疫抑制劑的主要作用二、抑制細胞因子CyS IL-2TNF阻滯劑 TNFaIL-1Ra IL-1金制劑 IL-1三、其它免疫抑制劑的主要作用二、抑制細胞因子免疫抑制劑/DMARD/SAARD的特點延緩疾病的病情進展起效時間在6周以后，療程至少3月低度免疫炎癥反應持續(xù)停藥復發(fā)多有不良反應免疫抑制劑/DMARD/SAARD的特點延緩疾病的病情進展CYC治療145例LN（一）NIH 145LNCYC（P）/CYC（P）+MP（P）MP（P） 療程117月92例（63.4%）完全或部分緩解53例未能緩解17例繼活動性病變26例進入腎病末期

4、5例治療期間死亡5例失訪Arlh&Rheum 2002,46(4)=9951002CYC治療145例LN（一）NIH 92例緩解LN接受的免疫抑制劑（二）NIH完全緩解部分緩解(n=73)(n=19)CYC(p)或CYC(p)+MP(p) 51(70%)11(58%)MP(p)22(30%)8(42%)92例緩解LN接受的免疫抑制劑（二）NIH完全緩解92*例達到緩解的LN病人的轉(zhuǎn)歸（三）（NIH）Arth&Rheum 2002,46(4):9951002* 共145例*ESRD終未期腎病完全緩解部分緩解（n=73)(n=19)復發(fā)29(39.7%)12(63.2%)治療方案(1) CYC(p

5、) 伴或不伴MP126(2)其它IST54(3)強的松41(4)無治81ESRD*3(10.3%)8(42%)92*例達到緩解的LN病人的轉(zhuǎn)歸（三）（NIH）Arth&R55例LN（DPGN）治療一年的結(jié)果（HK） 強的松（1mg/kg/日，口服，遞減）及CYC（1mg- 2mg/kg/日， 口服），6-9月后改CYC為AZA（50mg-100mg/日，口服）， 療程12月，使49/55（89%）LN（DPGN）病人達到緩解，1人 死亡。 追查期平均達48個月時有21個病人（41%）有腎病復發(fā)，其 中76%是DPGN。 復發(fā)者多年輕，SLE活動指數(shù)高，服較低量的CYC。 不良反應：月經(jīng)減少或停

6、經(jīng)43%，帶狀皰疹18%，嚴重感染 11%，出血性膀胱炎4%，1人死亡（蜘蛛膜下腔出血）Arth&Rheum 2002,46(6):1003101355例LN（DPGN）治療一年的結(jié)果（HK） 強的松（1mgAZA治療增殖性LN的長期療效 挪威方法：26例SLE（1978-1993）伴LN 強的松+ AZA 2.5mg/kg/日 療程 53月 追查 119月結(jié)果：生存率 5年 96% 腎生存率 5年 92% 10年 91% 10年 87% 15年 82% 15年 87%結(jié)論：AZA耐受性好療效與CYC沖擊治療相似 Rheumatology 2000,39:969973AZA治療增殖性LN的長期

7、療效 挪威方法：26例SLE（1大劑量來氟米特（Arava)治療狼瘡方法：20例SLE伴活動性關(guān)節(jié)炎，對多種治療無效， LEF 100mg/日3天 40mg/日3月 20mg/日維持結(jié)果：補體升高 血肌苷下降 3月后30%病人緩解結(jié)論：來氟米特對30%的難治性狼瘡可能有效 國外報道大劑量來氟米特（Arava)治療狼瘡方法：20例SLE伴活動愛若華治療12例LN的觀察（哈醫(yī)大）方法：愛若華 0.8mg-1.3mg/kg/日，3-7天 0.6mg-0.8mg/kg/日 7天 20mg/日 3月結(jié)果：服藥2個月后尿蛋白下降 （7.354.73 3.79 1.58 p0.05) ANA及抗dsDNA滴

8、度下降（p0.05)不良反應：22例脫發(fā) 4例胃腸反應，其中1例退出治療 1例白細胞降低結(jié)論：愛若華治療LN有效愛若華治療12例LN的觀察（哈醫(yī)大）方法：愛若華 0.8驍悉與CTX沖擊治療IV型LN的療效比較（南京）(一）方法：MMF組（n=23） MMF 1.0-1.5/日（分次） 強的松 10mg-30mg/日 口服 CYC組（n=23） CYC 0.75mg/m2 IV 每月 甲基強的松龍 0.5-1.0/日 IV3天 強的松 0.8mg/kg/日 口服 療程6個月驍悉與CTX沖擊治療IV型LN的療效比較（南京）(一）方法：驍悉與CTX沖擊治療IV型LN療效* MMF與CYC兩組在治療后

9、的尿蛋白量，紅細胞，腎功能均較治療前的改善，兩組改善程度大致相似* MMF與CYC兩組在免疫指標，球蛋白血癥，ANA、抗dsDNA項目上，MMF組在治療后改善度較CYC組治療后的改善度明顯（p 10細胞)IC沉積73.36.683.333.3腎小球壞死73.3083.341.7血管炎66.720.041.716.7微栓46.7025.08.3新月體73.333.358.333.3活動性指數(shù)16.47.84.0 2.012.3 4.06.4 3.0慢性指數(shù)1.7 1.02.8 2.81.5 1.12.2 2.3驍悉與CTX沖擊治療IV型LN（三）腎病理MMF(n=1驍悉與CTX沖擊治療IV型LN

