房顫的抗凝治療建議

1、房顫的抗凝治療建議第七屆ACCP會議：抗栓和溶栓治療Antithrombotic Therapy in Atrial FibrillationThe 7 th ACCP Conferenceon Antithromboticand ThrombolyticTherapyDaniel E. Singer, MD, Chair; Gregory W. Albers, MD;James E. Dalen, MD, MPH,MasterFCCP; Alan S. Go, MD; Jonathan L. Halperin, MD; and Warren J. Manning, MD（CHEST 2004

2、 126： 429S-456S）本文有關(guān)心房顫砍AF）的抗凝治療是第七1ACCP會議關(guān)于抗凝和溶栓治療的一 部分：循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的指南1級建議是指，非常有力的建議，表明益處絕對大于 或低于危險性、負(fù)擔(dān)及費(fèi)用。2級建議，認(rèn)為可以根據(jù)個體患者傾向作出不同選擇羊 見Guyatt等，CHEST 2004;126:179S-187E本篇主要建議如下（所有維生素拮抗 劑（VKA）靶目標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值KNR） 2.5；范圍2.03.0）:對于持續(xù)性或陣發(fā)性 房顫KPAF）（間歇性房顫）患者有腦卒中高危因素（有下列特征之一：腦卒中病史， 短暫腦缺血發(fā)作，體循環(huán)栓塞，年齡訪歲，中或重度左室收縮功能障礙/或充血

3、性心力衰竭，高血壓病，糖尿?。┪覀兘ㄗh口服VKA抗凝，如華法林1A級）。對于 年齡在6575歲的持續(xù)性房顫或陣發(fā)性房顫患者，如無危險因素，建議抗血栓治療， 或口服VKA或口服阿司匹林325mg/d，此類患者為中度腦卒中危險患者1A級）。對 于年齡65歲的持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者且無其他危險因素，建議口服阿司匹林325 mg/d （1B級）。對于有二尖瓣狹窄的房顫患者我們建議口服一種VKA抗凝（1C+級）。 心臟瓣膜修補(bǔ)術(shù)后的房顫患者，建議口服一種KA抗凝（IC+級）；其靶目標(biāo)INR值可 能更高，是否加用阿司匹林取決于瓣膜類型、位置及患者其他因素。對于房顫持續(xù)時 間N48h或持續(xù)時間不明而欲行藥物

4、或電復(fù)律的房顫患者，我們建議復(fù)律周及復(fù) 律成功后至少4周口服一種VKA抗凝治療（1C+級）。這類患者尚有另一種選擇為復(fù)律 前抗凝和多層面食管超聲心動圖檢查相結(jié)合的方綁級）。如未見血栓且復(fù)律成功， 我們建議復(fù)律后至少抗凝周（1B級）。對于持續(xù)時間：48h的房顫患者，我們認(rèn)為復(fù)律前可以不用抗凝2C級），但對于無抗凝禁忌癥的患者，我們建議復(fù)律前即刻予靜 脈應(yīng)用肝素或低分子量肝素2C）。關(guān)鍵詞：抗凝；房顫；二尖瓣狹窄；預(yù)防；腦卒中縮寫：ACCP=美國胸科醫(yī)師學(xué)會；ACUTE=g食道超聲心動圖評價心臟復(fù)律AF=B 顫；AFASAK房顫、阿司匹林和抗凝試驗AFI=B顫研究者；AFFIRM亦律干預(yù)的心房 顫

5、動隨訪研究；ATRIA顫抗凝及危險因素研究BAATAF皺士頓地區(qū)房顫抗凝試驗； CABG二冠狀動脈外科搭橋術(shù)；CAFA=拿大房顫抗凝試驗;CHADS =充血性心力衰竭，高2血壓，高齡，糖尿病，中風(fēng)（雙倍）CI=可信區(qū)間；DC=S流電；DVT=部靜脈血栓； EAFT=歐 洲房顫試驗；ESPS=歐 洲腦卒中預(yù)防試驗 FFAACS二FluindioneFibrillation, Auriculaire, aspirin et Contraste spontaneCH二顱內(nèi)出血；INR=|國際標(biāo)準(zhǔn)化比 值；LASAF顫，腦卒中和低劑量阿司匹林試驗；MWH=氐分子量肝素；MI=L、肌梗塞； NASPEA

6、F=g顫患者栓塞預(yù)防的全國性研究NNT=m要治療1年的病例數(shù);NSR=E常竇 律；OAC=口服維生素K拮抗劑抗凝治療；PAF=發(fā)性房顫；PATAFWE瓣膜性房顫動脈 栓塞的一級預(yù)防主要觀測試驗?丁=血漿凝血酶原時間;PTR= 疑血酶原時間比值;PTT= 部分凝血活酶時間RACE節(jié)續(xù)性房顫心率控制與電復(fù)律的研?RR=ffi對危險度;RRR= 相對危險降低；SPAF=顫腦卒中預(yù)防試驗；SPINAFWE瓣膜性房顫腦卒中預(yù)防試驗； SPORTIF=g顫患者口服一種凝血酶抑制劑預(yù)防中風(fēng)試驗出=經(jīng)食管超聲心動圖TIA= 短暫腦缺血發(fā)作房顫（AF）是最常見的心律失常，是缺血性腦卒中的一個重要的獨(dú)立危險因素。

