ICU患者免疫平衡-挑戰(zhàn)及對(duì)策課件

1、ICU患者免疫平衡挑戰(zhàn)及對(duì)策ICU患者免疫平衡挑戰(zhàn)及對(duì)策ICU患者免疫平衡挑戰(zhàn)及對(duì)策一、免疫學(xué)基礎(chǔ)（一）.對(duì)免疫的認(rèn)識(shí) 機(jī)體識(shí)別和清除抗原性物質(zhì),以維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定所發(fā)生的一系列反應(yīng).免疫系統(tǒng)的組成 中樞淋巴器官：骨髓、胸腺 外周淋巴器官：脾、淋巴結(jié)、粘膜相關(guān)淋巴組織 免疫活性細(xì)胞：淋巴系（T、B、K）、髓系細(xì)胞等 體液免疫物質(zhì)：免疫球蛋白、淋巴因子、補(bǔ)體、溶菌酶等2020/12/182ICU患者免疫平衡挑戰(zhàn)及對(duì)策ICU患者免疫平衡挑戰(zhàn)及對(duì)策一、免疫學(xué)基礎(chǔ)（一）.對(duì)免疫的認(rèn)識(shí) 機(jī)體識(shí)別和清除抗原性物質(zhì),以維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定所發(fā)生的一系列反應(yīng).免疫系統(tǒng)的組成 中樞淋巴器官：骨髓、胸腺

2、外周淋巴器官：脾、淋巴結(jié)、粘膜相關(guān)淋巴組織 免疫活性細(xì)胞：淋巴系（T、B、K）、髓系細(xì)胞等 體液免疫物質(zhì)：免疫球蛋白、淋巴因子、補(bǔ)體、溶菌酶等2020/12/182一、免疫學(xué)基礎(chǔ)（一）.對(duì)免疫的認(rèn)識(shí)2020/12/182（二）抗傳染性免疫的發(fā)生發(fā)展細(xì)菌或病毒的致病性：侵襲力、毒力；細(xì)菌的數(shù)量和定位；機(jī)體自身的免疫力。 2020/12/183（二）抗傳染性免疫的發(fā)生發(fā)展2020/12/183 早期免疫學(xué)是在與傳染病斗爭(zhēng)中發(fā)展起來的；從抗傳染性免疫-研究免疫性疾病，從免疫生理到免疫病理；危重病領(lǐng)域免疫相關(guān)問題？ 反復(fù)感染；嚴(yán)重膿毒血癥 2020/12/184 早期免疫學(xué)是在與傳染病斗爭(zhēng)中發(fā)展起來的

3、；2020/12/1（三）免疫的基本功能 功能正常免疫反應(yīng) 異常免疫反應(yīng)過高反應(yīng)過低反應(yīng)防御傳染自身穩(wěn)定免疫監(jiān)視抗御病原體侵襲消除衰老或損傷細(xì)胞消除突變細(xì)胞變態(tài)反應(yīng)自身免疫病 反復(fù)傳染 腫瘤2020/12/185（三）免疫的基本功能過高反應(yīng)過低反應(yīng)防御傳染抗御病原體侵襲變從免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一樣，具有兩重性。免疫不但能保護(hù)機(jī)體、防治疾病，也能損害機(jī)體、引起疾病。對(duì)機(jī)體的利與害需依據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，予以平衡。2020/12/186從免疫生理到免疫病理，免疫也和其他事物一樣，具有兩重性。20（四）影響免疫的因素 1、 內(nèi)在因素：遺傳：種系、個(gè)體差異與免疫缺陷；年齡：新生兒、老年人生理特

4、點(diǎn)；神經(jīng)-內(nèi)分泌激素：精神情緒、激素(皮質(zhì)激素 ACTH、甲狀激素、糖尿病)；營(yíng)養(yǎng): 2、外在因素自然環(huán)境；電離輻射；社會(huì)因素。2020/12/187（四）影響免疫的因素 1、 內(nèi)在因素：2020/12/18ICU特殊環(huán)境因素 1. 疾病本身：休克及嚴(yán)重創(chuàng)傷打擊帶來的低下因素；感染及中樞損傷帶來的調(diào)節(jié)紊亂； 2. 治療環(huán)境及手段的影響：疾病威脅及重癥環(huán)境帶來的持續(xù)應(yīng)激因素；介入治療破壞非特異性天然屏障； 3. 特殊對(duì)象：老年患者是重癥病人的主要群體；嚴(yán)重感染-膿毒血癥是主要收治病種。2020/12/188ICU特殊環(huán)境因素2020/12/188二、ICU里的所見所聞2020/12/189二、I

5、CU里的所見所聞2020/12/189 ICU內(nèi)重癥患者存在身體、心理的惡性刺激因素，因而神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能紊亂現(xiàn)象普遍，生理自衛(wèi)反應(yīng)能力降低，非特異性免疫功能和細(xì)胞免疫功能多低下，自穩(wěn)態(tài)水平不足。尤其老年患者易出現(xiàn)反復(fù)肺部感染，心肺功能負(fù)擔(dān)重，代償不全等問題。2020/12/1810 ICU內(nèi)重癥患者存在身體、心理的惡性刺激因素，因而神免疫低下-細(xì)菌反復(fù)入侵免疫紊亂-免疫病理?yè)p害 免疫攻擊-炎癥壞死病變，細(xì)胞損害。 自身穩(wěn)定喪失-自體免疫病變。2020/12/1811免疫低下-細(xì)菌反復(fù)入侵2020/12/1811病例1：患者男性，86歲，間斷咳痰十天，納差伴精神差一周入我院消化內(nèi)科，X片

