眼的免疫調(diào)控機制

1、眼的免疫調(diào)控機制身體的所有器官或組織都具有針對病原體的免疫保護功能，眼也不例外。然而，眼的免疫表達在許多方面不同于其他器官和組織，其獨特性的維持依賴于極其復雜的調(diào)控因素。由于說明其調(diào)控機制對于理解相關疾病的發(fā)病機制以及開展新的防治策略具有重要的臨床意義，所以目前有關該問題的研究已成為眼科學領域的研究熱點之一。1眼免疫調(diào)控的研究歷史1，219世紀70年代，Drreal發(fā)現(xiàn)某些人類腫瘤細胞可以在兔眼前房存活。20世紀40年代，edaar發(fā)現(xiàn)種植于眼前房的移植物可以存活較長的時間。他將此現(xiàn)象稱為“免疫赦免(iuneprivilege)，其意指移植到該部位的移植物可以不遵循排擠反響的根本規(guī)那么。他推測

2、：(1)接種于這些部位的外源性移植物與免疫系統(tǒng)發(fā)生了隔離；(2)由于處于免疫無視狀態(tài)，所以不能激發(fā)有效的抗移植物免疫。在本世紀70年代早期，Kaplan等再次觀察了皮膚和甲狀腺組織在近交系大鼠眼前房內(nèi)的命運，證實這些同種異體移植物在眼內(nèi)可以存活相當長的時間。更為重要的是，發(fā)現(xiàn)：(1)移植受體的免疫系統(tǒng)可以通過產(chǎn)生抗體識別這些移植抗原并與之發(fā)生反響；(2)但移植受體針對移植抗原的細胞免疫反響那么受到削弱。這些發(fā)現(xiàn)否認了早期edaar將免疫無視作為免疫赦免根底的假說。種植于赦免部位的移植物能觸發(fā)全身性抗體反響，這提示移植抗原發(fā)生了逃逸并被免疫系統(tǒng)所承受。因此，眼部分缺乏淋巴管引流并不意味存在抗原逃

3、逸的屏障。另外，赦免部位的移植受體存在抗原特異性細胞免疫反響的缺陷，這意味著從赦免部位逃逸的抗原改變了免疫系統(tǒng)的反響途徑。因此，免疫赦免的現(xiàn)代概念認為免疫赦免起因于主動的免疫調(diào)控，而非被動的抗原隔離。本世紀80年代，Niederkn等2使用表達于腫瘤的移植抗原在大鼠進展的研究進一步證實了Kaplan等人的研究結果。另外，這些研究導致了前房相關免疫偏離(anterirhaber-assiatediunedeviatin,AAID)現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)。AAID是指在前房種植抗原后所激發(fā)的一種獨特的偏離式免疫反響，表現(xiàn)為(1)抗原特異性介導遲發(fā)型超敏反響(delayed-typehypersensitivi

4、ty,DTH)的T細胞和分泌補體固定性抗體反響的抑制；(2)但卻保存了細胞毒T細胞和分泌非補體固定性抗體的B細胞反響；(3)另外，還產(chǎn)生了抑制DTH誘導和表達的調(diào)節(jié)性T細胞3-5。2AAID的調(diào)控機制目前認為AAID是形成和維持眼免疫赦免狀態(tài)的主要部分。其誘導機制的關鍵環(huán)節(jié)還不完全清楚。一般認為，在部分免疫抑制因子的影響下，眼部分的抗原提呈細胞(antigenpresentingell,AP)以非經(jīng)典的形式捕獲抗原，然后經(jīng)小梁網(wǎng)和靜脈途徑遷移至脾臟。在脾臟內(nèi)，AP將俘獲抗原提呈給B細胞，而B細胞又將該抗原以耐受原的形式提呈給T細胞，從而誘生AAID特征的抗原特異性調(diào)節(jié)性T細胞亞群6，7。假如在

5、此期間摘除眼球或脾臟就會消除AAID的誘導。最近的研究證實，AAID的誘導與選擇性激活Th2型細胞有著親密的關系。使用抗IL-10抗體處理的受主針對前房接種的抗原將不能誘導AAID8。3眼的免疫調(diào)節(jié)機制3.1光線眼是搜集光線并將外界圖像傳輸?shù)酱竽X的特化器官，從理論上講，光線本身就會造成眼免疫的獨特性。Fergusn等9發(fā)現(xiàn)眼球所處的光線環(huán)境可以決定免疫系統(tǒng)對前房接種抗原的反響性質(zhì)。將攜帶抗原的脾細胞注入到亮適應小鼠眼可誘導AAID。與此相反，將同樣的抗原性細胞注入到暗適應小鼠前房那么激發(fā)經(jīng)典的全身性免疫反響。初始推測可見光促進AAID誘導的才能是由眼后節(jié)光感受器所決定的。但是，進一步的研究發(fā)現(xiàn)

