二型糖尿病優(yōu)化治療方案探索課件

1、28.340.543%16.232.7102%53.264.121% 10.418.780%2007 = 246 million2025 = 380 million全世界增加 55%24.544.581%20072025年糖尿病患病狀況46.580.373%67.099.448%28.316.253.2 10.42007 = 246 mi2型糖尿病的流行病學年份規(guī)模IGT(%)DM(%)198030萬 -0.67199421萬2.122.2819964.3萬4.763.21200210萬 加權(quán)前3.31 加權(quán)后2.60 2007 5萬 8.011.02型糖尿病的流行病學年份規(guī)模IGT(%)DM

2、(%)專科醫(yī)生- 面臨著巨大挑戰(zhàn)！?？漆t(yī)生- 面臨著巨大挑戰(zhàn)！優(yōu)化治療= 強化+便利+較好結(jié)局優(yōu)化治療= 提 綱強化治療的關(guān)注點近期大型臨床強化治療對CVD結(jié)局作用的解讀治療目標的確定低血糖我們常常忽視總結(jié) 提 綱強化治療的關(guān)注點 提 綱強化治療的關(guān)注點近期大型臨床強化治療對CVD結(jié)局作用的解讀治療目標的確定低血糖我們常常忽視總結(jié) 提 綱強化治療的關(guān)注點 強化治療的關(guān)注點血糖、血脂、血壓等代謝指標需要達標達標標準的確定（HbA1c6.5% vs. 7%)達標的益處（循證醫(yī)學研究回答）達標的方法及維持方法(臨床日常工作）不同目標和方法的結(jié)局比較 強化治療的關(guān)注點血糖、血脂、血壓等代謝指標需要代謝

3、綜合征治療目標體重降低5血壓130/80 mmHgTG 1.7，LDL-C 2.6， HDL-C 男1.04女1.30mmol/l 空腹血糖6.1mmol/l，負荷后2h血糖7.8mmol/l，HbA1c 6.5代謝綜合征治療目標體重降低5 血糖達標mg/dl(mmol/L) 60歲 60歲 空腹血糖 110(6.1) 126(7.0)餐后2小時血糖 140(7.8) 180(10.0)糖化血紅蛋白 6.5 7.0適可而止，過猶不及，不宜低于4mmol/L 血糖達標mg/dl(mmol/L) 60歲 DCCT 和 UKPDS血糖控制和微血管02468101267891011Rate of Re

4、tinopathy(per 100 patient-years)A1C (%)DCCT Study Group. N Engl J Med 329:977, 1993UKPDS 35. Stratton IM. BMJ. 2000;321:405-412.01020304050607080567891011Updated Mean HbA1c (%)Complication Rate (%)per 1,000 Person-years DCCTUKPDSHbA1c 7%vs 9%微血管并發(fā)癥減少60%HbA1c 7%vs.7.9%微血管并發(fā)癥減少25%DCCT 和 UKPDS血糖控制和微血管0

5、24681012UKPDS 和血糖控制Mean (95%CI)UKPDS resultspresentedUKPDS. Lancet. 1998;352:837-853.UKPDS. N Engl J Med. 2008;359 epub ahead of print 678903691215HbA1c%cYears from randomizationConventional Medical NutritionIntensive therapy Early oral Rx Low dose insulin1025% reduction in renal failure, death from

6、 renal disease, laser therapy or vitreous hemorrhage over 10 years7.9 %7.0% UKPDS 和血糖控制Mean (95%CI)UKPDS UKPDS 和血糖控制UKPDS. Lancet. 1998;352:837-853.UKPDS. N Engl J Med. 2008;359 epub ahead of print致死性和非致死性心?；蜮繧ntensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control UKPDS 和血糖控制UKPDS. Lancet. 19強化血糖控制對CVD

7、 危險性的影響: DCCT/EDIC 和 UKPDS 隨訪UKPDS研究早期、強化血糖控制使得MI、猝死危險性下降15% (新診斷患者)EDIC主要CVD事件下降42-57% 42%Fatal MI, CVA, or CVD death 57%EDIC Research Group. N Engl J Med 2005;353:2643-53EDICDCCT強化血糖控制對CVD 危險性的影響: DCCT/EDICAfter median 8.5 years post-trial follow-upAggregate Endpoint 19972007Any diabetes related e

8、ndpointRRR:12%9% P: 0.029 0.040 Microvascular diseaseRRR: 25%24% P: 0.00990.001Myocardial infarctionRRR:16%15% P: 0.0520.014All-cause mortalityRRR:6%13% P: 0.440.007RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank早期血糖控制的作用After median 8.5 years post-tr結(jié)論-強化治療應該盡早開始問題-HbA1c 標準定在7%是否是最優(yōu)點結(jié)論-強化治療應該盡早開始最新研究的比

