腫瘤患者癌痛治療藥物的臨床合理使用

1、腫瘤患者癌癥疼痛治療藥品臨床合理使用安徽省腫瘤醫(yī)院錢立庭第1頁癌痛產(chǎn)生影響是一個(gè)惡性循環(huán)過程身心 食欲不振，營養(yǎng)不良 睡眠障礙，消瘦 工作能力下降或喪失 活動(dòng)能力下降 免疫力低下，易感染 疾病進(jìn)展 藥品依賴感，對(duì)家人過分依賴 喪失尊嚴(yán) 疼痛造成焦慮等負(fù)性情緒 痛域下降 疼痛造成對(duì)腫瘤過分醫(yī)療 浪費(fèi)醫(yī)療資源加重疼痛感受疼痛惡性循環(huán)向親友、環(huán)境輻射“痛苦”2第2頁然而，癌痛還未得到足夠治療癌痛是全球健康問題每年500余萬晚期癌癥患者遭受癌痛折磨。不過癌痛控制不佳 Access to Controlled Medications Programme.World Health Organization

2、 Briefing Note April 3第3頁癌痛治療使腫瘤患者獲益增強(qiáng)信心，提升對(duì)腫瘤治療順應(yīng)性患者生活質(zhì)量快速得到改進(jìn)使腫瘤治療結(jié)局更加好姑息治療主要組成部分阿片類藥品是中重度癌痛一線藥品，合理使用尤為主要！“適當(dāng)藥品、適當(dāng)劑量、用于適當(dāng)患者”第4頁然而，合理選擇阿片類藥品仍存在問題5給藥劑量給藥途徑藥物選擇給藥時(shí)間等第5頁內(nèi)容提要癌癥疼痛治療原則阿片類藥物的合理選擇強(qiáng)阿片藥物相關(guān)臨床研究6第6頁內(nèi)容提要癌癥疼痛治療原則阿片類藥物的合理選擇強(qiáng)阿片藥物相關(guān)臨床研究7第7頁World Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide

3、to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1986WHO 3-step ladder123無癌痛強(qiáng)阿片類藥品治療重度疼痛 非阿片類藥品輔助用藥弱阿片類藥品治療中度疼痛非阿片類藥品 輔助用藥非阿片類藥品 輔助用藥疼痛連續(xù)或疼痛增加疼痛連續(xù)或疼痛增加1986年WHO癌痛三階梯指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)口服首選按時(shí)給藥按階梯給藥個(gè)體化注意細(xì)節(jié)8第8頁P(yáng)ortenoy RK: Compr Ther 1990;16:60; Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p10: Rane A, et al

4、: Acta Anesthesiol Scand 1982;74(suppl):102.首選口服給藥簡單、經(jīng)濟(jì)易于接收血藥濃度穩(wěn)定與靜脈注射一樣有效劑量調(diào)整方便更有自主性不易成癮及產(chǎn)生耐藥第9頁按時(shí)給藥 678121234591011 按照要求間隔時(shí)間給藥， 如每隔12小時(shí)一次，不論 給藥當(dāng)初病人是否發(fā)作疼痛。 而非按需給藥，這么可確保 疼痛連續(xù)緩解。第10頁個(gè)體化給藥對(duì)麻醉藥品敏感度個(gè)體間差異很大，所以阿片類藥品并沒有標(biāo)準(zhǔn)量適當(dāng)劑量：緩解疼痛最大程度改進(jìn)患者功效不造成無法處理副作用第11頁注意詳細(xì)細(xì)節(jié) 對(duì)用止痛藥患者要注意監(jiān)護(hù)，親密觀察其反應(yīng) 目標(biāo)：患者取得最正確療效 而發(fā)生副作用卻最小，

