EPO產(chǎn)品培訓(xùn)(1)1課件

1、產(chǎn)品培訓(xùn)市場部 李晶潔2005年7月 石家莊1主要內(nèi)容腎性貧血EPO（促紅細胞生成素）介紹濟脈欣產(chǎn)品介紹競爭概述2第一部分 腎性貧血3腎臟不僅是人體一個重要的排泄器官，同時也是一個重要內(nèi)分泌器官，對維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起重要作用。4腎臟的生理功能（1）排泄代謝產(chǎn)物及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡腎小球濾過功能： （濾過膜具有分子大小選擇性和電荷選擇性）含氮類廢物如：尿素、肌酐等和部分有機酸（馬尿酸、尿酸、苯甲酸等）由腎小球過濾排出；5腎小球濾過功能測定2、血肌肝測定（SCr）臨床最常用的指標(biāo)與人體肌肉容量有關(guān)受飲食蛋白質(zhì)影響不大血濃度相對穩(wěn)定3、血尿素氮測定（BUN）臨床常用影響因素較多：食物、出血、

2、血容量等穩(wěn)定性相對較差7腎臟的生理功能（2）腎臟的內(nèi)分泌功能：血管活性激素（調(diào)節(jié)腎臟血流動力學(xué)和水鹽代謝）：腎素、血管緊張素、前列腺素族、激肽類等；非血管活性激素（作用全身）：促紅素、1-羥化酶。8慢性腎功能衰竭的治療一般治療：飲食與營養(yǎng)；預(yù)防和控制感染藥物治療：糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物、免疫抑制劑替代治療：血液透析、腹膜透析、腎臟移植10血液透析血液透析于20世紀(jì)60年代應(yīng)用于臨床治療慢性腎功能衰竭，是目前最常用的血液凈化療法。動脈壓監(jiān)控血 泵透析器空氣監(jiān)測動脈壓監(jiān)控抗凝劑動脈端血靜脈端血11透析液血液HCO3- Ca2+尿素 磷酸鹽 K+ 肌酐 H2O血液透析液憑借半透膜兩側(cè)的溶度梯度、滲透

3、梯度和水壓梯度，通過彌散、對流、吸附清除毒素；血液中的水和尿毒癥毒素，包括肌酐、尿素、鉀等進入透析液而被清除，同時透析液中的堿基和鈣等進入血液，從而達到糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂的目的。血液透析12腹膜透析彌散是腹膜透析清除溶質(zhì)的主要機制。血中含量過高的毒素由血液通過腹膜進入腹透液中，而透析液中的溶質(zhì)（如碳酸氫根等）進入血液中，直到腹膜兩側(cè)溶質(zhì)濃度達到平衡為止。影響溶質(zhì)彌散清除的因素包括溶質(zhì)的濃度梯度；溶質(zhì)分子的大小；腹膜的有效面積；腹透液停留時間；透析液內(nèi)糖濃度；透析液溫度。 1415腎性貧血是慢性腎衰常見的臨床表現(xiàn)與腎功能減退的程度呈正相關(guān)與心血管損害、免疫密切相關(guān)影響患者的生活質(zhì)量、運動耐

4、力17CRF貧血的病理生理為正常紅細胞正常色素型貧血CRF患者貧血不可避免CCr 11g/dl； Hct 33% 能提高生活質(zhì)量，而不增加副作用56rHuEPO 治療腎性貧血用法（八）理論依據(jù)：Hgb 11g/dl ,Hct33%是絕經(jīng)前女性和青春期前患者正常范圍的低限；Hgb 12g/dl ,Hct36%是絕經(jīng)后女性和成年男性患者正常范圍的低限；57設(shè)定EPO治療目標(biāo)的研究依據(jù)透析前Hct 33%的ESRD病人LVH發(fā)生率高，死亡危險系數(shù)較Hct 33%增加2.9倍透析病人當(dāng)貧血部分糾正后，LVH部分緩解（Hgb6.30.811.41.5g/dl)58設(shè)定EPO治療目標(biāo)的研究依據(jù)透析病人Hc

