去甲基化藥物治療MDS

1、 去甲基化藥物治療MDS 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科 洪 梅背景阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達國家上市。去甲基化藥物被認為是可以改變MDS的自然病程的藥物,因為它可使核型異?；颊攉@得完全的細胞遺傳學緩解。盡管阿扎胞苷/地西他濱在臨床廣泛使用，但是仍然存在一些重要問題:最佳的患者以及藥物的選擇/給藥劑量及方案的選擇/如何處理治療相關性血細胞減少等不良事件。ContentsMDS的分型預后及療效判定標準去甲基化藥物治療MDS的適宜人群去甲基化藥物的選擇 去甲基化藥物的起效時間/劑量調(diào)整及延遲去甲基化藥物不良反應處理去甲基化藥物的療效預測MDS的分型/預后/療效標準MDS疾病診斷及分

2、型時間一個世紀前MDS以難治性貧血被認識1907年提出最早描述MDS的術語：假性再生障礙性貧血（anemia pseudoaplastica）1938年100例關于難治性貧血的病例分析發(fā)表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性貧血（preleukemia anemia）1953年Block等將此概念擴展到多系血細胞減少者，報道了12例多系血細胞減少者進展為急性白血病。1973年Saarni和Linman綜述文獻認為白血病前期性貧血（preleukemia anemia）是原發(fā)性骨髓疾病，特點為：外周血細胞減少，骨髓高增生，前體細胞成熟紊亂，最終向AML轉化。1976年FA

3、B協(xié)作組組提出MDS名詞和兩個類型：難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）、慢性粒單核細胞白血病（CMML）1982年FAB協(xié)作組以形態(tài)學為基礎提出MDS分型1997年MDS的國際預后指數(shù)系統(tǒng)（International Prognostic Scoring System, IPSS,2012年修改為IPSS-R2001年WHO以形態(tài)學、細胞生物學及遺傳學為基礎對MDS分型2005年WPSS（WHO-based prognostic scoring system, WPSS）預后指數(shù)系統(tǒng)提出2007年MDS維也納診斷標準提出FAB分型（1982）類型外周血骨髓RA原始細胞1%原始細胞5%RARS

4、原始細胞1%原始細胞15%RAEB原始細胞20%30%: 或幼粒細胞出現(xiàn)Auer小體CMML原始細胞1109/L原始細胞5%-20%Bennett JM，et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndrome. Br.J.Haematol.1982；51：189-199 類型外周血骨髓RCUD單系或雙系血細胞減少1個細胞系中10%的細胞發(fā)育不良；原始細胞 5%RARS貧血；無原始細胞環(huán)形鐵粒幼細胞/紅系前體細胞15%僅紅系發(fā)育不良；原始細胞5%RCMD血細胞減少，單核細胞1x109 /L2個以上髓細胞系10

5、%的細胞發(fā)育不良；環(huán)形鐵粒幼細胞15%；原始細胞 5%RAEB-1血細胞減少；原始細胞2-4%；單核細胞1x109 /L單系或多系發(fā)育不良；原始細胞5%-9%；無Auer小體RAEB-2血細胞減少；原始細胞5-19%；單核細胞1x109/L單系或多系發(fā)育不良；原始細胞10%-19%；Auer小體（）MDS-U血細胞減少單系發(fā)育不良或發(fā)育正常，但是符合MDS細胞遺傳學特征，原始細胞5%MDS伴單純del(5q)貧血；血小板正常或升高紅系單系發(fā)育不良；單純del(5q)，原始細胞1x109/L，原始細胞5%1種造血細胞系發(fā)育不良，原始細胞1x109/L，原始細胞5-19%或有Auer小體1種造血細

6、胞系發(fā)育不良，原始細胞10-19%或有Auer小體aCMLWBC 13x109/L，中性粒細胞前體10%，原始細胞20%細胞過多，原始細胞1x109/L，原始細胞1x109/L，原始細胞20%lMDS/MPNunclassifiable發(fā)育異常+骨髓增殖性特征m。無MDS或MPN病史（no prior MDS or MPN）發(fā)育異常+骨髓增殖性特征2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and i

7、mportant changes Blood. 2009 ;114(5):937國際預后積分系統(tǒng)IPSS（1997）危險度評分危險度分組評分進展為AML比率25%轉化為AML的中位時間,年中位生存時間，年低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4Greenberg PL， Blood.1997，89：2079-88 預后參數(shù)00.51.01.52.0骨髓原始細胞 （%）6m) 2. 除外所有可以造成血細胞 減少或病態(tài)造血的原因 骨髓涂片/活檢，細胞遺傳學， FCM，分子標記，其它MDS相關指標（任一條）

