紹興市科技計劃項(xiàng)目

1、紹興市科技計劃項(xiàng)目項(xiàng)目可行性研究報告二甲胺丁縮醛的綠色合成工藝一、立項(xiàng)的背景和意義二甲胺丁縮醛，化學(xué)名：4-N,N-二甲胺基丁醛縮二甲醇，CAS:19718-92-4,化學(xué)結(jié)構(gòu)見下式：CH3、zOMeNCH2CH2CH2CH：CH/、OMe二甲胺丁縮醛是合成抗偏頭痛的曲坦類藥物的關(guān)鍵中間體， 二甲 胺丁縮醛不僅被成功用于合成舒馬曲坦(US4816470),還被用來作 為合成其他曲坦類藥物的關(guān)鍵中間體，如佐米曲坦( WO9118897)， 利扎曲坦(EP497512)。該分子中的縮醛結(jié)構(gòu)起到保護(hù)醛基的作用，在合成舒馬曲坦的反應(yīng)中，二甲胺丁縮醛在一定條件下能釋放出醛基活性官能團(tuán)，它與一個取代的苯肼

2、經(jīng)過費(fèi)舍爾重排得到舒馬曲坦的吲哚主環(huán)CH3ONig 八IIO CH3ONig 八IIO 丿CH3.、+ N CH3 nhnh2OCH3OCH3O/ /JNCH3S、10H曲坦類藥物能有效的緩解偏頭痛的癥狀， 隨著生活節(jié)奏的加快和 工作壓力的增大，偏頭痛已成為困擾現(xiàn)代人的常見病，據(jù)不完全統(tǒng)計, 全球每十人中就有一人患有不同程度的偏頭痛。舒馬曲坦是葛蘭素公司于 1992 年研制上市的第一個曲坦類新 藥，現(xiàn)已在 30 多個國家上市，近年來全球銷售額一直保持在每年 10 億美元以上。隨后，又陸續(xù)開發(fā)出第二代曲坦類藥物，如阿斯立康的 佐米曲坦、 默克公司的利扎曲坦等， 這些曲坦類藥物有比舒馬曲坦更 優(yōu)的

3、療效和更少的副反應(yīng)，在偏頭痛藥物市場中占有越來越多的份 額。目前，三個曲坦類藥物的銷售已占了整個偏頭痛治療藥物市場 70%的份額。由于關(guān)鍵中間體二甲胺丁縮醛合成難度大， 價格較貴， 導(dǎo)致曲坦 類藥物的原料藥、 制劑非常昂貴。例如，最便宜的舒馬曲坦原料也在 1.5萬元/公斤以上，利扎曲坦更達(dá)到了 5 萬元/公斤的高價，普通患者 根本無法承受這樣的藥品價格， 在很大程度上影響了曲坦類藥物在我 國的廣泛應(yīng)用。目前，二甲胺丁縮醛在國內(nèi)尚無穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)商， 一些制劑 企業(yè)在開發(fā)曲坦類藥物時，只能在實(shí)驗(yàn)室少量制備自用，質(zhì)量、收率 均不穩(wěn)定， 導(dǎo)致曲坦原料藥雜質(zhì)很容易超標(biāo)。 制藥企業(yè)在研究曲坦類 藥物制

4、劑國產(chǎn)化的工作中，難以獲得供應(yīng)穩(wěn)定、質(zhì)量上乘的原料藥， 只能從國外進(jìn)口， 如果未來曲坦類藥物在國內(nèi)廣泛應(yīng)用， 原料供應(yīng)必 將成為發(fā)展的瓶頸。本項(xiàng)目的實(shí)施將填補(bǔ)這個藥物中間體市場的空白， 該項(xiàng)目的研制 成功，可加速推動這類藥物的國產(chǎn)化，為患者提供療效顯著、價格便 宜的藥品，解除患者的痛苦，為國家節(jié)省大量的外匯，同時為滿足國 際市場的需求，還可部分出口創(chuàng)匯。二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢早在上世紀(jì)六十年代，就有二甲胺丁縮醛合成的報道。Keglevic在Croat. Chem.ACT,35,175,1963中有一篇報道，該文獻(xiàn)采用丙炔醛和 二甲胺、甲醛反應(yīng)，這實(shí)際上是一個典型的曼尼希反應(yīng)，得到炔中間