7、在美國約有250萬人患有房顫1，2。房顫的發(fā)病率與年齡密切相關(guān)。在年齡0歲的人 群中房顫發(fā)生率相對較低60歲以后發(fā)病率顯著增加，80歲以上人群患病率約為0% 1-5。房顫患者平均年齡約為2歲。男性比女性多見，3-5。由于美國人口老齡化的情況 突出，未來幾十年內(nèi)房顫患者的數(shù)量將會繼續(xù)增加一級預(yù)防臨床試驗中房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生率Framingham心臟研究6,7對 于腦卒中危險的評價一致，不抗凝治療的患者腦卒中的年發(fā)生率制。房顫使所有年齡組患者腦卒中發(fā)生率增加5倍。隨著發(fā)病率的增加，房顫成為老齡患者腦卒中 越來越重要的病因c在Framingham的研究中，由房顫導(dǎo)致腦卒中的危險在059歲人 群

8、為1.5% 8089歲為23.5%8。在美國，由于房顫導(dǎo)致的腦卒中約占全部腦卒中事件 的 15%。房顫患者的腦卒中多由心源性栓子導(dǎo)致這主要依據(jù)臨床評估：由外科術(shù)中發(fā)現(xiàn) 風(fēng)濕性二尖瓣疾病患者心臟內(nèi)血栓擴(kuò)展出來，以及近年來應(yīng)用經(jīng)食管內(nèi)超聲TBE） 檢查發(fā)現(xiàn)房顫患者左心房血栓形成主要在左心耳處1。應(yīng)用抗凝藥物和抗血小板藥物 預(yù)防房顫腦卒中的試驗旨在阻斷房顫患者發(fā)生腦卒中的心源性栓子形成。本文主要討論非瓣膜性房顫患者腦卒中的預(yù)防，其心律失常與風(fēng)濕性二尖瓣疾病 或心臟瓣膜修復(fù)無關(guān)。有關(guān)瓣膜性和瓣膜修復(fù)術(shù)后房顫患者的抗凝治療見相關(guān)章節(jié)。 表1描述制定每項指南時遵循的試驗研究概第關(guān)具體試驗的其他細(xì)節(jié)見各自章

9、節(jié)。表1-房顫抗凝治療研究中的主要定義及入選標(biāo)準(zhǔn)章節(jié)條件干預(yù)或暴露因素結(jié)果/安全性方法學(xué)排除標(biāo)準(zhǔn)f多數(shù)研究都包含慢性口服抗凝劑（固定風(fēng)濕性或器質(zhì)性心臟病患者。此或調(diào)整劑量），抗腦卒中，其他系統(tǒng)性栓塞，RCT及觀測1.1嚴(yán)重出血，以及其他致死性S外卜，盡管各試驗房顫血小板藥物及二者聯(lián)合使用或非致死性心血管事件研究有所不同，但幾 乎都包含了所有 類型的房顫1.2慢性調(diào)整劑量抗凝腦卒中，其他系統(tǒng)性栓塞，嚴(yán)重出血，以及其他致死性觀測研究無房撲或非致死性心血管事件1.3房顫及瓣調(diào)整劑量口服抗腦卒中，其他系統(tǒng)性栓塞，嚴(yán)重出血，以及其他致死性RCTs及觀測無膜病凝或非致死性心血管事件研究1.4房顫選擇性強(qiáng)度

10、的抗腦卒中，其他系統(tǒng)性栓塞，嚴(yán)重出血，以及其他致死性RCTs及觀測無凝治療或非致死性心血管事件研究2.0房顫調(diào)整劑量抗凝；腦卒中，其他系統(tǒng)性栓塞，RCTs及觀測無復(fù)律TEE指導(dǎo)對比傳統(tǒng)嚴(yán)重出血，以及其他致死性研究抗凝方法或非致死性心血管事件；NSR所有原因?qū)е碌乃劳瞿X卒 抗凝和控制心室中，其他系統(tǒng)性栓塞嚴(yán)重2.2 房顫率對比心律控制、RCTS無治療致死性心血管事件* RCT書隨機(jī)對照試驗t試驗性治療的主要適應(yīng)癥或禁忌癥常為排除標(biāo)準(zhǔn)1.0慢性房顫及房撲患者長期抗血栓治療：抗凝劑與抗血小板制劑1.1慢性房顫口服抗凝劑治療的效果有關(guān)口服VitK拮抗劑（VKA）治療與不采用抗血栓治療比較的隨機(jī)試驗的系

11、統(tǒng)回 顧結(jié)果：調(diào)查者在統(tǒng)一臨床定義后匯總了五個一級預(yù)防試驗的數(shù)據(jù)。每個研究及其研 究結(jié)果都匯總在表2-5中12-1。這些試驗及之后的試驗匯總的數(shù)據(jù)經(jīng)薈萃分析后的結(jié)果 見于表6。這些臨床試驗包括了慢性持續(xù)性（即：持續(xù)性，包括永久性分潞顫患 者，或相對少見的陣發(fā)性房顫PAF）（間歇性房顫）多數(shù)情況下，房顫會持續(xù)數(shù)月甚 至數(shù)年。每個試驗均因為口服抗凝劑預(yù)防缺血性中風(fēng)及體循環(huán)栓塞效果顯著而提前結(jié) 束（加拿大房顫抗凝試驗AFA試驗因為其他試驗已經(jīng)顯示出抗凝治療的優(yōu)越性而提前 終止）。因此，觀察的終點(diǎn)事件數(shù)目相對較少導(dǎo)致有效性估計值的可信區(qū)間范圍較大。 這些匯總后的數(shù)據(jù)顯示對照組年中風(fēng)發(fā)生率為5%，而應(yīng)用