8、1.至少1系病態(tài)造血血片，骨髓涂片，或切片 2.原始細胞5%骨髓涂片或切片 3.環(huán)形鐵粒幼細胞15%鐵染色 4.典型核型異常常規(guī)染色體或FISH輔助標準 1.骨髓干細胞功能循環(huán)CFC，網(wǎng)織細胞 2.骨髓異常免疫表型FCM，免疫組化 3.髓細胞單克隆性分子標記，突變 4.異?；虮磉_譜mRNA微陣分析Minimal MDS diagnostic criteria4IWG 2000IWG 2006CR 骨髓原始細胞5且所有細胞系成熟正常原始細胞5且所有細胞系成熟正常外周血療效必須維持 2 月血紅蛋白110g/L(無輸血, 無EPO)中性粒細胞 1,500/mcL (無 CSF)血小板 100,00

9、0/mcL (無 TPO)療效必須維持 4 周血紅蛋白 110g/L(無輸血, 無EPO)中性粒細胞 1,000/mcL (無 CSF)血小板 100,000/mcL (無 TPOPR 骨髓骨髓原始細胞較治療前下降50，改善至FAB分型中較輕的分型不考慮細胞增生程度和形態(tài)學骨髓原始細胞較治療前下降50，但仍5不考慮細胞增生程度和形態(tài)學外周血與CR要求相同與CR要求相同AML轉化原始細胞增加至 30%原始細胞增加至 20%細胞遺傳學緩解(20 中期分裂相)主要：染色體異常消失微?。喝旧w異常減少50完全緩解:染色體異常消失且無新發(fā)異常部分緩解：染色體異常減少50Marrow CR骨髓：原始細胞

10、5且較治療前減少50外周血：如達到血液學改善（HI），應注明 Cheson BD et al. Blood 2000; 96:3671 Cheson BD et al. Blood 2006; 108:419IWG療效標準:2000年 vs 2006年去甲基化藥物治療MDS的適宜人群【適應癥】 Dacogen適用于IPSS評分系統(tǒng)中中危-1、中危-2和高危的初治，復治骨髓增生異常綜合征（MDS）患 者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形 鐵粒幼細胞增多，難治性貧血伴原始細胞過多，難治性貧血伴有原始細胞增多轉變型，慢 性粒-單核細胞白血病。 未包括

11、IPSS低危 sFDA, 2014年4月FDA/sFDA對地西他濱治療推薦【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sid

12、eroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and chronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups.未包括IPSS低危 FDA, May 2006 地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？（EORTC-060

13、11）ASH55- 1452PFSAMLFSOSDecitabineBSCDecitabineBSCDecitabineBSC AMLmedian (months)6.22.87.44.09.85.9HR (99% CI)0.42 (0.18-0.97)0.72 (0.32-1.61)0.86 (0.38-1.87)P-value*0.0080.300.58 MDSmedian (months)6.63.28.87.89.68.9HR (99% CI)0.74 (0.49-1.14)0.91 (0.59-1.41)0.93 (0.60-1.45)P-value*0.070.570.68地西他濱

14、治療CMML？ n ORR CRSouth Korea 11 6(55)ADOPT 11 8(73)MD.Anderson 18 12(67) 9(50)All 40 26(65)Leukemia Research 32 (2008) 587591 大3天方案標準5天方案 n ORR CR法國16中心 41 15（38%） 4（10%）標準5天方案 Blood 2011;3824地西他濱治療IPSS 低危/中危1？decitabine 20 mg/m2 SC per day for 3 consecutive days on days 1, 2, and 3 every 28 days (sc

15、hedule A) decitabine 20 mg/m2 SC per day once every 7 days on days 1, 8, and 15 (schedule B) every 28 days. 共65例；中危1=46例/低危=19例；中位療程A組=7/B組=5.5MD.Anderson JCO 2013;31(20):2548小結：地西他濱治療范疇初治/復治MDS/包括原發(fā)性和繼發(fā)性/FAB分型所有的亞型/IPSS所有危險度新診斷其它藥物治療失敗的MDS患者；達到CR的MDS患者（鞏固及維持治療）；地西他濱治療后CR，停藥后復發(fā)的患者；等待骨髓移植的MDS患者（橋接治療）

16、；骨髓移植后復發(fā)的MDS患者；去甲基化藥物的選擇TrialCALGB （美）9221AZA-001（15國79中心）US OncologyD-0007 MD.AndersonICD03-180MD.AndersonDaco-020ADOPTDMGSSD EORTC06011第1作者/發(fā)表時間Silverman2002/2006Fenaux2009Lyons2009Kantarjian2006Kantarjian2007Steensma2009Wijermans 2008病例數(shù)150179151899599119研究類型Phase用藥方案75mg/M2/d525mg/ M2/療75mg/M2/d