6、提示右下肺炎，該科繼續(xù)以“胃腸功能紊亂”給予奧美拉唑及對(duì)癥補(bǔ)液等支持處理。入科第三日痰多且不易咳出，SPO2下降至40%-70%，伴意識(shí)不清轉(zhuǎn)ICU。查體：T=38，P=130次/分，R=30次/分，BP=70/40mmHg，雙肺呼吸音粗，廣泛痰鳴音，腸鳴音弱；動(dòng)脈血?dú)釶H 7.32，PCO2 2.71 kpa，PO2 5.78kpa, BE -19.8。診斷1.呼吸功能衰竭，2.肺部感染，3.循環(huán)功能不全，4.胃腸功能不全，5.代謝性酸中毒。立即予以氣管插管、呼吸機(jī)輔助支持、抗感染、容量支持，并予以支氣管纖維內(nèi)窺鏡盥洗及深部取痰培養(yǎng)等處理。 經(jīng)積極處理，患者生命體征及各化驗(yàn)指標(biāo)恢復(fù)正常，心肝

7、腎功能維持較好，肺部感染情況有所改善。但目前已住院3月，肺部感染反復(fù)，痰培養(yǎng)多種耐藥細(xì)菌生長(zhǎng)（液化沙雷、鮑曼不動(dòng)）并耐藥，至難以脫機(jī)；胃腸功能不全，空腸鼻胃管腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)治療不能完全糾正低蛋白血癥，細(xì)胞免疫功能低下，替補(bǔ)治療壓力較大。2020/12/1812病例1：患者男性，86歲，間斷咳痰十天，納差伴精神差一周入我病例2：患者男性，38歲診斷：多發(fā)傷 創(chuàng)傷失血性休克、腹膜后血腫、腸挫傷、腎挫傷、骨盆粉碎性骨折、左脛腓骨粉碎開放型骨折、中等量胸腔積液、輕度肺挫傷。 傷后3小時(shí)經(jīng)急診收入ICU。經(jīng)予以抗休克，支持及對(duì)癥治療，內(nèi)臟傷無進(jìn)一步發(fā)展，傷后病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)骨科行骨科手術(shù)。 術(shù)后第4日患者無明

8、顯誘因情況下，出現(xiàn)逐漸加重的呼吸困難、發(fā)音障礙、四肢無力，伴有多汗、心率增快、失眠、胃儲(chǔ)留等植物神經(jīng)功能紊亂表現(xiàn)。再入ICU，經(jīng)腦脊液等檢查證實(shí)為“格林巴利綜合征”。后經(jīng)免疫球蛋白沖擊及呼吸支持等治療，患者病情緩解脫機(jī)出科。2020/12/1813病例2：患者男性，38歲2020/12/1813病例3：患者男性，29歲主訴：反復(fù)頸部淋巴結(jié)腫大3年余，畏寒、發(fā)熱一月余.2007年8月發(fā)現(xiàn)左頸部包塊，行包塊切除、局部淋巴結(jié)清掃，病理示：淋巴結(jié)及周圍軟組織結(jié)核，行18個(gè)月抗癆治療（異煙肼、利福平、乙胺丁醇），2009年1月份又出現(xiàn)右頸部包塊，再行三個(gè)月3聯(lián)抗癆，無發(fā)熱病史。 2009年12月24日突

9、然出現(xiàn)寒顫、高熱，無咳痰、腹痛、腹瀉等。此后每日發(fā)熱，體溫38.7-40度。血象不高，肥達(dá)外菲、AFP、CEA、HIV陰性；CT檢查示：鼻咽右側(cè)壁增厚、塊影，右頸部多發(fā)淋巴結(jié)融合占位，雙肺多發(fā)病灶，鼻咽癌轉(zhuǎn)移？經(jīng)活檢為慢性炎癥。轉(zhuǎn)傳染科再次抗癆治療20余天，仍間歇高熱，并出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染、黑便，血色素、血小板進(jìn)行性下降，白細(xì)胞低，合并腹痛、嘔吐，一般情況日差，1月31日轉(zhuǎn)ICU。2020/12/1814病例3：患者男性，29歲2020/12/1814查體及輔助檢查體溫：39.7度，呼吸：21次/分，鼻導(dǎo)管吸氧，SPO2：90%，F(xiàn)IO2：29%，血壓：124/80mmHg，心率：134次/分，

10、GCS：15分精神差，消瘦，左頜下觸及數(shù)個(gè)黃豆大淋巴結(jié)，質(zhì)中等，光滑，活動(dòng)度好，心界不大，心音有力，心律齊，雙肺呼吸音低，腹軟，肝脾肋下1、3cm，輕壓痛，腹膨隆，雙下肢無浮腫。 B超檢查：肝腫大并多發(fā)片狀增強(qiáng)回聲；膽囊壁增厚；脾中度腫大，脾周低回聲區(qū)；大量腹水，右側(cè)胸腔積液；胰周、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。首次骨髓穿刺示：粒細(xì)胞增生降低。血常規(guī)：WBC：3.4*109/l，中性：67%，HB：83g/l，網(wǎng)織紅：2.8%，PLT：50*109/l；肝功能：ALB：32g/l，總膽：74.4mmol/l，直膽：66.6mmol/l，甘油三脂：5.52mmol/l；細(xì)胞免疫NK：5.8%（9.19-