5、t/Hgb上升至30-36%及10-12g/dl以上，生活質(zhì)量改善完全糾正貧血可能增加腦血管發(fā)生率59正常Hb/HCT試驗1233患者，均有缺血性心臟病或充血性心衰618人治療HCT42615人對照HCT303年終點死亡或第一次非致死性心梗60正常Hb/HCT試驗結(jié)果29個月提前結(jié)束治療組死亡183人，19人非致死性心梗對照組死亡150人，14人非致死性心梗6162rHuEPO 治療腎性貧血用法（九）越來越多的證據(jù)表明，根據(jù)每個病人的生理狀況和不同的生活方式制定個體化的Hb值可能更為合適。年輕、男性、全日工作、初始治療Hb水平相對較高、治療時間較長、不需透析或腹膜透析、合并有慢性阻塞性肺疾病的

6、腎病患者適合較高的Hb目標(biāo)水平（12-14g/dl）年老、女性、非全日工作、初始治療Hb水平相對較低、治療時間短、需血透、合并有心臟病、腦血管病、糖尿病、有血管通路的病情不穩(wěn)定患者則適合較低的Hb目標(biāo)水平（11-12g/dl）Hb/HCT靶目標(biāo)值設(shè)定要個體化63透析前使用EPO(1)GFR低于30ml/min會發(fā)生貧血透析前貧血會引起心臟病進而影響患者的死亡率和住院率貧血及LVH者糾正貧血只會使LVH部分恢復(fù)貧血及LVD者糾正貧血后對LVD效果不大64透析前使用EPO(2)貧血是腎功能不全重要的危險因素；EPO延緩腎功能不全：EPO治療使Hct達標(biāo)，可使得GFR下降率減慢，減少透析的需求，甚至

7、延緩?fù)肝龅拈_始；65EPO延緩腎功能不全（1）EPO延緩腎功能不全的作用機制EPO的抗氧化應(yīng)激作用：抗氧化應(yīng)激使得小管損傷加重，從而加重腎間質(zhì)炎癥合身間質(zhì)纖維化。紅細胞使血液中的主要抗氧化成分，EPO糾正貧血，對腎單位減少因此的氧化應(yīng)激有益作用，增加小管細胞的供給，減少腎小管的損傷，最終保護了由于小管損傷引起的腎單位的丟失。66EPO延緩腎功能不全（2）EPO抗細胞凋亡作用：體外研究顯示EPO可阻止內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞的凋亡。體內(nèi)、體外均提示EPO可能具有促血管生成的特性。從而有益于延緩腎功能進展。67EPO延緩腎功能不全（3）EPO抗纖維化作用：腎間質(zhì)纖維化在慢性腎病進展中起關(guān)鍵作用，E

8、PO對貧血的改善，減少由缺氧刺激的成纖維細胞的產(chǎn)生，從而達到抗細胞纖維化，減少細胞外基質(zhì)聚集的作用。68EPO增加血紅細胞數(shù)量增加對氧化應(yīng)激的抵抗減少對腎小管的損傷減少腎間質(zhì)纖維化抗細胞凋亡69早期使用EPO的建議治療開始前，調(diào)查貧血的嚴(yán)重程度，耐受性及貧血原因存在貧血癥狀，Hb3mg/dl時即應(yīng)使用最適靶目標(biāo)值：HCT33-36%，HB11-12/dl，靶目標(biāo)值個體化使用途徑應(yīng)推薦皮下注射和自助注射70早期使用EPO的建議每2-4周調(diào)整EPO劑量應(yīng)常規(guī)補充鐵劑輔以有氧鍛煉可進一步增加體力應(yīng)控制血壓應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視有無PRCA71rHuEPO 治療腎性貧血的主要副作用（一）1. 高血壓 約20%病人