5、提升患者生活質(zhì)量第12頁癌痛治療藥品種類繁多，合理選擇是關(guān)鍵非阿片類藥品非甾體類抗炎藥(NSAIDs)/ 對(duì)乙酰氨基酚（APAP）阿司匹林對(duì)乙酰氨基酚布洛芬塞來考昔阿片類藥品弱阿片類強(qiáng)阿片類曲馬多可待因嗎啡羥考酮芬太尼13第13頁非甾體抗炎藥品(NSAIDs)/對(duì)乙酰氨基酚（APAP）可用于輕度疼痛使用注意事項(xiàng) 劑量限制：對(duì)乙酰氨基酚，在肝功效正常成年患者，650 mg每4小時(shí)1次或1g每6小時(shí)1次（每日最高劑量4g/d）。因?yàn)楦闻K毒性，對(duì)于長久服用對(duì)乙酰氨基酚患者，日劑量上限為3 g/d或更低。 副作用：慎用NASIDs，尤其是長久服用患者，許多腫瘤患者是腎臟、消化道(上消化道手術(shù)、放療)、

6、心臟毒性、血小板降低癥、出血性疾病高危人群。 注意化療潛在不良反應(yīng)如血液、腎臟、肝臟和心血管系統(tǒng)毒性，可伴隨同時(shí)使用NSAIDs而增加?？紤]到存在肝臟毒性，為了防止對(duì)乙酰氨基酚過量，應(yīng)慎用對(duì)乙酰氨基酚，或不使用阿片類藥品-對(duì)乙酰氨基酚復(fù)方制劑。NCCN Adult Cancer Pain, (Version 2). 14假如需要長久使用NASIDs 或日用劑量己到達(dá)限制性用量時(shí)，應(yīng)考慮更換為阿片類止痛藥；如為聯(lián)適用藥，則只增加阿片類止痛藥用藥劑量。第14頁二階梯藥品是否仍必要？強(qiáng)阿片藥品用于中度癌痛-臨床研究證據(jù)強(qiáng)阿片類藥品用于中度疼痛，療效佳，換藥少1 Journal of pain and

7、 symptom management. 一階梯后直接起始羥考酮緩釋片取得有效鎮(zhèn)痛2European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 對(duì)于中度癌痛患者，低劑量嗎啡對(duì)疼痛控制相較于弱阿片類藥品有更加好療效和更加好耐受性3 Journal of Clinical Oncology. 15Franco M et al. Journal of pain and symptom management; (27):409-416.L. TESSARO, et al. European Review for Medical and Pharm

8、acological Sciences ; 14: 113-121Elena Bandieri, et al. J Clin Oncol. , 10;34(5):436-42.WHO三階梯止痛標(biāo)準(zhǔn)變遷第15頁低劑量強(qiáng)阿片藥品治療中度疼痛ESMO 癌痛管理臨床實(shí)踐指南EAPC 阿片類藥品癌痛治療指南年NCCN 成人癌痛指南疼痛評(píng)分4分能夠選擇強(qiáng)阿片類藥品低劑量第三階梯藥品(如嗎啡或羥考酮)可作為第二階梯(如可待因或曲馬多)替換藥品考慮低劑量強(qiáng)阿片藥品聯(lián)合非阿片類鎮(zhèn)痛藥作為弱阿片藥品替換藥品16Pain4分（中重度疼痛），提議嗎啡滴定第16頁內(nèi)容提要癌癥疼痛治療原則阿片類藥物的合理選擇強(qiáng)阿片藥物相