11、22%）；鐵蛋白：215000ng/l(15-300ng/l)；2020/12/1815查體及輔助檢查體溫：39.7度，呼吸：21次/分，鼻導(dǎo)管吸氧初步診斷1.發(fā)熱原因待查：癌性發(fā)熱？(肝臟、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌？胸腔轉(zhuǎn)移癌并右側(cè)胸腔積液? 淋巴瘤、鼻咽癌？)2.肺部感染3.頸部淋巴結(jié)結(jié)核術(shù)后2020/12/1816初步診斷1.發(fā)熱原因待查：癌性發(fā)熱？(肝臟、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移治療（一）對(duì)癥支持、保肝、退黃、補(bǔ)液、PET-CT檢查：1、右側(cè)鼻咽側(cè)壁增高，F(xiàn)DP代謝輕度增高：多考慮炎癥；2、右側(cè)頸部、縱隔內(nèi)及腹膜后腫大淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、骨髓，F(xiàn)DP代謝增高，多考慮感染性病變；3、慢性膽囊炎；4、胸

12、腹腔大量積液.加強(qiáng)抗感染及支持力度。2020/12/1817治療（一）對(duì)癥支持、保肝、退黃、補(bǔ)液、2020/12/181綜合治療療效不佳，一般情況日差，高熱持續(xù)，出現(xiàn)呼吸、循環(huán)及腎功能不全。反復(fù)骨髓檢查提示：從粒系增生不良轉(zhuǎn)為粒、紅增生活躍，并有中毒顆粒及細(xì)胞畸形等，并發(fā)現(xiàn)吞噬有紅細(xì)胞、血小板的吞噬細(xì)胞。2020/12/1818綜合治療療效不佳，一般情況日差，高熱持續(xù)，出現(xiàn)呼吸、循環(huán)及腎2020/12/18192020/12/18192020/12/18202020/12/1820治療（二）考慮為“嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥”,調(diào)整治療方案，加用免疫抑制治療甲強(qiáng)龍500mg 靜滴 1/日丙種

13、球蛋白25g 靜滴 1/日環(huán)孢霉素 100mg 2/日環(huán)磷酰胺 600mg 靜滴后期加用-依托泊苷2020/12/1821治療（二）考慮為“嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥”,調(diào)整治療方4月14日再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39度，多器官功能衰竭，當(dāng)日20：10死亡。2020/12/18222020/12/1822病例4：患者男性，20歲,2013-11-13入感染科，40天前左側(cè)面癱，并出現(xiàn)發(fā)熱，有雙下肢散在結(jié)節(jié)樣皮疹，無咳痰、腹瀉等伴隨，它院檢查WBC=5.56*109/L，中性粒53%，淋巴25.9%，單核20%；B超示肝右葉多發(fā)片狀低密度灶，予以抗病毒及抗細(xì)菌治療無效，體溫波動(dòng)在38.8-40度。入

14、院檢查：心率130-150次/分，呼吸21次/分；全血象低（WBC=2.16*109/L;HB=106g/L;PLT =93*109/L）;肝功異常（白蛋白29g/L、谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶77-98U/L）；骨髓檢查：粒、紅細(xì)胞比例降低。予以抗感染及四聯(lián)抗結(jié)核治療，每日發(fā)熱未改善。B超及CT示1.肝臟彌漫性病變(穿刺病理診斷：肝細(xì)胞大片變性壞死，急性及慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，伴膽小管增生),2.胸及心包積液（漏出液）；2020/12/1823病例4：患者男性，20歲,2013-11-13入感染科，20轉(zhuǎn)ICU，查：精神差，貧血貌，心率130-159次/分，呼吸21次/分，血壓81/50mmHg(多巴胺維持

15、)；CT示肝臟彌漫性病變，多漿膜腔積液（盆腔，心包，雙肺感染并胸腔積液）；鐵蛋白：1500ng/l(15-300ng/l)；細(xì)胞免疫NK:6.7%主要癥狀為持續(xù)高熱，多器官功能不全并多漿膜腔積液。ICU予以積極抗感染、抗炎癥介質(zhì)（烏斯他丁、痰熱情、血必凈）、器官功能支持等綜合措施無明顯效果，很快進(jìn)展為中樞、呼吸、循環(huán)衰竭死亡。2020/12/1824轉(zhuǎn)ICU，查：精神差，貧血貌，心率130-159次/分，呼吸免疫低下-細(xì)菌反復(fù)入侵原發(fā)感染部位ICU內(nèi)主要是肺部 構(gòu)成比：肺炎 40%腹腔內(nèi)感染 20%導(dǎo)管和原發(fā)性菌血癥 15%泌尿系感染 10%2020/12/1825免疫低下-細(xì)菌反復(fù)入侵原發(fā)感

16、染部位2020/12/182各種病原菌所致膿毒癥患者例數(shù)逐年升高2020/12/1826各種病原菌所致膿毒癥患者例數(shù)逐年升高2020/12/1826膿毒癥的病原微生物學(xué)特征嚴(yán)重膿毒癥病原菌革蘭陰性菌（70%）革蘭陽(yáng)性菌 （30%）真菌約1/3的膿毒癥找不到明確的致病菌Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-82020/12/1827膿毒癥的病原微生物學(xué)特征嚴(yán)重膿毒癥病原菌Angus DC, 革蘭陰性菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期住ICU