9、用rHuEPO過程中血壓 增高，但是出現(xiàn)高血壓腦病及癲癇罕見2. 凝血 可造成血管瘺血栓及透析器凝血3. 透析效率減低 rHuEPO 治療后BUN、SCr、 血鉀及血磷透析清除率可下降10%左右72rHuEPO 治療腎性貧血的主要副作用（二）4. “流感”樣表現(xiàn)或其它過敏表現(xiàn) 少見用 rHuEPO 后頭3月Hb上升期內(nèi)，較易出現(xiàn)上述副作用 采用低劑量rHuEPO皮下注射治療，可 顯著減少這些副作用發(fā)生73影響rHuEPO 療效的因素（一）“EPO抵抗”概念 皮下注射rHuEPO達 300IU/Kg/W (20 000IU/W)Hb仍不能達到或維持目標(biāo)值時，即可稱為EPO抵抗 EPO抵抗是相對的

10、74影響rHuEPO 療效的因素（二）“EPO抵抗”原因 1. 補鐵不足 -這是最常見原因 應(yīng)監(jiān)測鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽 和度及低血色素紅細胞百分比75影響rHuEPO 療效的因素（三）“EPO抵抗”原因（續(xù)） 2 . 慢性失血 常規(guī)檢查大便潛血 3. 感染/炎癥 常規(guī)檢查C反應(yīng)蛋白76影響rHuEPO 療效的因素（四）“EPO抵抗”原因（續(xù)）4.rHuEPO劑量不足 只有在上面3項檢查均無問題時才 增加rHuEPO劑量 可增加50% rHuEPO量77影響rHuEPO 療效的因素（五）“EPO抵抗”原因（續(xù)） 5.甲狀旁腺機能亢進 鈣三醇治療 甲旁腺局部注射或切除 6.鋁中毒（100g/L） 去

11、鐵胺治療78影響rHuEPO 療效的因素（六）“EPO抵抗”原因（續(xù)） 7.營養(yǎng)不良/葉酸缺乏 8.透析不充分 9.應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 10.其它：血液病 產(chǎn)生抗EPO抗體（少見）79關(guān)于使用EPO導(dǎo)致的純紅再障純紅細胞再生障礙性貧血（PURE RED BLOOD CELLS APLASIA，PRCA）是一種紅細胞生成異常而導(dǎo)致進行性、突然發(fā)病的嚴(yán)重貧血。由于紅細胞生成幾乎完全停止，網(wǎng)織紅細胞極其低下（10,000/mm3)，Hb每周下降大于1g/dl，而白細胞及前體白細胞及血小板正常。80純紅再障（ PRCA）的發(fā)病原因主要由促紅素抗體引起81純紅再障（ PRCA）的診斷主要特征：

12、應(yīng)用EPO治療至少數(shù)周 不輸血每周Hb下降1g/dl或每周輸血1單位才能維持 網(wǎng)織紅細胞10,000/mm3,無白細胞和血小板數(shù)目下降 次要特征:皮膚或全身過敏反映 確診檢查 骨髓穿刺:正常細胞形態(tài),有核紅細胞5%,成熟明顯受抑 血清學(xué):存在抗EPO抗體82純紅再障（ PRCA）的發(fā)生率PRCA在2001年下半年發(fā)病率達高峰,4.5例/萬人 2002年上半年, 2.7例/萬人 2002年下半年, 2.1例/萬人 2003年上半年, 0.5例/萬人83純紅再障（ PRCA）的治療單純停用EPO無效停用EPO合用免疫抑制劑有效糖皮質(zhì)激素療效58%糖皮質(zhì)激素與CTX合用75%CsA單用67%目前為止