5、體，再用Pd/C在高壓下加氫還原，得到目標(biāo)產(chǎn)物。CH3、HC 三CCH(OEt) 2 + HN(CH3)2 + HCHONCH2C=CCH (OEt) 2CH3/Pd/CCH3、zOEtNCH2CH2CH2CHH2CH/、OEt這種方法的起始原料丙炔醛沒有商業(yè)化的原料供應(yīng)，就算合成這個原料，過程必須用到三氧化鉻，污染極大。制備過程也不是經(jīng)典工 藝，收率極低。另外，后一步加氫還原反應(yīng)需要很高的壓力，具有一 定的工業(yè)危險性。因此這種合成方法只有理論上的意義，并沒有工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的可能性。隨后，JP6809529中報道，用丙烯醛與醇成縮醛的同時與HCI加成得到氯代丙縮醛，再用氰化鈉或氰化鉀氰代，經(jīng)過加

6、氫還原增加一 個碳形成胺基丁縮醛，最后再用碘甲烷甲基化得到產(chǎn)物。ETOH/HClNaCN or KCNCH2二CHCHOClCH2CH2CH(OEt) 2CNCH 2CH2CH(OEt) 2HMel CH3、zOEtH2NCH2CH2CH2CH(OEt) 2NCH2CH2CH2CHCH/OEt這種方法中，同樣的，丙烯醛是一個難以得到的原料，沒有商品 化的供應(yīng)。在第二步的反應(yīng)中還用到了劇毒的氰化物，在第三步的反應(yīng)中需要高壓加氫，最后一步用到昂貴的碘甲烷，無論成本還是污染 治理都達(dá)不到工業(yè)化的要求，這些都阻礙了這條工藝的商品化生產(chǎn)。在 1994 年，Chen （J.Org.CHem.59,3738

7、,1994 發(fā)明了一種二甲胺丁縮醛的制備新工藝，他采用4-氯丁酰氯作為原料，用Rosenmund 還原法制得4-氯丁醛，然后用甲醇保護(hù)醛基得到4-氯丁縮醛，最后與二甲胺反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物。Rose nmund ReductionMeOHCICH2CH2CH2COCIClCH 2CH2CH2CHOahn（ch3）2 CH3、zOMeCICH2CH2CH2CH（OMe） 2厶N(yùn)CH2CH2CH2CH、CH/OMe這個方法在制備原料 4-氯丁酰氯的時候會用到強(qiáng)腐蝕性的氯化氫和二氧化硫，另外Rosenmund還原也需要高壓加氫，而且Rose nmund反應(yīng)的收率不穩(wěn)定，最終也沒有實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。最后一種方法

8、是近年來 WO2003101931中報道的一個合成法，并被現(xiàn)在的工業(yè)生產(chǎn)普遍采用。它以 3-（二甲胺基）氯丙烷為原料，和 鎂反應(yīng)生成Grignard試劑，Grignard試劑與原甲酸三酯只需一步反應(yīng) 即可得到產(chǎn)物。Me2NCH2CH2CH2Cl + Mg ” Me2NCH 2CH2CH2MgClOCH3HC；OCH3OCH3 CH3zOMeNCH2CH2CH2CH、CH/、OMe這個路線反應(yīng)簡單，成本較低，因此被各生產(chǎn)廠家采用。唯一不足之處是采用了 Grignard試劑，Grignard試劑對反應(yīng)條件的要求非常 苛刻，要求無水、無氧、無銹，空氣中微量的水、氧氣、二氧化碳都 可能使反應(yīng)淬滅，因此

9、反應(yīng)收率的波動很大。而且在工業(yè)生產(chǎn)中，不 乏Grignard試劑生成過程的爆炸事故。綜合以上文獻(xiàn)、專利，我們認(rèn)為項(xiàng)目的關(guān)鍵就在于如何科學(xué)綠色 環(huán)保地得到4-氯丁醛。三、項(xiàng)目主要研究開發(fā)內(nèi)容和技術(shù)關(guān)鍵1、項(xiàng)目主要研究內(nèi)容：本項(xiàng)目制備二甲胺丁縮醛計劃擬采用以下合成工藝:四氫咲喃裂解開環(huán)得到 4-氯丁醇，經(jīng)過合適的氧化劑氧化制備4-氯丁醛，用甲醇與其反應(yīng)形成氯丁縮醛保護(hù)醛基。最后，用二甲胺 取代氯得到最終產(chǎn)物二甲胺丁縮醛。HCI八”0H 0八 八CH3OH TOC o 1-5 h z 99%(GC)水分： 0.5%(KF)原料成本： 800 元/公斤2、經(jīng)濟(jì)指標(biāo)從曲坦藥物的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀來看， 僅舒