17、、使用廣覆蓋抗生素、慢性阻塞性肺疾患使用H2受體阻滯劑、胃腸功能紊亂的免疫低下者腹腔及臟器感染、內(nèi)臟穿孔停留尿管肝硬化、糖尿病、中性粒細(xì)胞減少癥等2020/12/1828革蘭陰性菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素長(zhǎng)期住ICU、使用廣覆蓋抗生G+菌感染植入靜脈導(dǎo)管等機(jī)械裝置燒傷、皮膚及上呼吸道黏膜感染初期中性粒細(xì)胞減少癥靜脈吸毒等革蘭陽(yáng)性菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素2020/12/1829G+菌感染革蘭陽(yáng)性菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素2020/12/1長(zhǎng)期使用廣譜抗生素免疫力低下，中性粒細(xì)胞減少癥等真菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素2020/12/1830長(zhǎng)期使用廣譜抗生素真菌血流感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素2020/12/局部炎

18、癥全身炎癥適度反應(yīng)免疫反應(yīng)紊亂MODS、MSOF痊愈感染嚴(yán)重膿毒癥、DIC、膿毒性休克凝血紊亂免疫反應(yīng)紊亂在膿毒癥發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用 失控的全身炎癥反應(yīng)可造成免疫紊亂 免疫紊亂導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥、DIC，膿毒性休克，甚至MODS、MSOF2020/12/1831局部炎癥全身炎癥適度反應(yīng)免疫反應(yīng)紊亂MODS、MSOF痊愈感膿毒癥化學(xué)物質(zhì)：自由基、蛋白酶物理?yè)p傷：機(jī)械、熱力抗 體補(bǔ) 體細(xì)胞膜損傷細(xì)胞壞死炎癥反應(yīng)MONKCD8Th1TNF顆粒酶FasL非細(xì)胞膜損傷細(xì)胞凋亡1. Oberholzer et al. Apoptosis in sepsis: a new target for therape

19、utic exploration. FASEB J. 15:879-892 (2001)特異性免疫功能下降膿毒癥炎癥反應(yīng)及特異性免疫功能下降同時(shí)存在2020/12/1832膿毒癥化學(xué)物質(zhì)：自由基、蛋白酶細(xì)胞膜損傷細(xì)胞壞死炎癥反應(yīng)MO研究發(fā)現(xiàn)G+細(xì)菌感染的患者與G-細(xì)菌感染患者相比，外周血中CD4+、CD8+, NK 和T淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少，并且免疫功能的恢復(fù)也較慢。研究發(fā)現(xiàn)，患者免疫損傷與感染部位有關(guān)，肺部感染導(dǎo)致的嚴(yán)重膿毒癥患者與腹部感染相比，外周血中CD4+、CD8+、NK細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞明顯減少。2020/12/1833研究發(fā)現(xiàn)G+細(xì)菌感染的患者與G-細(xì)菌感染患者相比，外周血中C長(zhǎng)期低

20、免疫狀態(tài)是大部分膿毒癥患者的死亡原因34Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 2013;13: 26068圖示：膿毒癥患者可能的炎癥反應(yīng)類型大多數(shù)膿毒癥患者是同時(shí)患有多種疾病的老年人，其炎癥反應(yīng)特點(diǎn)是高炎反應(yīng)階段減弱或缺失，并迅速發(fā)展為免疫受損狀態(tài)，多死于院內(nèi)感染和病毒激活。2020/12/1834長(zhǎng)期低免疫狀態(tài)是大部分膿毒癥患者的死亡原因34Immunos免疫治療-膿毒癥治療的重要方法免疫治療可增強(qiáng)

21、膿毒癥患者的免疫功能，改善生存。35 常規(guī)治療 免疫治療免疫功能（單位）Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 2013;13: 26068圖示：膿毒癥的免疫治療：一種新療法2020/12/1835免疫治療-膿毒癥治療的重要方法35 常規(guī)治療反應(yīng)平衡病原體清除組織恢復(fù)完全恢復(fù)傳入迷走神經(jīng)傳出迷走神經(jīng)宿主細(xì)胞先天性免疫反應(yīng)細(xì)胞因子釋放抑制通過免疫細(xì)胞上的a7膽堿能受體過度炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)制凝血激活補(bǔ)

22、體激活免疫抑制TLR信號(hào)抑制免疫細(xì)胞凋亡早期死亡急性器官功能障礙晚期死亡繼發(fā)再次感染PAMPsTLRsDAMPsM受體脾反應(yīng)失衡膿毒癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)機(jī)制的失衡van der Poll T. Lancet Infect Dis 2008;8:32-432020/12/1836反應(yīng)平衡完全恢復(fù)傳入迷走神經(jīng)傳出迷走神經(jīng)宿主細(xì)胞細(xì)胞因子釋放免疫支持及調(diào)節(jié)手段 中樞神經(jīng)-內(nèi)分泌穩(wěn)定的重要性 1. 樂觀情緒； 2. 適時(shí)選用鎮(zhèn)靜劑。免疫相關(guān)激素的功能監(jiān)測(cè)及調(diào)節(jié)。 營(yíng)養(yǎng)支持。中醫(yī)中藥調(diào)理：陰陽(yáng)平衡，扶正祛邪，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能 1. 針刺大椎、命門、足三里等穴位能明顯提高單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)免疫