12、調(diào)整劑量的華法令組年中 風(fēng)發(fā)生率為1.4%，明顯降低。華法令的效果在所有研究中基本一致，可以使相對危險 度（RR）降低68% （95%可信區(qū)間CL），50-79%）。絕對風(fēng)險下降意味著每000例接 受華法令治療患者中每年可減少1次缺血性中風(fēng)事（或NNT-需要持續(xù)治療一年預(yù) 防一次中風(fēng)事件的患者數(shù)為2）（見表6）。中度及嚴(yán)重或致命性中風(fēng)的占43%-64%,抗凝治療可以有效地預(yù)防各種程度中風(fēng) 的發(fā)生。華法令的效果在所有亞組的患者中均一致。華法令組中出現(xiàn)卒中的患者大部 分為終止了華法令治療或其國際標(biāo)準(zhǔn)化比值NR）或凝血酶原時間比值（TR）低于 靶目標(biāo)值的患者。在入選患者只包括短暫性缺血發(fā)作TIA）或

13、在近3個月有輕度卒中 發(fā)作的歐洲房顫試（EAFT）研究18 19中，盡管中風(fēng)的絕對危險度較高表明入選EAFT 試驗的患者處于高危狀態(tài)中，但中風(fēng)的相對危險度降低程度幾乎相同，其年中風(fēng)發(fā)生 率在對照組為 12%,抗凝組為4% （風(fēng)險減少66%, 95%CL為43-80% pVO.OOl, NNT=13 =。5個試驗中EAFT19中的二級預(yù)防試驗未包括在這個分析中抗凝治療使所有原 因?qū)е碌乃劳雎氏陆盗?3% （95%CL為9-51%），使中風(fēng)、體循環(huán)栓塞及死亡的復(fù)合終 點(diǎn)事件降低了48% （95%CL為34-60%）6?？傊瑏碜愿哔|(zhì)量研究的證據(jù)能有力地證明 房顫患者進(jìn)行抗凝治療是有效的。表2-房顫

14、試驗：入選人數(shù)、隨訪及主要結(jié)果的測定試驗發(fā)表年份患者總數(shù)治療組數(shù)平均隨訪（年）主要結(jié)果測定AFASAKI1219891,00731.2S, SE, TIA, ICHBAATA2SSPAF11419911,33031.3S, SECAFA 16199138321.3S, SE, ICH, FHSPINA8SEAFT 1919931,00732.3S, SE, MI, VD, ICHSPAF 112019941,10022.7S, SESPAFII2219961,04421.1S, SESIFA 42199791621S, SE, MI, VD,

15、 PE, ICHESPS 2 28, 291997429*41.1SAFASAK 23019986774NAS, SE, ICHPengo et al43199830321.2S, SE, ICH, FH, VDLASAF 31 f199928531.5S, ICHPATAF 36199972932.7S, SE, MH, VD日本NVAF二級預(yù)防198200011521.8S, SE, TIAFFAACS45200115720.8S, SE, MI, ICH, VDNASPEAF 462002 11Higher risk49522.9S, SE, TIA, ICH, VDLower risk

16、71432.6S, SE, TIA, ICH, VDSPORTIFIII6020033,41021.45S, SE, ICHSPORTIFV612003 113,92221.67S, SE, ICH* S噩血性腦卒中SE=HE中樞神經(jīng)系統(tǒng)的體循環(huán)栓塞MH=重出血FH故命性出血VD=a管性 死亡PE=栓塞NVAF=!E瓣膜性房顫SIFA意大利房顫試驗NA不詳f非特異的主要結(jié)果；但樣本大小根據(jù)缺血性腦卒中和顱內(nèi)出血計算*只代表ESPS 2中的房顫患者中位數(shù)；”又以摘要形式發(fā)表表3 -房顫試驗：治療比較試驗對照OACINR范圍Aspirin (mg/d)OAC + Aspirin低劑量OACAFAS

17、AKI12yes2.8-4.275SPAFI14yes2.0-4.5f325BAATAF13yes1.5-2.7fCAFA 16yes2.0-3.0SPINAF15yes1.4-2.8fEAFT 19yes2.5-4.0300SPAF 11202.0-4.5325SPAFII22(high risk)2.0-3.0325mg aspirin + warfarin(INR 1.2-1.5)AFASAK 2302.0-3.0300300mgASA+warfarin ,1.25mgwarfarin ,1.25mgESPS 2 28,29 *yes50SIFA 422.0-3.5400 LASAF 3

18、1yes125;62.5|Pengo etal432.0-3.0Warfarin ,1.25mgPATAF 362.5-3.5150INR 1.1-1.6Japanese study2.2-3.5warfarin ,INR1.5-2.1FFAACS 452.0-2.6Fluindione +100mg ASANASPEAF46Triflusal 00mg +Higher risk2.0-3.0Acenocoumarol,INR 1.4-2.4Triflusal 600mg +Lower risk2.0-3.0 Triflusal 600mgAcenocoumaro, INR 1.25-2.0X

19、imelagatran,36mg,biSPORTIFIII602.0-3.0dXimelagatran,36mg,biSPORTIFV612.0-3.0d* ASA=acetylsalicylic acid見表2 縮寫詞的擴(kuò)展t根據(jù)PTR的目標(biāo)范圍，INR為預(yù)計值* ESPS 2也有另外兩個治療組：(1)控釋dipyridamole 200mg B；d(2) aspirin 25mg Bid -控釋dipyridamole 200mg Bid Indobufen 200mg Bid非 aspirin ）II LASAF評價兩種劑量的aspirin 125mg Qd和125mg隔日一次口服在這些