10、的安全性（四）MMF(%)CTX(%)胃腸道反應26.143.5嘔吐8.743.5腹脹13.00 腹瀉4.30感染17.430.4 肺炎8.78.7結(jié)核04.3中耳炎04.3帶狀皰疹8.721.7白細胞下降08.7腎臟病與透析腎移植雜志2000,9:3-8驍悉與CTX沖擊治療IV型LN的安全性（四）MMF(LEF/SSZ治療RA的ACR改善率012月024月LEF7782%SSZ73%60% Scand J Rheum 2001,30(3):13542 LEF/SSZ治療RA的ACR改善率012月0LEF/SSZ治療RA的X線改善率 06月 024月 LEF PL SSZ LEF SSZ PL

11、-SSZ n 91 60 77 28 27 10變差 29 47 21 39 37 60不變 68 50 75 4 7 10改善 3 3 4 57 63 40變差 Larseu score0 不變0 改善0 Scand J Rheum 2001,30(3):13542 LEF/SSZ治療RA的X線改善率 LEF和MTX治療RA的療效（一年）LEFMTX對癥組n=182 n=182 n=11820%ACR有效率524626LEF V.S. 對癥組 p0.0001MTX V.S. 對癥組 p0.0001LEF V.S. MTX p=0.2054 Weaver A et al: Symposium

12、at EULA 98LEF和MTX治療RA的療效（一年）LEFMTXRA的LEF及MTX的聯(lián)合治療的療效Arthritis & Rheuma 2002RA的LEF及MTX的聯(lián)合治療的療效Arthritis & 非特異性免疫特異性免疫炎癥反應中的細胞因子網(wǎng)絡(luò)非特異性免疫特異性免疫炎癥反應中的細胞因子網(wǎng)絡(luò)滑膜炎中的細胞因子網(wǎng)絡(luò)滑膜炎中的細胞因子網(wǎng)絡(luò)TNF阻滯劑的作用機制TNF阻滯劑的作用機制Etanercept(ENBREL)的有效率（） 對癥組 ENBREL組p n=44 n=4420%ACR1月 20 590.0012月 16 680.0013月 14 750.00150%ACR1月 2 25

13、0.0112月 5 270.0063月 7 570.001 Moreland L. W. E tal NEJM 1997,337:141-7Etanercept(ENBREL)的有效率（） Etanercept 治療RA的療效 上：ACR20 下： ACR50Etanercept 治療RA的療效 上：ACR20 Infliximab 治療RA前后滑膜細胞因子的比較TNFaIL-1aIL-1bArthritis & Rheuma 2002Infliximab 治療RA前后滑膜細胞因子的比較TNFaIL-1Ra治療RAIL-1Ra治療RARA中免疫介導的炎癥過程RA中免疫介導的炎癥過程RA的自然過

14、程模式圖RA的自然過程模式圖RA的DMARDs治療（一）200mg 2次/日1000mg 2-3次/日7.5-20mg每周20-10mg 1次/日25mg皮下注射每周2次3-8mg靜注8周一次或3-5mg靜注4周一次50-150mg/天26月13月12月412周數(shù)天12周數(shù)天4月23月HCQSASZMTXLEFEtanerceptInfliximab+ MTXAZA維持量起效時間RA的DMARDs治療（一）200mg 2次/日26月HRA的DMARDs治療（二）起效時間維持量青霉胺金 口服金 肌注Minocycline環(huán)孢素金葡萄蛋白A 免疫吸附36月46月36月13月24月3月250-750

15、mg/天3mg 2次/日25-50mg肌注， 2-4周一次100mg 2次/日2.5-4mg/kg/日每周一次，共12周RA的DMARDs治療（二）起效時間維持量青霉胺36月25萊弗米特的不良反應胃腸：腹瀉、腹痛、惡心、消化不良皮疹脫發(fā)口腔潰瘍肝酶一過性升高萊弗米特的不良反應胃腸：腹瀉、腹痛、惡心、消化不良IL-1Ra(Anakinra)安全性注射部位反應 7.3%嚴重感染1.8（對照組 0.7%)肺炎0.9 (對照組 0%) EULAR 2002IL-1Ra(Anakinra)安全性注射部位反應 Etanercept不良反應對照組試驗組（25mg)n=80n=78注射部位反應13%49%上感

16、1633%頭痛10%14%副鼻竇炎11%12%鼻炎11%10%腹瀉6%5%Ann Int Med1999，131(6)：478Etanercept不良反應對照組試驗組（25mTNF阻滯劑的安全性Infliximab（n=21)不良反應乏力（3)惡心（3)頭暈（2)頭痛（2)心悸（1)濕疹（1)感染（12)上感（8) 中耳炎（1) 陰道炎（1)牙齦膿腫（1) 腎盂腎炎（1) ANA（）（12) 抗ds-DNA(4)ARD 2002,61(3):207212TNF阻滯劑的安全性Infliximab（n=21)不良反應Infliximab主要不良反應RACrohn病對照自身免疫 ANA（）23346 抗ds-DNA%490 狼瘡樣癥狀2/7701/1080惡性腫瘤（例）7（5 新發(fā)，2 復發(fā)）上呼吸道感染2016139胃腸反應2738834Infliximab主要不良反應RACrohn病DMARD不良事件的比較來自美國數(shù)據(jù)庫 LEF MTX 其它 LEFMTX LEF其他MTX其它DMARD DMARDDMARD +( 2166) (4808) (15717) ( 1024) ( 2719) (8621)不良事件 10.06 16.23 16.93 4.58 5.856.96嚴重損害