13、已治愈后,未見停用免役抑制治療后復(fù)發(fā)者這些患者能否再安全使用EPO仍不清楚84第三部分 （重組人紅細胞生成素）產(chǎn)品介紹腎性貧血規(guī)范化和個體化治療方案的金牌選擇85市場概況86市場概況87濟脈欣各規(guī)格的應(yīng)用情況88利血寶叫好不叫座2004年利血寶銷售下降20%主推3000UI89利血寶優(yōu)勢：進口原研學(xué)術(shù)形象好劣勢：價格門檻競爭缺乏策略，缺乏學(xué)術(shù)導(dǎo)向90益比奧仗勢欺人亂彈亂唱-看重眼前利潤，誤導(dǎo)臨床用藥降價先驅(qū)者91益比奧優(yōu)勢：專家關(guān)系穩(wěn)定劣勢：缺乏學(xué)術(shù)性92羅可曼自成一派攻擊性極強歐洲共識-攻擊武器性價比缺乏合理性6000UI預(yù)沖包裝新銳上市93寧紅欣茍延殘喘多種銷售模式，自亂陣腳94環(huán)爾博狐假

14、虎威借助軍隊后臺，操縱招投標(biāo)大包的形式銷售，部分地區(qū)價格過低95濟脈欣市場策略96回歸學(xué)術(shù)導(dǎo)向，滿足個體化治療需求主推3000U，與主流學(xué)術(shù)觀點保持一致，專業(yè)形象。6000U、1500U作為相對獨特規(guī)格，可作為招標(biāo)或進院的契機，是一個有力的補充。2000 U和4000U即將上市。97分次給藥- 療效更穩(wěn)定，使用更安全100010010014012345678910111213Time (days)Concentration (mU/ml)Three 40 U/kg SC Doses/wk：Besarab et al JASN 1992.Two 60 U/kg SC Doses/wkOne 12

15、0 U/kg SC Dose/wk常規(guī)應(yīng)用促紅素的濃度時間曲線98濟脈欣3000U規(guī)范化治療的金標(biāo)準(zhǔn)美國NFK-K/DOQI工作組推薦：成人普通慢性腎性貧血患者：皮下注射EPO80-120u/kg/w(通常每周6000u)，每周分2-3次注射。即，使用 濟脈欣3000IU/次 ，每周分2次注射。對糾正腎性貧血階段和維持階段同樣安全、有效。Am J Kidney Dis 2001,37(suppl 1):s182-s23899濟脈欣6000U確保療效更簡便、更經(jīng)濟EPO每周6000U和9000U分別治療8周和6個月，Hct增加無顯著性差異。NomotoY,et al.Perit Dial Int

16、.1994;14(1):56-60Frenken LA,et al.Nephrol Dial Transplant.1989;4(9):782-61006000U vs 9000U更少副作用接受EPO治療8周，100U/kg組高血壓發(fā)生率遠低于150 100U/kg組，與安慰劑組相似。Teehan BP,et al.Am J Kidney Dis.1991;18(1):50-9101濟脈欣3000U、6000U配合使用個體化治療的黃金搭檔K/DOQI指南（2001） 及EBPG指南（2004） 一再呼吁Hb/Hct靶目標(biāo)值與年齡、性別、居住環(huán)境、患者自身的身體素質(zhì)等因素有關(guān)，在11g/dlHb

17、14g/dl范圍內(nèi)調(diào)整個體化的靶目標(biāo)值。以提高生活質(zhì)量，而不增加副作用為貧血治療的目的。102濟脈欣3000U、6000U配合使用個體化治療的黃金搭檔透析前 透析貧血糾正階段 透析貧血維持階段 濟脈欣3000u每周1次或2次依據(jù)患者Hb而定濟脈欣3000u每周兩次濟脈欣3000u每周兩次或6000u每周一次103國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-國際化廠房、雙GMP認(rèn)證華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司:我國首座符合國際GMP標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)規(guī)模最大、硬件水平最高的現(xiàn)代化模塊式生物技術(shù)工廠 。持續(xù)性發(fā)展的堅實后盾104國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-最高糖基化，穩(wěn)定發(fā)揮體內(nèi)活性華北制藥金坦公司按照歐洲GMP標(biāo)準(zhǔn)