20、研究中，抗凝治療是非常安全的，特別眼靶目標(biāo)W3.0時。在所有的研 究中，同對照組相比，劑量調(diào)整華法令治療的患的主要出血事件均沒有明顯增加（表 5）。最早的5個一級預(yù)防試驗匯總分析結(jié)果報告，對照組每年主要出血事件發(fā)生率為 1.0%，華法令治療組為1.3%。其中，顱內(nèi)出血ICH）年發(fā)生率在對照組為）.1%，華 法令治療組為）.3% 6。表4 -房顫試驗:主要事件發(fā)生率變量年度發(fā)生率100人RRR，% 十報道的P值OAC vs ControlOACControlAFASAKI 12t2.76.2560.05SPAFI142.37.4670.01BAATAF30.43860.002CAFA163.44

21、.6260.25SPINAF50.94.3790.001EAFT198.516.5470.001AFASAKI i2f5.26.216NSSPAFI143.66.3420.02EAFT1915.519170.12ESPS 2 28,29*13.820.7330.16LASAF31125mg qd2.62.2(15)NS125mg every other day0.72.2680.05OAC vs AspirinOACAspirinAFASAKI122.75.248753.64.8270.39EAFT19NANA400.008AFASAK 2303.42.7(21)NSPATAF362.53.1

22、19NSOAC vs low-dose OAC+aspirinOACOAC+aspirinSPAFIl22( high risk)1.97.974754.21.61.80.8AFASAK 2301.71.60.60.3PATAF360.20.30.20.3OAC和低劑 量OAC+AspirinOACOAC+AsipirinOACOAC+AspirinSPAF III222.12.40.50.9AFASAK 2301.70.30.60NASPEAF (triflusal, notaspirin) 46高危2.12.10.80.3低危II1.80.90.70.2OAC和低劑/ACOAC低劑量OAC

23、OAC低劑量OACAFASAK 2301.10.80.60.3PATAF360.20.30.20.3Peng o等 432.61.00.50日本研究1986.60.01.10.0OAC 和 IndobufenOACIndobufenOACIndobufenSIFA420.9000OAC和O AC+AspirinFFAACS451.44.8NANAOAC和 ximelagatranOACximelagatranOACximelagatranSPORTIF III601.81.30.40.2SPORTIF Vi，*見表2、4縮寫的全稱。主要出血事件包括CH和其它嚴(yán)重出血JCH包括實(shí)質(zhì)臟器出血和硬膜

24、下 出血。t BAATAF關(guān)于嚴(yán)重出血的定義不同于其它試驗（見正文）t ESPS 2包括其它2個治療組（1）控釋dipyridamole 200mg Bid （2阿司匹林25mg Bid控釋 dipyridamole 200mg Bid阿司匹林125mg/d治療組發(fā)生1例致死性腦出血但沒有非致死性ICH和主要中樞神經(jīng)系統(tǒng)出 血發(fā)生II NASPEAFM危組用triflusal,600mg/，d每年每百人嚴(yán)重出血和CH的發(fā)生率為0.35.，摘要中未給出特殊發(fā)生,但文章中指出主要出血和出血性中風(fēng)的發(fā)生率沒有顯著區(qū)別與其它研究相比在SPAFII研究24中大于75歲的老年患者有較高的CH發(fā)生率， 其原

25、因不是完全清楚，但這一研究中患者年齡偏大而且抗凝治療的靶目標(biāo)偏高INR 水平2.04.5）。高INR水平增加ICH風(fēng)險，這在可逆性缺血中風(fēng)預(yù)防試驗中得到進(jìn) 一步驗證。在該研究中INR水平為3.04.5,其接受抗凝治療的患教CH的年發(fā)生 率3%,這一比率明顯與高:NR值相關(guān)，尤其INR4.0者。ICH是嚴(yán)重的事件，在單中心和小規(guī)模的臨床試驗中發(fā)生病例極少，因此，這些 隨機(jī)的試驗不能提供足夠的有關(guān)CH決定因素的信息。相比之下，那些由多家大的醫(yī) 療中心或抗凝門診共同參與的觀察性研究可以提供更多的累積的有關(guān)抗凝發(fā)H生勺 病例信息。這些試驗結(jié)果顯示，雖然大多數(shù)接受抗凝治療患者發(fā)生時其INR4.0時ICH

26、風(fēng)險有非常顯著的增加,27。而且，ICH風(fēng)險隨患者的年齡和既往 有缺血性中風(fēng)病史而增加。表6-房顫抗凝治療有效性的隨機(jī)試驗薈萃分析對比治療RRR* (95%區(qū) 間)%調(diào)整劑量抗凝藥和非抗血栓治療68 (50-79)阿司匹林和非抗凝治療21 (0-38)調(diào)整劑量抗凝藥和阿司匹林52 (37-63)*終點(diǎn)事件是缺血性中風(fēng)；每一試驗中涉及的分析是不同的。阿司匹林和安慰劑作用對比系統(tǒng)回顧有關(guān)使用和不使用阿司匹林比較研究發(fā)現(xiàn)，支持阿司匹林有效的證據(jù)遠(yuǎn) 遠(yuǎn)弱于支持華法令的證據(jù)5個試驗12 14, 19, 28-3比較了阿司匹林和對照組治療效果。對 AFASAK1、SPAFI和EAFT三個試驗的匯總數(shù)據(jù)，在

27、個體患者水平進(jìn)行薈萃分析結(jié) 果顯示，與安慰劑比較勤RR為21%,相關(guān)CI范圍為0-38%RRR顯示結(jié)果靠近統(tǒng)計學(xué) 意義的上限（表D 32。除上述匯總的患者水平分析外，還有個試驗水平的薈萃分析 比較房顫患者使用阿司匹林和對照組治療效果。第一個薈萃分發(fā)現(xiàn)阿司匹林降低 中風(fēng)風(fēng)險22%（95%可信區(qū)間238%）,第二個薈萃分柝4顯示阿司匹林作用的不一致 性，因為在SPAFI試驗中兩個隊列的研究結(jié)果有差異。隨機(jī)效果分析得出一個類似數(shù) 值，但CI 范圍更寬，RRR=24% （95%CI, -33+66%）。各試驗分述：5個研究中4個設(shè)立安慰劑對照組，一個研究設(shè)立非治療對照組 阿司匹林的劑量從50mg/d