6、：上述現(xiàn)象取決于光線與眼前節(jié)之間的交互作用。最近發(fā)現(xiàn)，光線控制著房水P物質(zhì)(substaneP,SP)和血管活性腸肽(vasativeintestinalpeptide,VIP)的程度10。這2種物質(zhì)決定著眼內(nèi)抗原提呈的結局。例如，在亮光下飼養(yǎng)的小鼠，虹膜睫狀體內(nèi)具有較高濃度的VIP，但SP那么較低；而處于暗處飼養(yǎng)的小鼠那么消除VIP，但具有高濃度的SP。將VIP受體拮抗肽注入亮光下飼養(yǎng)的小鼠眼，那么可消除AAID的誘導；而注射SP受體拮抗劑那么可以恢復暗處飼養(yǎng)小鼠誘導AAID的才能。3.2部分的解剖學因素3.2.1血-眼屏障11該屏障限制了血源性免疫效應細胞和分子的進入。與其他部位的血管相比

7、，在正常生理狀態(tài)下，支配眼組織的微血管具有顯著限制血源性細胞和分子進入眼內(nèi)組織的特性。因此，在某種程度上阻斷了免疫反響的傳出唬3.2.2眼內(nèi)腔缺乏淋巴管引流途徑11大部分的房水通過小梁網(wǎng)進入眼前節(jié)的靜脈系統(tǒng)而引流吸收。假如房水中存在抗原物質(zhì)，那么這種吸收途徑將使抗原繞過淋巴結，而直接進入脾臟。業(yè)已證實，首先與脾臟接觸的抗原將觸發(fā)免疫性炎癥相對缺陷的免疫反響，而首先與淋巴結接觸的抗原將觸發(fā)細胞介導的炎癥性免疫反響。因此，抗原物質(zhì)通過小梁網(wǎng)進入靜脈途徑對于AAID的誘導起著關鍵性作用。3.2.3AP的獨特分布及其功能12角膜上皮層中央缺乏Langerhans細胞或其他骨髓來源的細胞。當實驗性誘導L

8、angerhans細胞向角膜中央發(fā)生遷移時，接種于前房的抗原將不能誘導AAID。而虹膜和睫狀體的上皮和基質(zhì)層雖然存在類似Langerhans細胞的樹枝狀細胞，但這些細胞不具有正?；罨N異體反響性T細胞的作用。另外，將搜集于虹膜和睫狀體的樹枝狀細胞在體外與抗原孵育后，可以產(chǎn)生誘導AAID的信號。因此，眼內(nèi)骨髓來源的AP完全不同于其他部位的AP，其功能的偏離導致了眼的免疫赦免。3.3部分免疫抑制微環(huán)境3.3.1房水的免疫抑制功能13，14長期認為眼內(nèi)微環(huán)境具有免疫抑制性，其中房水是主要的抑制成分。業(yè)已證實，房水具有強效的免疫抑制功能，主要表如今：(1)抑制淋巴細胞的活化和增殖；(2)抑制活化T細

9、胞分泌-IFN;(3)抑制細胞毒T細胞的功能分化；(4)抑制巨噬細胞產(chǎn)生一氧化氮(nitrixide,N)；(5)阻止NK細胞向靶細胞釋放裂解信號。3.3.2房水的免疫抑制因子導致房水免疫抑制活性的主要來源是眼組織本身分泌的某些分子，包括細胞因子、生長因子和神經(jīng)肽。3.3.2.1轉(zhuǎn)化生長因子-轉(zhuǎn)化生長因子-(transfringgrthfatr-,TGF-)是首先被鑒定的房水免疫抑制因子15，16。房水中存在的TGF-是同種型TGF-2，且大部分呈潛活形式。當處于成熟或活性形式時，TGF-2對T細胞的活化具有顯著的抑制作用，既抑制淋巴細胞的增殖又抑制其細胞因子的產(chǎn)生。另外，TGF-2的活性形式