10、馬曲坦原料藥的年消耗 量就在 10噸左右。佐米曲坦和利扎曲坦原料藥的年消耗量大約 30 多 噸，協(xié)作單位目前已與國際上較有影響的制藥公司達(dá)成供貨協(xié)議， 正 在建設(shè)年產(chǎn) 5 噸舒馬曲坦的生產(chǎn)裝置，并于 2007 年申請了舒馬曲坦（申請?zhí)枺?200710069585.2）和利扎曲坦（申請?zhí)枺?200710069584.8） 的國家發(fā)明專利。 如本項(xiàng)目順利實(shí)施， 還可以供應(yīng)國內(nèi)外曲坦原料藥 的生產(chǎn)商。預(yù)計本項(xiàng)目實(shí)施后，國際上二甲胺丁縮醛售價在2000 元/公斤，該項(xiàng)目成功一年后，可年產(chǎn)約 10 噸二甲胺丁縮醛，可年增銷 售收入 2000萬元，年增利潤 400萬元，年增稅金 200萬元，創(chuàng)匯 110

11、萬美元，節(jié)匯 170 萬美元。3、應(yīng)用或產(chǎn)業(yè)化前景 據(jù)不完全統(tǒng)計，全球每十人中就有一人患有不同程度的偏頭痛，在美國每年因偏頭痛造成的生產(chǎn)力損失費(fèi)用估計在140億170億美元，偏頭痛藥物市場潛力巨大。 2006年全球抗偏頭痛藥物的市場價 值為 34億美元，且每年以 4的速度穩(wěn)定增長，其中曲坦類藥物約 占 70。2008年，舒馬曲坦藥專利已經(jīng)到期，隨著仿制藥的入市， 會進(jìn)一步促進(jìn)原料藥市場的增長。到 2010年，本項(xiàng)目產(chǎn)品二甲胺丁 縮醛國內(nèi)市場的年需求量可達(dá)到 10 噸，而國際市場的需求量將在 40 噸以上。本項(xiàng)目的實(shí)施將提供曲坦類藥物的關(guān)鍵中間體， 實(shí)現(xiàn)該類原料藥 的國產(chǎn)化，解決市場對進(jìn)口產(chǎn)品的

12、依賴， 使國內(nèi)藥物制劑企業(yè)更快的 推出質(zhì)優(yōu)價廉的產(chǎn)品上市，解除患者的痛苦，減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力， 另外在供應(yīng)國內(nèi)需要的同時，還可以供應(yīng)國際市場，實(shí)現(xiàn)出口創(chuàng)匯。五、項(xiàng)目實(shí)施方案、技術(shù)路線、組織方式與課題分解 本項(xiàng)目的技術(shù)路線：四氫呋喃裂解開環(huán)得到4-氯丁醇，經(jīng)過合適的氧化劑氧化制備4-氯丁醛，用甲醇與其形成反應(yīng)形成氯丁縮醛保護(hù)醛基。最后，用二 甲胺取代氯得到最終產(chǎn)物二甲胺丁縮醛。HCIClOH OHCIClOH OClCH3OHCHO 八 才、,CH3 HN(CH3)2 CH3、八”H3ClNOCH3CH/OCH3為實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目的順利實(shí)施，小試的工作由申請人在高校內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室 完成，利用高校的有利資源進(jìn)