17、525mg/ M2/療程375-525mg/ M2/療程135mg/ M2/療程100mg/ M2/療程100mg/M2/療程135mg/ M2/療程中危2以上%4687NA70664693原發(fā)MDS%8010010087708988中位療程數(shù)4963754CR %917NR9371513 mean 13 18.5ORR48494830734334 mean 48.3 45.0 去甲基化治療大樣本資料分析Azacitidine and Decitabine 療效比較Je-Hwan lee 韓國CRORRGrade3 or higher neutropenia 2年生存中位療程AZA 7d(n=

18、75)5(6.7%)52%72.2%42.1%5(1-48)DECi 5d(n=74)7(9.5%)63.5%79.6%42.2%4(1-26)Yun-Gyoo Lee韓國其他單位CRORRGrade or higher neutropenia 中位OSEFS中位療程AZA 7d(n=97)12(12%)44%70%26.0m7.7m5(4-8)DECi 5d(n=97)9(9%)52%87%22.9m7.0m5(4-8)Br J Haematol. 2013 May;161(3):339-47.Ann Hematol. 2013 Jul;92(7):889-97.AZA-7d 對病程超過1年

19、/體能狀況較差者能獲得更好的存活Aza7對65歲以上病例能取得更好的存活到底選用哪類去甲基化藥物治療2009年開始- NCCN推薦阿扎胞苷作為治療Higher risk MDS的首選藥物，地西他濱作為備選藥物。地西他濱在臨床試驗中沒有產(chǎn)生生存優(yōu)勢的原因： D0007/ EORTC均為每療程135mg/M2的大3天方案；分別僅接受了3，4個中位療程治療；而AZA-001患者平均接受了9個治療療程. 試驗入組人群的差異,D0007中以前接受過治療MDS患者占22%.去甲基化藥物 起效時間/劑量延遲和調(diào)整Azacitidine起效的時間Silverman2006年重新分析了CALGB9221,發(fā)現(xiàn)到

20、達初次起效的中位時間(包括任意的CR,PR,or HI)是3個cycle.在6個cycle后90%的患者可以看到效果.Silverman2011年重新分析了AZA-001, 6個cycle后91%的患者出現(xiàn)first response,12個cycle后92%的患者達到最佳反應.J Clin Oncol.2006 Aug 20;24(24):3895-903. Cancer.2011 Jun 15;117(12):2697-70230 82%的患者在2個療程后出現(xiàn)首次反應； 90%患者在3個療程出現(xiàn)(CR/mCR/PR/HI). 出現(xiàn)最初改善的中位時間 (CR+mCR+PR+HI) 為1.7個

21、月； 24%的受試者需要超過5個療程才能獲得最佳療效； J Clin Oncol. 2009;27(23):3842-8 Daco-020 ADOPT地西他濱治療出現(xiàn)反應的時間Decitabine達首次緩解及最佳緩解時間比率達首次緩解療程數(shù)達最佳緩解療程數(shù)比率韓/阿 Leukemia & Lymphoma, 2010; Early Online, 18去甲基化藥物最低治療療程臨床試驗: Decitabine 2療程/Azacitidine4-6個療程處方信息:建議Dac至少4個cycle,Aza 4-6個cycle；NCCN專家組建議至少接受4-6個療程的治療；M.D.Anderson建議:

22、治療3-4個療程后重新評估. 出現(xiàn)任何緩解= 繼續(xù)治療. 疾病進展= 更換治療方法. 疾病穩(wěn)定: 根據(jù)副反應決定是否繼續(xù)用藥 誘導治療期間劑量調(diào)整處方信息建議：如果經(jīng)前一周期的Decitabine治療，BPC恢復到50109/L，ANC恢復到1109/L需要6周，則推遲給藥并在下1個療程減量。藥物的毒性還是疾病本身的問題國外專家意見:如果出現(xiàn)以下情況，可以降低劑量25%-30% 3或4級非骨髓抑制相關毒性反應 嚴重的骨髓抑制相關并發(fā)癥（感染，出血） 持續(xù)性骨髓抑制,定義為骨髓細胞減少（細胞構成不超過5%）Hematol Oncol Clin North Am.2010；Leukemia & L

23、ymphoma, 2010; 誘導治療期間用藥延遲當下一療程應該開始時 如果患者的基線ANC沒有恢復 血小板計數(shù)沒有從最低恢復可以考慮骨髓穿刺來明確如果存在以下情況:骨髓發(fā)育不良 ( 5% cellularity),明顯的原始細胞增加,中性粒細胞缺乏發(fā)熱,或感染需要延遲用藥如存在發(fā)熱性中性粒細胞減少癥或者系統(tǒng)性感染需要延遲直到感染解決總的來說對于單純中性粒細胞減少或血小板減少劑量延遲是不需要的.劑量延遲不應該超過8周,否則會導致惡性克隆的重新出現(xiàn).去甲基化藥物維持治療的時間研究發(fā)現(xiàn)，即使去甲基化藥物治療時沒有觀察到緩解，但只要患者能夠耐受，就應該給予無限期的維持治療；依據(jù)是試驗事后分析結果表明