9、關(guān)臨床研究17第17頁合理阿片類藥品選擇合理選擇阿片類藥品很關(guān)鍵：疾病情況疼痛程度疼痛特點(diǎn)藥品特點(diǎn)18第18頁阿片類藥品分類分類標(biāo)準(zhǔn)類別藥品舉例藥品起源天然阿片生物堿嗎啡半合成羥考酮，丁丙諾啡完全人工合成芬太尼，哌替啶藥效強(qiáng)弱弱阿片類藥品可待因，二氫可待因，右丙氧酚等強(qiáng)阿片類藥品嗎啡，羥考酮，美沙酮，芬太尼，氫嗎啡酮，哌替啶，丁丙諾啡等藥品與受體結(jié)合動(dòng)力學(xué)完全激動(dòng)劑（鎮(zhèn)痛無封頂效應(yīng)）嗎啡，羥考酮，可待因，芬太尼，美沙酮部分激動(dòng)劑（有封頂效應(yīng)）丁丙諾啡激動(dòng)拮抗劑（有封頂效應(yīng)）噴他佐辛，布托啡諾，納布啡，地佐辛等完全拮抗劑納洛酮，納曲酮，去甲納曲酮等第19頁弱阿片類藥品 可用于中度疼痛使用注意事項(xiàng)

10、 可待因只有在CYP2D6作用下轉(zhuǎn)化成嗎啡，可待因才有鎮(zhèn)痛效應(yīng)低CYP2D6酶活性患者鎮(zhèn)痛無效，不過快代謝型會(huì)因?yàn)閱岱壤鄯e產(chǎn)生毒性反應(yīng)Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics J. , 5(1):6-13.高加索人亞洲人非洲黑人含有等位基因CYP2D6*10，能使酶活性顯著下降，主要是因?yàn)檫@些等位基因編碼蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，減弱底物和酶之間親和力，造成可待因鎮(zhèn)痛效能下降。埃塞俄比亞沙特人第20頁含有阿片受體激動(dòng)和脊髓去甲腎上腺與5-羥色胺攝取抑制雙重作用，影響痛覺傳導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡1/10每日最大劑量400mg使用曲馬多時(shí)，應(yīng)慎用或防止使用作用于5-

11、羥色胺能神經(jīng)元或單胺氧化酶抑制劑等藥品，預(yù)防出現(xiàn)5-羥色胺綜合征曲馬多NCCN Adult cancer pain, 21弱阿片類藥品 可用于中度疼痛第21頁22強(qiáng)阿片類藥品 可用于中重度疼痛鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定）硫酸嗎啡緩釋片（美施康定）芬太尼透皮貼起效時(shí)間1小時(shí)之內(nèi)2-3小時(shí)起效8-12小時(shí)起效劑量滴定口服片劑滴定方便口服片劑滴定方便貼劑起效慢，不易滴定主要結(jié)合受體， 適應(yīng)癥中到重度疼痛重度癌痛中到重度疼痛指南推薦符合口服首選符合口服首選二線用藥一線首選重度癌痛金標(biāo)準(zhǔn)無法口服癌痛患者常見三種強(qiáng)阿片類藥品比較第22頁羥考酮與阿片受體作用特點(diǎn)Ref: Antagonists (e.g.

12、Naloxone, Naltrexone) act at all receptors藥 物受 體 類 型 嗎啡+羥考酮+芬太尼+美沙酮+-+派替啶+-與嗎啡，芬太尼相比，羥考酮對(duì)受體親和力更強(qiáng)， 而受體與內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)23第23頁不一樣阿片藥品免疫抑制作用強(qiáng)阿片藥品能有效控制疼痛，降低應(yīng)激，但也有文件統(tǒng)計(jì)部分阿片藥品本身會(huì)影響免疫系統(tǒng)功效研究總結(jié)了不一樣阿片類藥品用于動(dòng)物和人體免疫抑制作用藥品動(dòng)物人類免疫抑制證據(jù)級(jí)別免疫抑制證據(jù)級(jí)別嗎啡+ + + +a+ + + +b羥考酮無免疫抑制a未測(cè)定芬太尼+ + + +b+ + + +b備注：+，免疫抑制程度高；， 無免疫抑制作用；？,數(shù)據(jù)