10、也可抑制NK細胞對靶細胞的裂解。TGF-2也可影響AP的功能。當巨噬細胞和樹枝狀細胞在體外與TGF-2接觸后再添加蛋白抗原那么使其喪失活化Th1型T細胞的原始動力；與此相反的是，受刺激的T細胞那么發(fā)生增殖并分泌Th2細胞因子17，18。TGF-2對AP的影響可能具有多重性：(1)受處理的細胞以自分泌形式分泌大量的成熟型TGF-2；(2)產(chǎn)生IL-12的量顯著減少；(3)不表達D40。當AP在TGF-存在下接觸抗原后，將其通過靜脈途徑過繼轉(zhuǎn)移至同基因處女鼠，那么受體鼠將獲得抗原特異性AAID的才能。使用房水處理的AP具有同樣賦予受體鼠產(chǎn)生抗原特異性AAID的才能。因此，房水的許多免疫抑制特性應歸

11、因于存在TGF-2。3.3.2.2-黑色素細胞刺激激素在房水中還存在其他具有免疫抑制性的細胞因子，其中主要的是-黑色素細胞刺激激素(-elanytestiulatinghrne,-SH)19。然而，房水中-SH的正常濃度對T細胞的增殖并無影響，但卻顯著影響T細胞反響的性質(zhì)。在-SH存在下，通過T細胞受體(Tellreeptr,TR)刺激的T細胞那么失去分泌-IFN的才能。同樣，在房水存在下發(fā)生活化的T細胞也不能分泌-IFN。但是，在這種情況下，反響的T細胞那么以自分泌形式分泌TGF-。有人提出確證，持續(xù)接觸-SH的T細胞，在接觸TGF-后可造成該T細胞失去分泌-IFN的才能，但卻獲得分泌TGF

12、-才能。另外，在房水存在下通過TR活化的T細胞將發(fā)生無能化(anergy)。無能化的T細胞即使在無房水存在下再次通過TR刺激也不能使其活化。更為重要的是，這些“調(diào)節(jié)性T細胞分泌的TGF-可以抑制其他T細胞針對抗原刺激發(fā)生的反響20。因此，房水通過TGF-2和-SH的結合作用不僅抑制了炎性T細胞的活化，而且促進產(chǎn)生了新的調(diào)節(jié)性T細胞群體以抑制其他T細胞。這種“放大效應對于眼組織遭到共棲微生物或創(chuàng)傷刺激后通過恢復部分免疫抑制狀態(tài)以重建部分微環(huán)境起著關鍵性的作用。3.3.2.3神經(jīng)肽在房水中還存在某些神經(jīng)肽，如降鈣素基因相關多肽(alitningenerelatedpeptide,GRP)和血管活性

13、腸肽(vasativeintestinalpeptide,VIP)，但其確切功能尚不完全清楚。目前發(fā)現(xiàn)GRP對活化的巨噬細胞具有強烈的抑制作用，可通過抑制N合成酶的活性抑制活化巨噬細胞產(chǎn)生免疫性炎癥介質(zhì)N13。VIP對T細胞的增殖具有顯著的抑制作用21。3.3.2.4其它細胞因子在房水中也存在較高濃度的巨噬細胞遷移抑制因子(igratininhibitryfatr,IF)。最近發(fā)現(xiàn)該因子對NK細胞的裂解活性具有強烈的抑制作用，特別是NK細胞與靶細胞接觸4h之內(nèi)的急性裂解22。房水也含有高于血漿的游離性皮質(zhì)醇，因為房水中僅含有微量的皮質(zhì)醇結合球蛋白23。但是，皮質(zhì)醇在眼內(nèi)微環(huán)境中確實切作用還不清

14、楚。同樣，在房水中還含有IL-10。IL-10在AAID的誘導中起著一定的作用。但是，有關IL-10的來源和作用尚有待進一步研究。在房水還含有具有抑制補體活性的分子。最近，在房水內(nèi)還發(fā)現(xiàn)存在一種小分子量(1000道爾頓)的物質(zhì)，該分子對抗體依賴性補體活化的早期，即1q階段，具有抑制作用。另外，在房水中還含有其他既可抑制經(jīng)典途徑又可抑制旁路途徑的抗補體活性分子24。3.4眼本質(zhì)細胞表達的外表分子免疫系統(tǒng)除借助可溶性分子(如生長因子、細胞因子、介質(zhì)和神經(jīng)肽)作為重要的調(diào)節(jié)工具外，細胞外表分子在免疫調(diào)控中也起著關鍵性的作用。目前發(fā)現(xiàn)與眼免疫調(diào)控有關的外表分子主要有Fas配體(Fasligand,Fa