9、較ACCORDADVANCEVADTN10,25111,1401,791平均年齡（歲）626660.4糖尿病病程10 yr8 yr11.5 yrHx CVD35%32%40%BMI32.22831.3基線平均 A1c8.3%7.5%9.4%他汀的使用62% 88%28% 47%58% 84%抗血小板藥物54.5% 75.5%48% 62%76% 93%研究時間 3.45.06.0目標A1c6% vs 7-8%6.5% vs “Usual”6% (6.5% take action) vs 8-9%達到 A1c6.4% and 7.5%6.4% and 7.0%6.9% and 8.4%LDL 研

10、究結(jié)束9110275BP 研究結(jié)束127/67136/74127/69吸煙9.9% 結(jié)束8% 結(jié)束17% 入組最新研究的比較ACCORDADVANCEVADTN10,25大型糖尿病強化治療的效果總結(jié)研究微血管CVD死亡率UKPDSDCCT/EDIC ACCORD?ADVANCEVADTLong Term Follow-up Initial Trial International Diabetes Center 2008UKPDS / UKPDS fu UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865. H

11、olman RR. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89DCCT / EDIC DCCT Research Group. N Engl J Med 329;977-986, 1993 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653.ACCORD Gerstein HC, et al. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.ADVANCE Patel A, et al. N Engl J Med. 2008;358:2560-2572.VADT Duckworth W e

12、t al. N Engl J Med 2009;360大型糖尿病強化治療的效果總結(jié)研究微血管CVD死亡率UKPDS糖尿病強化血糖控制ACCORD, ADVANCE 和VADT的啟示糖尿病A1C 目標已經(jīng)證實1型和2型糖尿病降低達到 A1C 7% 能夠顯著降低微血管并發(fā)癥的風險對照研究顯示更嚴格的血糖控制不能降低CVD的風險 長期隨訪研究顯示診斷之后接將血糖控制再A1C 7% 能夠降低CVD風險 除非有更進一步的證據(jù)，A1C 7% 作為廣義的目標是合理的 對有些患者，個體化的血糖目標更為合理糖尿病降低CVD風險:繼續(xù)已有的一循證醫(yī)學證據(jù)顯示的控制血壓、血脂、阿司匹林使用和戒煙A position

13、 statement of the ADA and a scientific statement of the ACC and the AHA.Diabetes Care 32; JANUARY 2009. Publish head of print, online December 17, 2008糖尿病強化血糖控制ACCORD, ADVANCE 和VAD 提 綱強化治療的關(guān)注點近期大型臨床強化治療對CVD結(jié)局作用的解讀治療目標的確定低血糖我們常常忽視總結(jié) 提 綱強化治療的關(guān)注點ACCORD強化降糖的探索降壓降脂強化SBP120mmHg標準SBP140mmHg貝特類安慰劑強化降糖n=5128

14、HbA1c6.0%1,1781,1931,3831,324標準降糖n=5123HbA1c=7.0-7.0%1,1841,1781,3701,391目的：強化降糖是否能夠降低 2型糖尿病并發(fā)癥的風險計劃隨訪8年降糖藥物包括：二甲雙胍，格列美脲，羅格列酮，阿卡波糖，胰島素，艾塞那肽降壓藥物包括：ACEI，利尿藥，-阻滯劑，CCBs，ARBs一級終點：心血管死亡，非致死性心梗，非致死性腦梗二級終點：總死亡率，微血管預后，生活質(zhì)量評分，費用ACCORD = Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes22析因設計ACCORD強化降糖的探索降壓降脂強

15、化標準貝特類安慰劑強ACCORD強化干預終止，爭論剛剛開始ACCORD隨訪3.5年后結(jié)果強化組患者所占百分率標準組患者所占百分率一級終點6.97.2二級終點 全因死亡率5.0（257）4.0（203） 心血管死亡率2.6（135）1.8（94） 非致死性心梗3.6（186）4.6（235） 非致死性腦梗3.0（152）2.4（124）死因分析 非預期，可能死于心血管并發(fā)癥1.7（86）1.3（67） 致死性心梗0.4（19）0.3（13） 致死性充血性心力衰竭0.4（23）0.3（16） 致死性手術(shù)干預（多為心血管）0.2（11）0.1（6） 致死性心律失常，中風，其他0.4（21）0.6（3