24、，CR并不是延長生存的必需條件。即使患者的治療反應僅僅是PR、HI，甚至SD，其死亡風險均低于支持治療者。去甲基化藥物最優(yōu)的治療持續(xù)時間沒有確定也沒有達成專家共識,NCCN組委會認為如果存在持續(xù)的反應及沒有毒性治療應該持續(xù),針對于個體病人給藥頻率可以相應調(diào)整。 List AF, 2008 ASCO Annual Meeting Abs 7006 Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32.2014 NCCN guideline version2達到最佳緩解后減量或延遲給藥?取得最佳緩解（尤其CR)后再減量/延遲給藥不會影響療效和生存.在達到最佳反應療效時減量/延遲比

25、在達到最佳反應前 或不做任何調(diào)整OS有獲益.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Aug 19參數(shù)最佳緩解后DD/DR最佳緩解前DD/DRP值例數(shù)（%）54%46%中位2年OS30%22%0.15中位TFS27月18月0.12復發(fā)患者預后較差 Decitabine中位生存期4.3個月,1年生存率28%Azacitidine中位生存期5.8個月,1年生存17%復發(fā)后治療：停藥后一定時間復發(fā)，可使用原方案再誘導有部分反應率；換用另一種去甲基化藥物，強化療(31%)和干細胞移植新藥臨床試驗 氯法拉濱、沙帕他濱、 拓撲異構酶 I 抑制劑以及稱為ON1910的藥物。MDS平均

26、應答率約為30%.去甲基化藥物治療后復發(fā)或耐藥怎么辦？14個Azacitidine治療失敗患者decitabineCR3例HI1例ORR28%CANCER 2006.106(8)：1744Leuk Lymphoma. 2008:49(4):690去甲基化藥物的不良反應管理去甲基化藥物不良反應 去甲基化藥物的毒副反應總體上是可耐受和可控的；主要AE是骨髓抑制:包括中性粒細胞缺乏和血小班減少;非血液毒性反應為胃腸道反應:多發(fā)生在治療的第一周； 3-4級ANC減少3-4血小板減少3-4級貧血AZA001(Azacitidine)91%85%54%D0007(decitabine)87%85%12%A

27、DOPT（decitabine）45%18%12%韓國/阿根廷(decitabine)59%18%？地西他濱3-4級骨髓抑制建議的處理 針對重度ANC減少 預防性抗生素治療： （ANC）1000時應預防性給與抗生素；奎若酮類/伊曲康唑/阿昔洛韋G-CSF的使用： 用法：25g/kg，皮下給藥，每日1次； WBC2.0X109/L開始使用，恢復至WBC3.0X109/L時停藥； 每次療效評估前應停用G-CSF至少1周； 當ANC500時如條件允許應住隔離病房； 一旦出現(xiàn)感染應進行積極處理針對重度BPC減少 血小板輸注 如患者有發(fā)熱，則血小板低于2萬就應給與預防性血小板輸注，如無發(fā)熱 且無明顯出血

28、趨勢，則應在血小板低于1萬時給予預防性血小板輸注； 只有在2次及2次以上輸血小板效果都不好，才能判斷為血小板輸注無效。 對血小板輸注無效的病人，應盡量提供HLA匹配的血小板可能會改善效果; TPO 及IL11應用預防藥物療程 感染前兆 (%) 死亡 (%)無預防20245 (22%)*12 (5.9%)#細菌和真菌預防17138 (18%)*1 (0.6%)#細菌預防20631 (15%)6 (2.9%)真菌預防40(0%)0 (0%)Jain et al. ASH 2007 (Abstract 2858)支持治療: 生長因子: 常規(guī)使用而并非必須； 抗生素預防: 建議在前2-3個療程使用；包括抗革蘭陰性菌 (如頭孢類), 抗真 菌 (伊曲康唑,氟康唑或伏立康唑) 和抗病毒 (如阿昔洛韋）預防感染治療：甲基化藥物治療225例高危MDS或AMLMDACC回顧性研究 地西他濱不良反應管理 MDACC經(jīng)驗地西他濱不良反應管理韓國經(jīng)驗患者：28例，Asan 醫(yī)學中心、Busan Paik醫(yī)院診斷 MDS, CMML治療與緩解：DAC5天靜脈方案(共131 療程)；CR 5 (17.9%), ORR 19