28、31至325mg/di4不等。三個最初為口服KA抗凝治療（OAC） 的試驗也包括阿司匹林亞組：阿司匹林的劑量A6ASAK1試驗12中為75mg/c、SPAFI 14中為325mg/d和EAFT19中為300mg/d在AFASAK 112和EAFT19試驗中阿司匹林的效 果和安慰劑相比沒有統(tǒng)計學(xué)差別。阿司匹林有效性的證據(jù)主要來源于F I試驗14， 其報道的RRR值為42%，統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異SPAF I試驗14有2個獨(dú)立的隨機(jī)人群 研究，一個包括不能隨機(jī)使用華法令的患者人群為阿司匹林和安慰劑對照）而另一 個為可以隨機(jī)使用華法令的房顫患者本試驗中也有一個華法令亞組在第一個研究 中阿司匹林治療的RR

29、R值高達(dá)94%，有統(tǒng)計學(xué)意義；而另一個研究中相對應(yīng)RRR值 很低，僅為8%，無統(tǒng)計學(xué)意義，AFASAK E和EAFT19研究報道的降低程度相似。低 劑量阿司匹林中風(fēng)-房顫試驗31 （LASAF）的兩組試驗研究報道阿司匹林的治療效果不 一致，一組為阿司匹林125mg/d與對照組，另一組為阿司匹林25mg隔日一次與對照 組的比較。一些其它試驗數(shù)據(jù)也顯示出類似的阿司匹林治療效果。歐洲中風(fēng)預(yù)防研究 -2 （ESPS-2） 28是一個大型試驗，包括）0mg/d的阿司匹林與安慰劑對照預(yù)防中風(fēng)的再 發(fā)，此研究主要涉及非房顫患者。其中對房顫患者亞組的分析結(jié)果在致編者舞 報道，結(jié)果為阿司匹林捶RR值為33%，與

30、安慰劑比較無統(tǒng)計學(xué)差異BAATAF試驗35 也報道了一個非隨機(jī)對照研究，比較該試驗對照組中采用阿司匹林治療與未使用阿司 匹林治療的患者的療效，該研究的結(jié)果顯示阿司匹林沒有太大預(yù)防效果。口服抗凝劑與阿司匹林治療效果對比系統(tǒng)回顧有關(guān)華法令對比阿司匹林的隨機(jī)試驗個試驗12, 19, 20, 30, 36直接比較了口 服VKA治療與阿司匹林治療情況（表）?？偟膩碚f，這些試驗結(jié)果顯示KA治療降低 中風(fēng)危險的效果顯著高于阿司匹林。一個薈萃分棉艮道，與安慰劑相比，調(diào)整劑量 的口服抗凝劑降低所有中風(fēng)的相對危險性3為 （95%CI，1452%），而降低缺血性中 風(fēng)的危險性46% （95%區(qū)間2760%）。兩個分

31、析結(jié)果的差異主要來源于PAF 口研究加 中ICH發(fā)生率的增加，該研究中NR靶目標(biāo)為2.04.5,超過目前推薦使用的抗凝強(qiáng) 度。目前可獲得的最高質(zhì)量的有關(guān)口服抗凝劑效果的評價大概是患者平的薈萃分析37,包括AFASAK1和2試驗、EAFT、PATAF以及SPAFII和III試驗。其結(jié)果顯示與阿 司匹林對比，使用/KA治療降低所有中風(fēng)事件曲RR值為46%（95%CI, 2957%），降 低缺血性中風(fēng)事件涂RR值為52%（95%CI, 3763%）（表6）；同時主要出血事件增加 1.7倍（危險比95%CI, 1.212.41）。也就是說與阿司匹林治療相比1000個接受劑 量調(diào)整抗凝治療的房顫患者中一

32、年能避免23個缺血性中風(fēng)事件，同時新增9個嚴(yán)重 出血SPAF III和AFASAK 2試驗也包括在這個匯總分析里，雖然在這兩個試驗中阿 司匹林治療亞組的患者同時也接受極低劑量的華法令治療，但如此低劑量的華法令被 認(rèn)為是沒有作用的。各試驗分述：SPAF III試驗包括2個分立的研究，一個針對年齡75歲的人群， 一個為75歲人群（表3）。低年齡組研究中（平均65歲）劑量調(diào)整華法令治療降低中 風(fēng)風(fēng)險33%，而高齡組研究中（平場0歲）降低27%，兩組研究中差別均沒有統(tǒng)計學(xué) 意義SPAF II試驗20中包括了 SPAF I試驗14中使用阿司匹林的組患者，其事件發(fā) 生率極低；而且該試驗中華法令治療組中風(fēng)事

33、件多發(fā)生在停用華法令治療的患者中。在SPAF III高風(fēng)險試驗22中，入選房顫患者至少包括條血栓危險因素中的一條 （近期充血性心力衰竭或低心臟功能 LVEF25%既往血栓栓塞史、入選時血 壓160mmH球或者75歲女性），被隨機(jī)分為低強(qiáng)度固定劑量華法令I(lǐng)NR1.21.5， 華法令W3mg）聯(lián)合阿司匹林325mg/d）治療組和劑量調(diào)整的華法令I(lǐng)NR靶目標(biāo)2.0 3.0）治療組AFASAK 2試驗3。中入選患者被隨機(jī)分為華法令.25mg/d聯(lián)合阿司匹林 325mg/d治療組或劑量調(diào)整華法令皿日靶目標(biāo)2.03.0）治療組。在AFASAK 112和EAFT19試驗中，與阿司匹林治療相比，劑量調(diào)整華法令