13、行文獻(xiàn)查閱、 前期調(diào)研及合成路線的確 定等工作。之后在實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證工藝路線，得到符合質(zhì)量要求的合格樣 品，根據(jù)各步的反應(yīng)機(jī)理，研究提高工藝的轉(zhuǎn)化率，對工藝的環(huán)保性、 成熟性、穩(wěn)定性、經(jīng)濟(jì)性進(jìn)一步篩選。最后制訂工藝控制參數(shù)，成品 檢測方法，為中試放大做準(zhǔn)備。第二步設(shè)計選擇中試工藝生產(chǎn)設(shè)備， 制定中試方案，在協(xié)作單位 與工程技術(shù)人員共同進(jìn)行中試，完善工藝中的控制指標(biāo)及工藝條件， 得到符合預(yù)期收率、質(zhì)量的公斤級樣品。同時整理數(shù)據(jù)，為項(xiàng)目產(chǎn)業(yè) 化生產(chǎn)提供參考依據(jù)，由協(xié)作單位設(shè)計工業(yè)化裝置，進(jìn)入綠色合成產(chǎn) 業(yè)化生產(chǎn)。六、計劃進(jìn)度安排本項(xiàng)目計劃預(yù)計一年內(nèi)完成，具體計劃進(jìn)度如下:2009.1 2009.3工藝

14、資料收集，文獻(xiàn)查閱2009.4 2009.9實(shí)驗(yàn)室小試工藝，得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的樣品2009.10- 2010.3優(yōu)化工藝條件，建立中控指標(biāo)，確定中試工藝流程2010.4 2010.10項(xiàng)目在協(xié)作企業(yè)單位合作中試，解決工業(yè)化生產(chǎn)的 問題，進(jìn)一步修正反應(yīng)的工藝條件，得到符合預(yù)期 收率、質(zhì)量的工業(yè)化產(chǎn)品2010.11 2010.12中試總結(jié)，項(xiàng)目研發(fā)資料的整理，總結(jié)驗(yàn)收、評審七、現(xiàn)有工作基礎(chǔ)和條件項(xiàng)目負(fù)責(zé)人所在高校具備豐富的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室設(shè) 施，學(xué)校分析測試中心有核磁、質(zhì)譜等檢測儀器，為項(xiàng)目的小試研究 提供了保障。本項(xiàng)目合成是曲坦類藥物的關(guān)鍵中間體， 經(jīng)過前期的調(diào) 研，合成線路的篩選，目前

15、已進(jìn)入合作小試階段，針對項(xiàng)目的關(guān)鍵點(diǎn)， 已經(jīng)找到了醇的氧化試劑，正在進(jìn)行氧化條件的優(yōu)化。另外對最終產(chǎn) 品的提純，做了精餾塔板數(shù)的研究，已經(jīng)試制出質(zhì)量合格的樣品。這 些前期工作大大降低了本項(xiàng)目的技術(shù)風(fēng)險。本項(xiàng)目研發(fā)人員均具有藥物化學(xué)、 藥物分析等相關(guān)專業(yè)背景，從 事藥物方面工作多年，經(jīng)驗(yàn)豐富。負(fù)責(zé)人具有藥物化學(xué)博士學(xué)位，在 具有影響力的國際刊物上發(fā)表藥物合成方面的論文 10篇,全部被SCI 收錄。協(xié)作單位是一家高科技的制藥企業(yè)，2008年被評為高新技術(shù) 企業(yè)、紹興市專利示范企業(yè)，有兩只省級高新技術(shù)產(chǎn)品。協(xié)作單位研 發(fā)中心被列為省級藥物研發(fā)中心，多次承擔(dān)省市級科研項(xiàng)目，并順利 結(jié)題。協(xié)作單位研發(fā)中心有氣、液相色譜，紅外等檢測儀器，能為項(xiàng) 目中試提供快捷的檢測服務(wù)，另有一個設(shè)施齊全的中試車間，具備50-500升的各式反應(yīng)裝置，中試車間有一批生產(chǎn)、調(diào)試經(jīng)驗(yàn)豐富，應(yīng) 變能力強(qiáng)的中試操作和管理人員，為項(xiàng)目的中試順利開展進(jìn)行提供了 條件。八、經(jīng)費(fèi)預(yù)算1 、經(jīng)費(fèi)預(yù)算科目預(yù)算金額（萬元）備注設(shè)備費(fèi)300撥款、自籌能源材料費(fèi)130撥款、自籌試驗(yàn)外協(xié)費(fèi)20撥款、自籌資料印刷費(fèi)5撥款會議及調(diào)研費(fèi)10撥款租賃費(fèi)0鑒定驗(yàn)收費(fèi)3