13、無定論；ND，未測(cè)定。證據(jù)級(jí)別：Ia:證據(jù)來自隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析；Ib:證據(jù)來自最少1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者特定產(chǎn)品產(chǎn)品特征概要（SmPC）；a:證據(jù)來自最少1項(xiàng)設(shè)計(jì)完好（非隨機(jī)）對(duì)照研究。Joseph Pergolizzi et al. Pain Practice, Volume 8, Issue 4, 28731324第24頁強(qiáng)阿片類藥品使用注意事項(xiàng)：NCCN Adult Cancer Pain, (Version 2). 不推薦用于癌痛治療藥品：哌替啶混合激動(dòng)-拮抗劑(如地佐辛)芬太尼透皮貼在使用前，應(yīng)該先進(jìn)行短效阿片藥品滴定直至疼痛良好控制。貼劑不推薦用于需要頻繁調(diào)整劑量不穩(wěn)定疼痛患

14、者，應(yīng)該用于阿片耐受患者防止芬太尼貼劑使用部位和周圍暴露在熱源下。溫度升高使芬太尼釋放加速，會(huì)造成劑量過量和死亡芬太尼貼劑不能剪開或刺破芬太尼貼劑第25頁內(nèi)容提要癌癥疼痛治療原則阿片類藥物的合理選擇強(qiáng)阿片藥物相關(guān)臨床研究26第26頁強(qiáng)阿片藥品治療癌痛相關(guān)研究臨床上，需結(jié)合患者疾病特點(diǎn)、疼痛程度、性質(zhì)，選擇適當(dāng)阿片類藥品?；诓灰粯尤巳号R床研究，為合理選擇阿片類藥品提供了證據(jù)支持。27第27頁強(qiáng)阿片軀體痛神經(jīng)病理痛合理劑量門診與院外應(yīng)用內(nèi)臟痛強(qiáng)阿片藥品治療癌痛相關(guān)研究28第28頁鹽酸羥考酮緩釋片治療癌性內(nèi)臟痛研究Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sc

15、i. , 14(3):185-90.研究目標(biāo)：探討內(nèi)臟痛發(fā)生情況以及鹽酸羥考酮緩釋片療效研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、前瞻性、單臂、觀察性研究，共意大利4家醫(yī)院參加研究對(duì)象：年紀(jì)18歲，疼痛未控制且NRS評(píng)分4分967例患者研究方法：干預(yù)方式：鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定）治療15天（如以前用其它藥品，轉(zhuǎn)換為奧施康定；每個(gè)患者初始用藥劑量個(gè)體化）研究終點(diǎn)：疼痛強(qiáng)度（NRS）、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)（SF-12）及不良事件29第29頁基線特征94.9%為癌癥患者結(jié)腸癌 21%胰腺癌 14%胃癌 10%多于2/3患者為嚴(yán)重疼痛，NRS均值7.04在入組前，40.6%采取弱阿片治療，主要為曲馬多；15.5%使用芬太尼

16、透皮貼劑90.8%患者認(rèn)為以前治療效果差或無效Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. , 14(3):185-90.30第30頁治療后疼痛程度顯著降低p 0.00001p 0.0003p 0.0003初始OXY劑量平均為35.5mg/d，15天后升高到50.1mg/d；患者NRS評(píng)分由平均7.04降到2.37；在第3、7、15天分別與基線比較都有顯著性差異Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. , 14(3):185-90.31第31頁重度疼痛患者顯著降低基線時(shí)嚴(yán)重疼痛患者為67.7%，15天后

17、降低為1.5%Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. , 14(3):185-90.32第32頁重度不良事件發(fā)生率低Liguori S, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. , 14(3):185-90.33第33頁強(qiáng)阿片軀體痛神經(jīng)病理痛合理劑量門診與院外應(yīng)用內(nèi)臟痛強(qiáng)阿片藥品治療癌痛相關(guān)研究34第34頁意大利多中心研究：評(píng)定鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合普瑞巴林對(duì)于神經(jīng)病理性疼痛療效與安全性Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-37研究目標(biāo)：比較鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合抗驚厥藥品（普