16、1）ACCORD強化干預終止，爭論剛剛開始ACCORD隨訪與其他研究相比，ACCORD低血糖發(fā)生率明顯增加試驗2型糖尿病患者平均治療時間結(jié)束時的HbA1c（%）低血糖年發(fā)生率（%）常規(guī)強化常規(guī)強化UKPDS新診斷10+7.97.00.71.4-1.8磺脲類胰島素Steno-2伴微量白蛋白尿13.38.07.711ADVANCE老年CV高危5+7.36.50.40.7VADT老年CV高危6+8.46.91.64ACCORD老年CV高危3.5+7.56.41.44.6問題出在何處？與其他研究相比，ACCORD低血糖發(fā)生率明顯增加試驗2型糖尿強化降糖必然使低血糖危險增加嗎？ 7 8 9 10HbA1

17、c（%）低血糖年發(fā)生率（%）543210強化治療常規(guī)治療隨著HbA1c的降低，低血糖發(fā)生率逐漸增加DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286強化降糖必然使低血糖危險增加嗎？ 強化與常規(guī)組低血糖發(fā)生率比較低血糖事件數(shù)量(100人*年)40%ADVANCE研究87%數(shù)據(jù)來源：44屆EASD強化與常規(guī)組低血糖發(fā)生率比較低血糖事件數(shù)量(100人*年)4低血糖的病理生理學低血糖的病理生理學低血糖導致死亡率增加的原因？危害的蓄積神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)低血糖導致心血管及神經(jīng)系統(tǒng)損害的機制低血糖導致死亡率增加的原因？危害的蓄積神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)反饋機制正常的低血糖反應抑制內(nèi)源性胰島素的分泌升

18、糖激素釋放低血糖癥狀4.63.2-2.83.8神經(jīng)生理障礙3.0-2.4廣泛的腦電圖異常3.0廣泛的腦電圖異常認知障礙難以完成復雜任務嚴重的神經(jīng)組織糖缺乏1.52.8543210低血糖癥狀: 1自主神經(jīng)癥狀: 肌肉顫動，心悸，焦慮，出汗，饑餓感， 皮膚感覺異常 2神經(jīng)組織糖缺乏: 神志改變，認知障礙，抽搐，昏迷動脈血糖mmol/LDIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005反饋機制正常的低血糖反應抑制內(nèi)源性胰島素的分泌升糖低血糖4.DM低血糖閾值上調(diào)的潛臺詞3.9mmol/L2.8mmol/L低血糖：血糖調(diào)節(jié)機制完整糖尿病相關(guān)低血糖：血糖

19、調(diào)節(jié)機制缺陷DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005DM低血糖閾值上調(diào)的潛臺詞3.9mmol/L2.8mmo內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)胰高血糖素反應缺陷自主神經(jīng)反應衰竭無意識性性低血糖hypoglycemia unawareness 預后不良惡性循環(huán)糖尿病與正常血糖負反饋機制的差別無意識性性預后不良惡性循環(huán)糖尿病與正常血糖負反饋機制的差別內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)Diabetes Care. 2005 May;28(5):1124-31 高胰島素低血糖鉗夾術(shù)持續(xù)2小時4060 8010012040 080120胰島素U/mL血糖mg/dL0601

20、20研究對象：非糖尿病患者 N=14 內(nèi)源性胰島素分泌不隨血糖下降而下降輸注生長抑素來模擬胰島素分泌不足-60內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)Diabetes Care. 2005 胰高血糖素反應缺陷胰島素治療與口服降糖藥及非糖尿病相比，胰高血糖素分泌量顯著降低2040608010012006012018024030005101520253035pmol/Lminpg/ml非糖尿病2型糖尿病，口服降糖藥2型糖尿病，胰島素胰高血糖素P=0.0252N=28胰島素鉗夾，血糖持續(xù)下降Diabetes 51:724733, 2002胰高血糖素反應缺陷胰島素治療與口服降糖藥及非糖尿病相比，胰高神經(jīng)遞質(zhì)分泌降低 自主

21、神經(jīng)反應衰竭060120180240300min20040060080010001200非糖尿病2型糖尿病，口服降糖藥2型糖尿病，胰島素腎上腺素pg/ml糖尿病患者低血糖時腎上腺素分泌顯著降低，意味著自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)缺陷胰島素鉗夾，血糖持續(xù)下降神經(jīng)遞質(zhì)分泌降低 危險是這樣煉成的新近低血糖發(fā)作迅速進入昏迷無低血糖前期癥狀無意識性低血糖反復hypoglycemia unawareness 誘因： 神經(jīng)系統(tǒng)病史 強化血糖控制 服用某些心血管藥物，如降壓藥等預后不良內(nèi)源性胰島素分泌失調(diào)胰高血糖素反應缺陷自主神經(jīng)反應衰竭感知閾值下調(diào)危險是這樣煉成的新近迅速無低血糖無意識性反復誘因：預后不良內(nèi)糖尿病心肌微