23、功能； 2. 補(bǔ)氣藥如黨參、黃芪、靈芝等有增強(qiáng)吞噬細(xì)胞數(shù)量和吞噬功能的作用。2020/12/1837免疫支持及調(diào)節(jié)手段 中樞神經(jīng)-內(nèi)分泌穩(wěn)定的重要性 2020/人工被動(dòng)免疫 1免疫增強(qiáng)：胸腺肽、免疫球蛋白、卡介苗制劑（抗原和佐劑）; 2免疫抑制：抗淋巴細(xì)胞丙種球蛋白。免疫抑制因子 1.放射線、燒傷、營(yíng)養(yǎng)不良及大量使用皮質(zhì)激素，以及細(xì)胞毒性藥物都對(duì)巨噬細(xì)胞功能有抑制作用，也可間接損害免疫淋巴細(xì)胞； 2.抗巨噬細(xì)胞免疫血清、抗淋巴細(xì)胞免疫血清、抗腫瘤壞死因子血清等，如抗腫瘤壞死因子介質(zhì)血清對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的控制作用； 3抗細(xì)胞因子的單克隆抗體。 2020/12/1838人工被動(dòng)免疫 2020/12

24、/1838T1（日達(dá)仙）治療嚴(yán)重膿毒癥有效性研究Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R82020/12/1839T1（日達(dá)仙）治療嚴(yán)重膿毒癥有效性研究Wu J, et a中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭，聯(lián)合廣東省6家醫(yī)院開展了一項(xiàng)前瞻性、對(duì)照、單盲、多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)。 中山一院、中山四院、中山六院、中山腫瘤、佛山醫(yī)院、廣州市一總病人數(shù) : 367人研究期： 2008年5月12日至2010年12月22日被診斷為嚴(yán)重膿毒癥并入 住ICUs的患者入選本試驗(yàn)。本試驗(yàn)在ClinicalT網(wǎng)站上進(jìn)行了注冊(cè)，編號(hào)NCT00711620。研究概況Wu

25、 J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R82020/12/1840中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院牽頭，聯(lián)合廣東省6家醫(yī)院開展了一項(xiàng)前瞻性研究設(shè)計(jì)Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8361例入住ICU的嚴(yán)重膿毒癥患者隨機(jī)化（1:1）干預(yù)組（n=181例）： T1 + 傳統(tǒng)治療 。第1-5天，T1 1.6mg，SC，Q12H；第6-7天， T1 1.6mg，SC，QD對(duì)照組（n=180例）：安慰劑+ 傳統(tǒng)治療 。0天7天14天21天28天28天全因死亡率主要研究終點(diǎn)3天次要研究終點(diǎn)3天和7天時(shí)的SOFA、mHLA-DR

26、和CD 4+/CD 8+2020/12/1841研究設(shè)計(jì)Wu J, et al. Critical Care基線特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8 表1兩個(gè)試驗(yàn)組的基線特征 對(duì)照組 Tl組P值n 180181年齡（歲） 66.4士12.664.7士14.50.46年齡組0.7950歲21(11.7%)24(13.3%)50一60歲39(21.7%)45(24.9%)61一70歲39(21.7%)39(21.6%)71一歲81(45.0%)73(40.3%)男性131(72.8%)141(77.9%)0.26女性49(27.2%)40(22

27、.1%)BMI22.0士3.022.2士3.10.48基線功能障礙的器官數(shù)目0.97132(17.8%)29(16.0%)275(41.7%)77(42.5%)345(25.0%)48(26.5%)418(10.0%)19(10.5%)510(5.6%)8(4.4%)急性生理和慢性健康評(píng)分21.6士7.722.3士6.70.35序貫器官功能衰竭評(píng)分7.7士3.97.9士3.60.65呼吸系統(tǒng)2.6土1.02.7士0.90.22凝血0.8士1.11.0士1.20.17心血管系統(tǒng)1.4士1.61.2士1.50.4肝臟0.6土0.90.5士0.80.38神經(jīng)系統(tǒng)1.3士1.41.4士1.40.69豎

28、臟系統(tǒng)1.0士1.31.0士1.40.85首個(gè)器官功能障礙至入選試驗(yàn)的平均時(shí)間28.0(15.0一8.0)42.0(24.0一72.0)0.0032020/12/1842基線特征Wu J, et al. Critical Care基線特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8表2 感染部位和原因以及嚴(yán)重膿毒患者適當(dāng)?shù)目股刂委煂?duì)照組(n180)Tal組（n=181)P值感染部位 肺部133(73.9%）136(75.10%）0.79 腹部48(26.7%)51(28.2%)0.75 泌尿道5(2.8%)2(1.1%)0.28 血培養(yǎng)陽(yáng)性10(5.

29、6%)11(6.1%)0.83 其他18(10.0%)16(8.8%)0.71病原菌結(jié)果0.99 單純革蘭氏陰性菌47(26.1%)51(28.2%) 單純革蘭氏陽(yáng)性菌15(8.3%)14(7.7%) 單純真菌22(12.2%)21(11.6%) 混合57(31.7%)56(30.9%) 培養(yǎng)陰性39(21.7%)39(21.6%)微生物種類革蘭氏陽(yáng)性菌 金黃色釀膿葡萄球菌7(3.9%）9(5.O%)0.62 其他類型的葡萄球菌9(5.0%）12(6.6%)0.51 腸球菌22(12.2%)23(12.7%)0.89 其他革蘭氏陽(yáng)性菌18(10.0%)14(7.7%)0.45革蘭氏陰性菌 克雷