34、降低主要 中風(fēng)事件分別為48%和40%，兩個試驗結(jié)果均有統(tǒng)計學(xué)意義SPAF III高風(fēng)險試驗22 結(jié)果顯示，劑量調(diào)整的華法令（INR2.（3.0）治療明顯優(yōu)于低劑量華法令聯(lián)合阿司匹 林治療（RRR=74%）O AFASAK 2試驗30是針對中等危險度患者的試驗（排除0歲的孤 立性房顫，和近6月內(nèi)曾發(fā)作中風(fēng)TIA或血壓180mmHg的患者）。該試驗進(jìn)行一半就 終止了，部分原因是由PAFIII試驗22的結(jié)果。因而，該研究沒能真正得出兩種治 療方案的差異。發(fā)生主要事件的年危險度在劑量調(diào)整華法令治療組4%）與低劑量 華法令聯(lián)合阿司匹林紙2.7%）沒有顯著差異PATAF荷蘭臨床醫(yī)師總研窕6顯示，與150

35、mg/d阿司匹林治療比較，充分劑量的口1KA治療能相對降低22%主要事件風(fēng)險， 但兩者間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義低事件發(fā)生率限制了這一比較的統(tǒng)計學(xué)效（8表4、5）。對中風(fēng)嚴(yán)重程度的影響試驗分析強(qiáng)調(diào)抗血栓制劑能夠有效降低所有缺血性腦卒中的危險性的同時，也同 樣顯示出口月即KA治療對嚴(yán)重中風(fēng)的特異的預(yù)防作用。這一效應(yīng)在AF研究38, 39中觀 察到，并將此歸功于其能夠更好地預(yù)防心源性栓子造成的中風(fēng)。薈萃分析提示，與安 慰劑比較，阿司匹林對所有中風(fēng)的危險性可有效降低%，而對伴有活動障礙性中風(fēng) 僅能降低13%（95%可信區(qū)間，-1936%）。與其相比，劑量調(diào)整的華法令治療對活動障 礙性中風(fēng)的預(yù)防作用與其預(yù)防

36、輕微中風(fēng)的療效相等總分析比較調(diào)整劑量的口服KA 治療與阿司匹林治療結(jié)果顯示，這類抗凝劑可顯著降低致命性缺血性中風(fēng)的年發(fā)生率 （0.5 vs 0.2事件/100人-年，p=0.01） 37。一項新近的大樣本研究分析指出，抗凝INRN2.0對中風(fēng)的預(yù)防作用遠(yuǎn)比對短期生存率的影響更顯著。房顫患者發(fā)生的中風(fēng)較 無房顫患者發(fā)生的中風(fēng)通常更為嚴(yán)重，可能也反映了前者栓塞事件比率更高。現(xiàn)有證 據(jù)表明，充分劑量調(diào)整的口服KA治療（INRN2.0）可以有效預(yù)防房顫患者發(fā)生這類 嚴(yán)重的中風(fēng)事件?？诜鼓c其它非阿司匹林抗血小板制劑一項比較劑量調(diào)整的華法令治療與血小板抑制劑dobufen治療的隨機(jī)試驗42顯 示，兩組

37、患者在中風(fēng)、心肌梗死、肺栓塞或血管源性死亡這一聯(lián)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率 上無顯著差異indobufen組為12%，華法令組10%，p=0.47）。華法令組有4例消化 道大出血，indobufen組無一例發(fā)生。大出血事件的發(fā)生率在華法令組為0.9%， indobufen組為0% （表4、5）。標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量抗凝幾項研究22, 30, 36, 43評價了極低INR強(qiáng)度和/或固定低劑量抗凝劑在降低出血風(fēng)險和 降低劑量調(diào)整抗凝治療費(fèi)用的情況（表）。結(jié)果顯示極低強(qiáng)度低劑量抗凝劑治療未 能成功達(dá)到上述作用。在前一章節(jié)我們介紹了AF III22和AFASAK 23。試驗，比較了 阿司匹林和INR靶目標(biāo)為2.0

38、3. 0的華法令的治療情況。在這兩項試驗中，阿司匹林 與低劑量華法令聯(lián)合應(yīng)用INR僅輕微升高。SPAFIII隨機(jī)試驗22收入了有中風(fēng)高危因 素的患者，在接受固定劑量低強(qiáng)度華法令（每日最犬量，把目標(biāo)INR為1.21.5） 聯(lián)合阿司匹林325mg/d的聯(lián)合治療的患者中主要終點(diǎn)事件發(fā)生率總體升高，試驗因而 提前結(jié)束。在隨機(jī)入組聯(lián)合治療的患者中事件的年發(fā)生率.為，而在隨機(jī)入組劑量 調(diào)整華法令I(lǐng)NR靶目標(biāo)為2.0-3.0組為1.9%/年22。中風(fēng)年發(fā)生率的絕對差異為%，以 NNT表示為17。聯(lián)合治療亞組較高的中風(fēng)發(fā)生率和劑量調(diào)整華法令治療所帶來的 的RRR提示，該研究中低強(qiáng)度抗凝治療對高風(fēng)險房顫患者是無