18、瑞巴林）與單用鹽酸羥考酮緩釋片或普瑞巴林治療神經(jīng)病理性疼痛療效、安全性和對(duì)生活質(zhì)量影響。研究設(shè)計(jì)：開放、前瞻性、多中心研究；入選409例中至重度神經(jīng)性病理疼痛患者研究分組：普瑞巴林組(n=134，起始劑量85.6mg/天)鹽酸羥考酮緩釋片(n=106，起始劑量24.1mg/天）鹽酸羥考酮緩釋片+普瑞巴林（n=169，起始劑量分別是19.4mg/天、108.1mg/天)治療期間：90天主要終點(diǎn)：疼痛緩解（NRS評(píng)分）35第35頁聯(lián)適用藥或單用鹽酸羥考酮緩釋片組-更加快速且更強(qiáng)效緩解患者疼痛與基線相比，治療90天后各治療組患者疼痛評(píng)分下降比率：聯(lián)合治療組：80%鹽酸羥考酮緩釋片治療組：76% 普瑞

19、巴林治療組：46% 聯(lián)適用藥組與兩個(gè)單藥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療天數(shù)NRS平均評(píng)分Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-3736第36頁聯(lián)適用藥或單用鹽酸羥考酮緩釋片組-顯著降低患者暴發(fā)痛平均發(fā)生次數(shù)3.633.133.02（天）平均天天暴發(fā)痛發(fā)生次數(shù)鹽酸羥考酮緩釋片+普瑞巴林Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-3737聯(lián)適用藥組與兩個(gè)單藥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。普瑞巴林（P0.001VS聯(lián)合治療組）鹽酸羥考酮緩釋片（P0.05VS聯(lián)合治療組）第37頁各治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況與單藥治療相比，鹽

20、酸羥考酮緩釋片與普瑞巴林聯(lián)合治療降低了患者不良反應(yīng)發(fā)生各治療組患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停藥率: 聯(lián)合治療組（5.9%）；鹽酸羥考酮緩釋片治療組（10.4 %）；普瑞巴林治療組（19.0%）； 嗜睡 頭昏 便秘 惡心/嘔吐 周圍性水腫 無不良反應(yīng)主要終點(diǎn)Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-3738第38頁研究結(jié)論首次評(píng)定臨床實(shí)踐中鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合普瑞巴林療效和安全性研究優(yōu)勢(shì)在于入選大樣本人群以及研究連續(xù)時(shí)間本研究證實(shí)了鹽酸羥考酮緩釋片與普瑞巴林聯(lián)適用藥能夠有效緩解中重度神經(jīng)病理性疼痛患者疼痛，改進(jìn)患者生活質(zhì)量；降低了單藥劑量，安全性更加好；是神經(jīng)病理性疼

21、痛患者合理選擇Gatti A, et al. Eur Neurol. , 61(3): 129-3739第39頁強(qiáng)阿片軀體痛神經(jīng)病理痛合理劑量門診與院外應(yīng)用內(nèi)臟痛強(qiáng)阿片藥品治療癌痛相關(guān)研究40第40頁卡氏評(píng)分(Karnofsky, KPS)：是一個(gè)體力情況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)病人能否正?；顒?dòng)、病情、生活自理程度，KPS把病人健康情況視為總分100分，10分一個(gè)等級(jí)。得分越高，健康情況越好。為期2年回顧性、平行組研究 ，97例晚期癌癥患者，中高劑量治療組 6080%患者生活質(zhì)量得到顯著改進(jìn)Bercovitch M, et al. J Pain Palliat Care Pharmacother. , 20(4):33-9. 充分鎮(zhèn)痛、足量應(yīng)用奧施康定患者生活質(zhì)量更高第41頁門診癌癥患者使用羥考酮緩釋片進(jìn)行疼痛管理一項(xiàng)非干預(yù)觀察性研究Baek SK, et al. Pain Med. Dec;14(12):1866-72