30、白氏桿菌18(10.0%)22(12.2%)0.51 大腸桿菌25(13.9%)23(12.7%)0.74 假單胞菌32(17.8%)32(17.7%)0.98 不動(dòng)桿菌8(4.4%）15(8.3%)0.14 腸桿菌4(2.2%)4(2.2%)1 其他革蘭氏陰性菌14(7.8%)16(8.8%)0.712020/12/1843基線特征Wu J, et al. Critical Care基線特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8表3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的基線水平對(duì)照組胸腺肽al組P值mHLA一DR(%) 中值(IQR)58.0(33.9-83.0)47

31、.1(26.4-71.1)0.02mHLA一DR組 30%（n,%)36(20.3%)50(27.6%) 30%-45%（n,%)29(16.4%)32(17.7%) 45-85%（n,%)70(39.6%)71(39.2%) 85%（n,%)42(23.7%)28(15.5%)CD4+CD8+ 中值(IQR)1.95(1.18-3.30)1.87(1.1-3.22)0.64WBC(xl09) 中值水平14.3(10.1-17.9)14.4(9.4-19.3)0,780.78嗜中性粒細(xì)胞（%WBC) 中值(IQR)85.1(80.2-90.7)86.5(80.8-91.0)0.49琳巴細(xì)胞（%

32、WBC) 中值(IQR)9.5(6.0-15.3)8.9(5.0-14.1)0.23單核細(xì)胞(%） 中值(IQR)4.80(3.30-7.30)4.95(2.80-7.30)0.66乳酸鹽（mmol/L） 中值(IQR)2.1(1.4-3.4)2.1(1.3一3.1)0.86 CD：分化抗原；IQR：四分位距；mHLA-DR：?jiǎn)魏思?xì)胞人類白細(xì)胞抗原-DR; WBC：白細(xì)胞2020/12/1844基線特征Wu J, et al. Critical Care基線特征Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8除首個(gè)器官功能障礙至入選試驗(yàn)的平均時(shí)間和中位m

33、HLA-DR（%）外，兩組患者超過80個(gè)的基線特征具有可比性，包括人口學(xué)、疾病、相關(guān)治療以及實(shí)驗(yàn)室檢查等。2020/12/1845基線特征Wu J, et al. Critical Care表4 主要結(jié)局和預(yù)測(cè)對(duì)照組（n=180)胸腺膚al組（n=181)P值28天死亡率63(35.0%)47(26.0%)0.062院內(nèi)死亡率71(39.4%)52(28.7%)0.032ICU內(nèi)死亡率48(26.7%)35(19.3%)0.098通氣時(shí)間 中值(IQR)6.0(2.0-14.0)7.0(3.0-13.0)0.742ICU住院時(shí)間 中值(IQR)10.5(5.0-20.5)11.0(7.0-20

34、.0)0.254無通氣天數(shù)* 中值（95%CI）13.0(7.0-18.0)18.0(15.0-21.0)0.077非ICU住院天數(shù)* 中值（95%CI）5.0(0.3-10.7)10.0(6.8-15.0)0.235*：在28天試驗(yàn)期中患者存活且不使用機(jī)械通氣及ICU的住院天數(shù)CI可信區(qū)間；IQR：四分位距研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8T 1組患者的28天全因死亡率較對(duì)照組降低9.0%，具有臨界P值2020/12/1846表4 主要結(jié)局和預(yù)測(cè)對(duì)照組（n=180)胸腺膚al組（n研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)Wu J, et

35、 al. Critical Care. 2013; 17(1): R8秩和檢驗(yàn)T 1組患者的存活時(shí)間較對(duì)照組更長(zhǎng)，P=0.049-Ta1組-對(duì)照組2020/12/1847研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)Wu J, et al. Critic研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)的亞組分析Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8對(duì)所有預(yù)設(shè)亞組進(jìn)行分層檢驗(yàn)，T 1具有改善臨床轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì)0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.58)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.5

36、4,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.24)0.77(0.56,1.05)0.720.640.660.520.070.6

37、60.16Ta1組 對(duì)照組16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/12119/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114MHLA-DR30%30%-45%-85%TotalAPACHE評(píng)分S1920-2930TotalSOFA評(píng)分87-1212Total近期手術(shù)史有無總計(jì)癌癥史有無總計(jì)性別男性女性總計(jì)年齡6060總計(jì)在預(yù)設(shè)亞組

38、中分析28天內(nèi)的全國(guó)死亡率和死亡風(fēng)險(xiǎn)。APACHE,急性生理和慢性健康評(píng)估：CI,可信區(qū)間；HLA-DR,人白細(xì)胞抗原-DR；SOFA,序貫器官衰竭評(píng)估；Tal，胸腺肽al。亞組 Tal組 對(duì)照組 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI） P值2020/12/1848研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)的亞組分析Wu J, et al. C研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)的亞組分析Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8對(duì)所有預(yù)設(shè)亞組進(jìn)行分層檢驗(yàn)，T 1具有改善臨床轉(zhuǎn)歸的趨勢(shì)0.85(0.51,1.42)0.49(0.21,1.17)0.80(0.46,1.38)0.62(0.25,1.5

39、8)0.75(0.54,1.03)0.56(0.29,1.11)0.82(0.54,1.27)0.70(0.37,1.31)0.73(0.53,1.00)0.92(0.52,1.64)0.68(0.42,1.04)0.71(0.40,1.26)0.74(0.55,1.00)0.66(0.37,1.17)0.83(0.57,1.20)0.77(0.57,1.06)0.46(0.25,0.86)0.91(0.63,1.32)0.76(0.55,1.04)0.72(0.49,1.05)0.84(0.47,1.48)0.75(0.55,1.03)0.51(0.26,0.98)0.87(0.61,1.2