15、sL)、主要組織相容性復合體抗原(ajrhistpatibilityplex,H)和膜性補體調(diào)控分子。3.4.1FasLFasL根底性表達于眼本質(zhì)細胞：包括角膜內(nèi)皮細胞、虹膜睫狀體上皮細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞和神經(jīng)網(wǎng)膜25。該分子是一種膜內(nèi)在蛋白，在細胞漿區(qū)具有“死亡功能區(qū)。當Fas+細胞與FasL+細胞發(fā)生交互作用時，就會誘導前者發(fā)生凋亡而死亡。靜止的T淋巴細胞屬Fas-細胞，該細胞一旦活化，將轉(zhuǎn)化為Fas+細胞。Fergusn等26，27證實眼組織根底性表達的FasL可以導致入侵眼組織的Fas+炎性T細胞發(fā)生凋亡。通過此種方式，可以刪除攻擊和破壞眼組織的活化性T細胞，從而使眼組織防止發(fā)生損

16、傷。最近，Stuart等28和Yaagai等29使用D95或其配體缺陷小鼠證實，2種分子對于免除正位角膜移植的排擠反響也起著重要的作用。因此，通過Fas依賴機制刪除攻擊性T細胞也是眼免疫赦免的重要機制之一。3.4.2膜性補體調(diào)控分子眼本質(zhì)細胞還根底性表達某些膜性補體調(diào)控分子，如D59、D46和膜輔助因子蛋白(ebranefatrprtEin)30。這些分子可能通過與房水中可溶性補體抑制劑協(xié)同作用阻斷補體的活化和在眼組織中的沉積，從而防止發(fā)生抗體依賴性炎癥反響。4眼免疫赦免的合理性和復雜性從外表看，單純地描繪和理解眼的免疫赦免現(xiàn)象沒有任何意義，但在這些現(xiàn)象的背后有著極其重要的生理學意義。在過去2

17、0a，眼免疫學家逐漸意識到眼的免疫是一把“雙刃劍。一方面，免疫保護對于維持器官的完好性免受病原體入侵起著關鍵性的作用。另一方面，免疫保護通常通過發(fā)動宿主的某些非特異性防御機制來完成。但是，這些非特異性機制常因致炎癥性而造成周圍無辜組織的破壞。然而，對于構造精致的眼組織，細微的破壞就意味著視軸的扭曲或盲眼。因此，在眼部分必須存在某些特殊的免疫調(diào)控或限制因素。目前認為，免疫郝免是一種進化適應，由眼和免疫系統(tǒng)共同參與的偏離式反響就是應此目的的重要機制之一31。然而，眼的免疫赦免是由多種因素建立和維持的，將其單純地歸因于某一因素是不正確的。例如，F(xiàn)as和FasL缺陷小鼠并沒有因為凋亡途徑受阻而出現(xiàn)顯著

18、的眼部異常和淋巴細胞浸潤，也沒有因為具有野生型小鼠同樣程度的可溶性因子而阻斷炎細胞的廣泛擴散25。因此，重要的是確立所有參與成分之間的互作機制?？傊?，從這些研究中可以得出一個結論：免疫赦免并不只涉及物理屏障的被動過程，而且還有通過多重機制及其互相作用來保護眼部分免受劇烈炎癥反響的主動調(diào)控過程3。5眼免疫調(diào)控機制的將來研究方向在過去20余年，對眼免疫調(diào)控和免疫赦免的特征已進展了許多研究。其中某些細胞和分子機制已得到說明，但是大多數(shù)機制仍然還不清楚。將來的研究工作將可能集中于下述幾個問題：首先，需要說明負責建立和維持眼免疫赦免的基因是如何激活、表達和調(diào)控的；第二，需要理解眼的部分免疫如何與全身免疫

19、反響發(fā)生交互作用以及它們之間的互相影響；第三，確立這些研究結論是否能為某些免疫性疾病提供新的治療手段，如基因治療和分子替代療法；第四，通過說明相關機制為延長角膜、視網(wǎng)膜以及其他器官或組織的長期存活提供新的策略。參考文獻：1BarkerF,BillinghaRE.IunlgiallyprivilegedsitesJ.AdvIunl1977;251-25.2NiederkrnJY.IuneprivilegeandiuneregulatinintheeyeJ.AdvIunl1990;48191-226.3李志杰，李辰.眼免疫赦免的現(xiàn)代概念及臨床意義J.國外醫(yī)學眼科學分冊1996；20129-135.

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