18、進行設(shè)計的車間，保證了高糖基化程度所要求的苛刻的培養(yǎng)、純化條件，為生產(chǎn)出高糖基化程度的rhEPO提供了堅實的物質(zhì)基礎(chǔ)。105EPO的糖基具有維持其生物學(xué)效應(yīng)的重要作用未糖基化的EPO，幾乎沒有體內(nèi)活性通過基因重組表達的EPO(rhEPO)，若去除末端唾液酸或N-連接的寡糖鏈， 在體內(nèi)會很快地被肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體攝取，故而在體內(nèi)幾乎不體現(xiàn)活性，可見NeuAc對EPO在體內(nèi)的半衰期影響極大106糖基化程度不夠的EPO，體內(nèi)活性極弱，但其免疫學(xué)活性往往高于hEPO由某種中國倉鼠卵細胞(CHO)表達的二天線糖鏈的rhEPO，即使糖鏈末端被唾液酸化，在體內(nèi)的活性仍極弱，遠遠低于多天線（包括四

19、天線、三天線）糖鏈的天然hEPO107國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-濟脈欣與進口EPO療效相當(dāng)二期臨床試驗驗證目的：濟脈欣治療腎性貧血的有效性與不良反應(yīng)發(fā)生情況實驗方法：隨機配對，非盲隨機對照、非盲非對照 非盲隨機對照試驗設(shè)驗證組（濟脈欣）63例與對照組（利血寶 ）61例 非盲非對照試驗僅設(shè)驗證組（濟脈欣） 87例 108國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-濟脈欣與進口EPO療效相當(dāng)參加醫(yī)院：北京協(xié)和醫(yī)院北京友誼醫(yī)院華西醫(yī)科大學(xué)附一院中山醫(yī)科大學(xué)附一院西安醫(yī)科大學(xué)附一院病例數(shù)：211109國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-濟脈欣與進口EPO療效相當(dāng)濟脈欣二期臨床驗證結(jié)果110濟脈欣有效升高血球壓積(Hct)國

20、際品質(zhì)，造福中國普通百姓-濟脈欣與進口EPO療效相當(dāng)111濟脈欣顯著升高紅細胞(RBC)數(shù)目國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-濟脈欣與進口EPO療效相當(dāng)112濟脈欣有效增加血紅蛋白(Hb)量國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-濟脈欣與進口EPO療效相當(dāng)113濟脈欣對網(wǎng)織紅細胞(Ret)的影響國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-濟脈欣與進口EPO療效相當(dāng)114不良反應(yīng)濟脈欣利血寶病例數(shù)6361高血壓910頭痛1/局部疼痛2/腹疼/1瘺栓塞1/不良反應(yīng)發(fā)生率20.6%18.0%不良反應(yīng)輕微國際品質(zhì)，造福中國普通百姓-濟脈欣與進口EPO療效相當(dāng)115預(yù)沖式注射器包裝劑量準(zhǔn)確、方便、安全無死腔設(shè)計，劑量更準(zhǔn)確減少給藥的中間

21、環(huán)節(jié)，避免醫(yī)院性污染直接注射，方便使用，尤其適用于腹透病人，可自行注射全進口預(yù)充注射器(專利產(chǎn)品）保證質(zhì)量116濟脈欣簡明處方資料通用名：重組人紅細胞生成素濟脈欣是一種無菌、無色、無防腐劑的液體規(guī)格：1500IU，3000IU，6000IU包裝：預(yù)充式、西林瓶劑型：水針儲存：冷藏保存2-8C有效期：2年已進入國家社保乙類目錄117第五部分、關(guān)鍵問題回答118升紅細胞效果不佳的因素有哪些？EPO的使用劑量不足鐵、葉酸、VB12的儲量不足慢性失血炎癥/感染/惡性腫瘤紅細胞壓積基礎(chǔ)值太低鋁中毒其他疾病的影響甲亢/骨髓纖維化溶血骨髓功能不全紅細胞酶缺陷血紅蛋白病119為什么不能馬上見效？根據(jù)人的正常生理周期，紅細胞制造需要一段時間（從紅系祖細胞成熟再釋放入循環(huán)