39、效的。沒有證據(jù)顯示低 劑量華法令與阿司匹林聯(lián)合治療有正向協(xié)同作用。該試驗中大出血發(fā)生率在兩組中的 差異無顯著性（表!，5）。在前面阿司匹林與華法令有效性比較的章節(jié)中，我們回顧FASAK2研究30，比匕 較了劑量調(diào)整華法令I(lǐng)NR2.0-3.O治療與固定劑量華法41.25mg/天聯(lián)合阿司匹林 300mg慶的治療效果。總言之，這些統(tǒng)計學(xué)上差異不顯著的結(jié)果意義不確定。PATAP36、AFASAK 2 30，以及Peng。等43的研究也比較了低劑量華法令與劑量調(diào)整 華法令（INR2.0-3.0）的治療結(jié)果在 PATAF研究36中，隨機(jī)入組INR靶目標(biāo)為1.1-1.6 的患者的中風(fēng)發(fā)生率較口服抗凝劑治痂日

40、靶目標(biāo)為2.5-3.5的患者輕度降低（風(fēng)險 降低14%）。在后兩個研究3。, 43中，中風(fēng)危險在劑量調(diào)整抗凝組分別降低了3%和42% （但無統(tǒng)計學(xué)意義綜合上述三個試驗結(jié)果地薈萃分析顯iRRR為38% （95%CI， -2068%），傾向于劑量調(diào)整口服抗凝劑治療，但無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)PF III試驗22 結(jié)果，很明顯，OAC治療INR靶目標(biāo)W1.5是無效的。VKA聯(lián)合一種抗血小板制劑有關(guān)口服抗凝藥物聯(lián)合抗血小板制劑治療的試驗是在多種目的驅(qū)動下開展的，包 括采用低INR靶目標(biāo)，試圖既保持有效抗凝治療、又降低出血傾向；以及對特殊高危 人群，例如那些曾有中風(fēng)史的人群，在常規(guī)日靶目標(biāo)治療基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高預(yù)

41、防中 風(fēng)的效果。這后一種設(shè)計方案有效降低了有機(jī)械心臟瓣膜患者的栓塞事件發(fā)生嗾 合治療的第三個目的是針對房顫伴冠心病高危因素的患者，例如已有冠心病或糖尿病 的人群，在預(yù)防中風(fēng)的基礎(chǔ)上增加對冠心病的預(yù)防作1用我們在前一節(jié)中報道了兩個 試驗，SPAFIII 22和AFASAK 2 30，極低強(qiáng)度抗凝聯(lián)合阿司匹林治療。在這些試驗中采用 的這一方案預(yù)防中風(fēng)的作用是不充分的（表5）。有兩項房顫試驗為聯(lián)合應(yīng)用相對較高強(qiáng)度的抗凝治療和抗血小板制劑AACS研究45比較了抗凝劑fluindione（INR靶目標(biāo)為2.0-2.6）單獨(dú)或聯(lián)合阿司匹林100mg/d 的治療情況。入選患者沿用PAFIII中具有高缺血性中

42、風(fēng)危險的標(biāo)準(zhǔn)。此試驗提前結(jié) 束，因為在接受聯(lián)合治療的患者中出血發(fā)生率增高。在試驗結(jié)束時，僅5有例患者 參加，平時隨訪僅）.84年。在另一項大規(guī)模房顫患者預(yù)防栓塞的全國性研NASPEAF研究46中（表2-5），患 者分成一個高危組4495），為房顫伴風(fēng)濕性二尖瓣狹窄或房顫伴栓塞病史的患者， 一個低危組（n=714），為房顫患者年齡大于60歲，伴高血壓或心衰。高危組患者隨機(jī) 予OAC （INR靶目標(biāo)為1.4-2.4）聯(lián)合血小板環(huán)化酶抑制劑riflusal （60mg/天,相當(dāng) 于300mg阿司匹林）治療，或單獨(dú)抗凝治療INR為2-3）。低危組患者隨機(jī)單獨(dú)予 triflusal治療、抗凝治療靶NR在

43、2.0-3.0.或triflusal聯(lián)合抗凝劑治療，靶:NR 為1.25-2.0。平均隨訪（中位數(shù)）低危人群組為6年，高危人群組為L9年。該試 驗主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)，血栓栓塞加心血管性死亡（包括栓塞、中風(fēng)、出血、猝死或 心衰，但不包括心肌梗死）接受聯(lián)合治療的患者主要終點(diǎn)事件危險性顯著低于單獨(dú)抗 凝治療組，兩個危險組結(jié)果一致。在低危人群組試驗中，接受抗凝治療的兩個治療組 患者顯著好于接受單獨(dú)rifusal治療組（表4、5）。而單獨(dú)接受抗凝治療的患者心衰 和猝死發(fā)生率高于聯(lián)合治療組。當(dāng)終點(diǎn)事件限制在缺血性中風(fēng)、其他血栓栓塞和 時，聯(lián)合治療和單獨(dú)抗凝治療間的差異并不十分顯著。嚴(yán)重出血發(fā)生率，包括顱內(nèi)

44、出 血（ICH），在聯(lián)合治療組低于單獨(dú)抗凝治療組但此差異并無統(tǒng)計學(xué)意義需要指出， 抗凝治療的水平在單獨(dú)抗凝和聯(lián)合治療組中實(shí)際達(dá)標(biāo)率與研究最初設(shè)計相3在低、 高兩個危險分層組中，單獨(dú)抗凝治療組的平均日均為2.5,聯(lián)合治療組的平均INR 分別為1.96和2.18）。NASPEAF調(diào)查組46總結(jié)認(rèn)為，聯(lián)合治療在兩個分層組中均優(yōu)于 單獨(dú)抗凝治療組。但這一結(jié)論不夠確切，因為主要終點(diǎn)事件發(fā)生率的差異大部分來源 于非血栓栓塞事件，而且單獨(dú)抗凝治療和聯(lián)合治療組的水平相近。不管怎樣，這 些結(jié)果確實(shí)能夠提示聯(lián)合治療佃日靶目標(biāo)水平接近標(biāo)準(zhǔn)范圍時可以同樣有效預(yù)防栓 塞，且可能在一定程度上增加了治療的安全性。VKA聯(lián)合