22、循環(huán)改變心肌細胞 心肌細胞體積 心肌纖維密度 線粒體體積毛細血管床 毛細血管密度 容量 表面體積血流彌散障礙 血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化基底膜增厚Bailey 2008心臟自主神經(jīng)病變導致大血管供血減少，進而影響微循環(huán)血供低血糖時進一步使心肌血供減少誘發(fā)心肌缺血數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會糖尿病心肌微循環(huán)改變心肌細胞毛細血管床血流彌散障礙 血2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖攝取和利用率降低非糖尿病 (n=35) 2型糖尿病 (n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖攝取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP= 左

23、室前間壁數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31%葡萄糖攝取率進一步降低誘發(fā)心肌缺血事件低血糖時心肌血供降低2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖攝取和利用率降低非糖尿病 糖原酵解 脂肪酸代謝糖攝取 糖原酵解 脂肪酸代謝糖尿病患者急性心梗后心肌代謝反應缺陷缺血預后良好能量供給平衡糖攝取 正常2型糖尿病缺氧缺血預后不良能量供給失衡缺氧低血糖來源：EASD2008年會 糖原酵解糖攝取 近期嚴重或復發(fā)輕度低血糖癥知覺自主神經(jīng)-腎上腺反應性低血糖癥低血糖介導的自主神經(jīng)衰竭心肌梗死風險CNS 識別的脫敏作用促進糖尿病腎病無意識性低血糖環(huán)環(huán)相扣DM低血糖

24、心血管危害是多方面共同作用的結(jié)果數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會近期嚴重或復發(fā)輕度低血糖癥知覺低血糖介導的自主神經(jīng)衰竭心肌?！?一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處 ”Philp E CryerIrene E. 及Michael M. Karl醫(yī)學內(nèi)分泌教授 “ 一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消低血糖時堿性內(nèi)環(huán)境誘導神經(jīng)元功能異常氨基酸脫氨增加腦組織內(nèi)pH神經(jīng)元水腫代謝性酸消耗增加乳酸形成減少如長期的嚴重的低血糖未及時糾正，會導致永久性神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至死亡來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)低血糖時堿性內(nèi)環(huán)境誘導神經(jīng)元功能異常氨

25、基酸脫氨增加腦組織內(nèi)p短時間低血糖導致神經(jīng)元線粒體水腫小鼠海馬組織，低血糖10分鐘后（EEG等電位），Bar = 1m突觸樹突線粒體水腫宏觀的表現(xiàn)為認知障礙Stroke 1986;17;699-708短時間低血糖導致神經(jīng)元線粒體水腫小鼠海馬組織，低血糖10分鐘長時間低血糖神導致神經(jīng)元細胞壞死碎裂的神經(jīng)元細胞核及胞內(nèi)不定形物神經(jīng)元細胞膜破裂小鼠海馬組織，低血糖30分鐘后（EEG等電位），Bar = 5m宏觀表現(xiàn)為腦梗死甚至腦死亡Stroke 1986;17;699-708長時間低血糖神導致神經(jīng)元細胞壞死碎裂的神經(jīng)元細胞核神經(jīng)元細胞一步之遙 低血糖與缺血性腦血管病TIA腦梗死低血糖嚴重低血糖可逆縱

26、向橫向反復次數(shù)少反復次數(shù)多不可逆來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)一步之遙 低血糖與缺血性腦血管病TIA腦梗低血糖“心”“神”之外的危害其他精神負擔腎臟眼睛低血糖危害低血糖“心”“神”之外的危害其他精神負擔腎臟眼睛低血糖危低血糖對眼的影響低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平加劇缺血視網(wǎng)膜的損傷嚴重低血糖可出現(xiàn)眼壓突然下降，引起動脈破裂、出血來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)低血糖對眼的影響低血糖顯著減少加劇缺血嚴重低血糖可出現(xiàn)眼壓低血糖對腎臟的影響急性低血糖減少約22的腎血流腎小球濾過率降低19腎功能不全來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)低血糖對腎臟的影響急性低血糖減少約腎小球濾過率腎功能不全來源低血糖帶來的負面情緒對低血糖的恐懼應激和焦慮低血糖影響糖尿病患者生活中的各個方面：包括工作、駕駛、旅行等等進一步加重自主神經(jīng)衰竭來源：內(nèi)分泌學(廖二元主編)低血糖帶來