40、4)0.77(0.56,1.05)0.720.640.660.520.070.660.16Ta1組 對(duì)照組16/3611/2921/7012/4222/8326/6815/2920/8329/7714/2021/7742/10322/5541/12544/13119/4919/5944/12119/506/3217/715/2810/6728/899/2516/7223/938/1616/8931/9211/6036/12134/14113/4011/5736/114MHLA-DR30%30%-45%-85%TotalAPACHE評(píng)分S1920-2930TotalSOFA評(píng)分87-1212To

41、tal近期手術(shù)史有無總計(jì)癌癥史有無總計(jì)性別男性女性總計(jì)年齡6060總計(jì)在預(yù)設(shè)亞組中分析28天內(nèi)的全國(guó)死亡率和死亡風(fēng)險(xiǎn)。APACHE,急性生理和慢性健康評(píng)估：CI,可信區(qū)間；HLA-DR,人白細(xì)胞抗原-DR；SOFA,序貫器官衰竭評(píng)估；Tal，胸腺肽al。亞組 Tal組 對(duì)照組 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（95%CI） P值2020/12/1849研究結(jié)果：主要研究終點(diǎn)的亞組分析Wu J, et al. C研究結(jié)果：不良事件Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8T 1組和對(duì)照組在實(shí)驗(yàn)室檢查和全因器官或系統(tǒng)損傷方面無差異未發(fā)現(xiàn)T 1相關(guān)性不良事件，無患者由于不耐受或不

42、良事件而停止治療表6 實(shí)驗(yàn)室安全檢測(cè)異常值和全因器官和系統(tǒng)操作患者出現(xiàn)的頻率對(duì)照組 數(shù)量（%）（n=180）胸腺肽al組 數(shù)量（%）（n=181）P值實(shí)驗(yàn)室安全檢測(cè) ALT（U/L）43(23.9）38(21.0)0.51 AST（U/L）44(24.4)43(23.8)0.88 低血糖癥9(5.0)8(4.4)0.79 血紅蛋白（g/L）23(12.8)27(14.9)0.56 血小板（103/mm3）77(42.8)67(37.0)0.26 肌酐（mmol/L）12(6.7)18(9.9)0.26SOFA組成分?jǐn)?shù)* 呼吸系統(tǒng)27(15.0)24(13.3)0.64 凝結(jié)系統(tǒng)52(28.9)

43、48(26.5)0.62 心血管系統(tǒng)21(11.7)28(15.5)0.29 肝臟系統(tǒng)25(13.9)21(11.6)0.51 神經(jīng)系統(tǒng)22(12.2）14(7.7)0.15 腎臟系統(tǒng)19(10.6)26(14.4)0.27*：治療期間SOFA組成評(píng)分降低基礎(chǔ)上的器官和系統(tǒng)損傷，ALT：氛基轉(zhuǎn)移酶：AST：天科氨酸轉(zhuǎn)移酶；SOFA：序貫器官功能衰竭評(píng)分2020/12/1850研究結(jié)果：不良事件Wu J, et al. Critical結(jié) 論 T1（日達(dá)仙）與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合治療可能有效改善嚴(yán)重膿毒癥患者的預(yù)后Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R820

44、20/12/1851結(jié) 論Wu J, et al. Critical Care.述評(píng)：免疫治療是膿毒癥新的治療方向Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 1182020/12/1852述評(píng)：免疫治療是膿毒癥新的治療方向Payen D, et 臨床啟示免疫治療為膿毒癥治療帶來新希望研究得到的中等程度的轉(zhuǎn)歸獲益，可能與研究的幾個(gè)局限性有關(guān)“在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上，T1可能會(huì)有效改善嚴(yán)重膿毒癥目標(biāo)人群的預(yù)后”這一結(jié)論，需要大規(guī)模的的多中心研究來證實(shí)Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8Payen D, e

45、t al. Critical Care. 2013; 17(1): 1182020/12/1853臨床啟示免疫治療為膿毒癥治療帶來新希望Wu J, et al 免疫支持及調(diào)節(jié)是ICU綜合治療，提高生存率和縮短住院時(shí)間的重要手段之一。2020/12/18542020/12/1854例：病毒感染后的致病性及免疫變化對(duì)細(xì)胞的致病作用 1. 殺傷細(xì)胞-在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖并阻斷細(xì)胞自身合成代謝，而至細(xì)胞死亡；2. 細(xì)胞膜生成新抗原-致機(jī)體發(fā)生自我攻擊；3. 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化-在胞膜胞核上生成腫瘤抗原而致細(xì)胞癌變；4. 細(xì)胞染色體畸變及阻止細(xì)胞分裂-致遺傳特性改變或終止細(xì)胞分裂，可能造成胎兒畸形。2020/12

46、/1855例：病毒感染后的致病性及免疫變化對(duì)細(xì)胞的致病作用 1.病毒的免疫性 1.抗病毒的非特異性免疫力細(xì)胞的不感受性和非容納性病毒侵犯宿主需要胞膜上存在易感受體，如人一般不受某些動(dòng)物和病毒的感染，即因人體缺乏相應(yīng)抗體，成為不感受性；病毒對(duì)各種組織細(xì)胞有不同親嗜性，如嗜神經(jīng)病毒，嗜呼吸病毒（有受體，胞內(nèi)有容納其生存的合適條件），缺乏這些則為非容納性細(xì)胞。細(xì)胞吞噬作用巨噬細(xì)胞對(duì)病毒有較強(qiáng)吞噬力，病毒被圍困其內(nèi)可被滅活；故能清除血中的病毒和防止其侵蝕器官。但當(dāng)單核吞噬系受損、營(yíng)養(yǎng)缺乏、體弱或病毒量多及毒力強(qiáng)時(shí)，病毒也能在巨噬細(xì)胞中增殖和散布傳染。2020/12/1856病毒的免疫性 1.抗病毒的非

47、特異性免疫力2020/12/18病毒的免疫性2.抗病毒特異性免疫力特異性抗體：病毒的抗原性強(qiáng)，感染約一周后體內(nèi)產(chǎn)生抗病毒特異性抗體，這類抗體與病毒結(jié)合后，能清除病毒的傳染性，如中和抗體IgM、IgG、IgA，主要作用是防止病毒通過血清傳播。特異性細(xì)胞免疫的作用：是依靠特異的致敏淋巴細(xì)胞（TC）和激活的巨噬細(xì)胞，主要功能在于監(jiān)督和排除”非己”異物或抗原性已改變的宿主細(xì)胞，以及清除細(xì)胞內(nèi)的病毒等。 2020/12/1857病毒的免疫性2.抗病毒特異性免疫力2020/12/1857病毒的免疫病理?yè)p害 病毒感染的損害既有直接殺傷細(xì)胞作用，也有不少是由宿主機(jī)體與病毒抗原間發(fā)生免疫病理反應(yīng)所致。主要損害有

48、：1.抗體引起細(xì)胞破壞；2.細(xì)胞免疫致炎性壞死病變；3.病毒感染所致的自身免疫損害，如腎小球腎炎、甲狀腺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；4.破壞或壓制免疫系統(tǒng)功能，削弱免疫監(jiān)督作用，致免疫失衡，自身攻擊。2020/12/1858病毒的免疫病理?yè)p害 病毒感染的損害既有直接殺傷細(xì)胞作用，也有嗜血細(xì)胞綜合征（VAHS） 即“嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH）” 是以過度炎癥反應(yīng)綜合征為共同臨床表現(xiàn)的一組疾病，由原發(fā)或繼發(fā)因素引發(fā)機(jī)體免疫功能紊亂，導(dǎo)致活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過度增生，大量細(xì)胞因子釋放，進(jìn)而引起多臟器嚴(yán)重受損，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、肝脾腫大，白細(xì)胞減少等，伴肝功異常、高脂血癥、低纖維蛋白血癥等，骨髓中

49、出現(xiàn)巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象是典型表現(xiàn)之一。組織學(xué)見大量淋巴細(xì)胞，成熟巨噬細(xì)胞，組織細(xì)胞侵潤(rùn)骨髓及其他臟器。臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難，進(jìn)展較快，死亡率很高。 2020/12/1859嗜血細(xì)胞綜合征（VAHS） 即“嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增流行病學(xué)以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FHL)的年發(fā)病率約為0.12/1O萬。在日本和亞洲國(guó)家發(fā)病率較高。本病來勢(shì)兇險(xiǎn)，東方患者的死亡率約為45。 2020/12/1860流行病學(xué)以兒童多見，男性多于女性。兒童原發(fā)性HLH(FH 除兒童期發(fā)病的家族性HPS（FHL）等外，還有原發(fā)或繼發(fā)性。繼發(fā)性HPS常見病因?yàn)楦腥?、藥物、紅斑狼瘡、實(shí)體瘤和血液系腫瘤及免疫缺

50、陷等，故一旦HPS診斷確定，應(yīng)嚴(yán)格探究潛在疾患。 感染相關(guān)的HPS（IAHS）中多見病毒（尤其EB病毒）和細(xì)菌感染；血液腫瘤多見于惡性淋巴瘤，已報(bào)道可引起HPS的惡性淋巴瘤有外周T細(xì)胞淋巴瘤，NK細(xì)胞淋巴瘤，血管中心型淋巴瘤，成人鼻T細(xì)胞淋巴瘤，大細(xì)胞性淋巴瘤（T-和B-細(xì)胞型），Ki-1陽(yáng)性大細(xì)胞淋巴瘤（即間變性大細(xì)胞淋巴瘤），免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病樣T細(xì)胞淋巴瘤和進(jìn)展性NK細(xì)胞白血病 . 病 因2020/12/1861 除兒童期發(fā)病的家族性HPS（FHL）等外，還有原分類 一類為原發(fā)性或家族性, 后者稱家族性HPS，為常染色體隱性遺傳病，其發(fā)病和病情加劇常與感染有關(guān)。 二類為繼發(fā)性，可由感染（infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS）及腫瘤（malignancy-associated hemophagnocytic syndrome,MAHS）所致。感染相關(guān)HPS多與病毒感染有關(guān)，稱病毒相關(guān)性HPS（VAHS）。 2020/12/1862分類 一類為原發(fā)性或家族性, 后者稱家族性HPS，為常染色體已知EB病毒感染占繼發(fā)感染因素的首位，研究發(fā)現(xiàn)EB病毒感染T細(xì)胞后表達(dá)EB病毒潛在膜蛋白I（LMP1），后者通過TNF相關(guān)因子和核因子途徑分泌大量TNF、INF等，導(dǎo)致HLH發(fā)生。2020/