45、阿司匹林治療降低冠心病的危險大約有三分之一的房顫患者同時伴有冠心病這些患者在面臨中風(fēng)危險的同時， 也面對著相當(dāng)高的冠脈事件的危險。對于這類患者接受抗凝治療預(yù)防中風(fēng)，是否應(yīng)該 加用阿司匹林更好地預(yù)防冠脈事件？至少有一個系列的指7P建議采用這一方案。目 前尚無隨機(jī)試驗對房顫合并冠心病患者應(yīng)用VKA治療（INR2.0-3.0）或VKAs（INR2.0-3.O聯(lián)合每日阿司匹林治療進(jìn)行比較，直接強(qiáng)調(diào)這一提議。我們應(yīng)該結(jié)合 不同的患者人群評價相關(guān)試驗?？鼓齽┰诠谛牟』颊咧械膽?yīng)用價值已經(jīng)得到證實(shí)，但 這些患者絕大部分不伴房顫。這些試驗證實(shí)，單獨(dú)抗凝治顧靶目標(biāo)高于房顫患者（如INR，2.8-4.8）可以確且降

46、低冠脈事件再發(fā)的危險性進(jìn)一步的試驗&49也證實(shí)， 在采用低INR靶目標(biāo)，如2.0-2.5的OAC治療基礎(chǔ)上，加用阿司匹林75-100 mg/） 治療，可以輕度增加治療的有效性而出血傾向增加較小。在這些冠心病試驗中，患者 年齡平均小于房顫患者十歲，因而使其研究結(jié)果，尤其是出血事件，是否能廣泛應(yīng)用 于普通房顫患者受到質(zhì)疑。預(yù)防房顫患者中風(fēng)的臨床試驗也提供了相關(guān)信息。尤其在 患者水平的薈萃分柝，比較O CA與阿司匹林治療的房顫試驗提示單獨(dú)OAC治療預(yù)防 冠心病和缺血性中風(fēng)優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林。從這些數(shù)據(jù)我們可以推斷，單純臺 療，INR靶目標(biāo)在2-3可以提供確切的對冠心病復(fù)發(fā)的預(yù)防作用。加用阿司匹林，

47、可 能會提供進(jìn)一步預(yù)防冠心病的保護(hù)作用，但也輕微增加出血風(fēng)險。房顫伴動脈粥樣硬 化的患者，在接受OAC預(yù)防中風(fēng)的同時，可以接受加用阿司匹林治療，劑量上限為 100mg/d（INR靶目標(biāo)為2.0-3.0），加強(qiáng)對缺血性冠脈事件的預(yù)防作用，盡管這一聯(lián) 合應(yīng)用可能較單獨(dú)應(yīng)用一種治療有輕微的增加出血傾向（進(jìn)一步的討論抗血栓制劑在 冠心病中的應(yīng)用可在本增fl刊arrington等寫的章節(jié)中見到）其它抗凝劑口服VKA能明顯而有效地預(yù)防房顫患者的卒中事件，由于其治療窗較窄、與許多 藥物和食物有相互作用，因此需要經(jīng)常檢測R以調(diào)整劑量。因而近年來人們積極地 尋找更安全、更方便的制劑，而且收獲較多。由于凝血酶（因

48、子IIa）是血栓形成中的中心環(huán)節(jié)，因而可作為特異抑制劑靶點(diǎn)。 直接凝血酶抑制劑通過占據(jù)凝血酶的活性位點(diǎn)從而阻止后者與纖維蛋白原和因子V、 訓(xùn)I、XI、XIII相互黏附Ximelagatran是一種口服的藥物前體，吸收后在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變 為有活性的直接凝血酶抑制劑elagatran這種化合物的藥代動力學(xué)很穩(wěn)定，不依賴 肝P450酶系統(tǒng)，而且與其它食物50或藥物51之間發(fā)生相互作用的可能性很低。 Ximelagatran與低分子量肝素LMWH）和調(diào)整劑量的華法令治療具有相近的預(yù)防靜脈 血栓栓塞作用2-5,在治療已形成的深靜脈血栓DVT）方面與華法令療效相似。兩個大型長期的三期試驗房顫患者口服直接凝血酶

49、抑制劑imelagatran治療預(yù) 防中風(fēng)試驗 SPORTIF） III 和 SPORTIF V 比較了Ximelagatrar和華法令（INR2-3） 治療房顫患者的效果表2-5） 57。試驗收入了混合患者人群329例，每個試驗中患者 的入選都符合當(dāng)前的臨床抗凝指征患者口服固定劑量的Cimelagatran 36mg每日兩 次，不需常規(guī)監(jiān)測凝血象或調(diào)整劑量SPORTIF m和V設(shè)計檢測ximelagatrar療效是 否低于華法令I(lǐng)NR2-3），預(yù)先設(shè)定的主要事件發(fā)生率差異的絕對范圍為0%/年，即 事件發(fā)生率差異的單側(cè)7.5%CI的上限不應(yīng)超過每霍.0%。主要事件包括所有中風(fēng)缺 血性或出血性）

50、和體循環(huán)系統(tǒng)的栓塞sportifm 6。是一個公開的試驗，包括來自歐 洲、亞洲和澳大利亞等23個國家隨機(jī)入組的3407例患者。SPORTIF V61按照相同的協(xié) 議在北美隨機(jī)選取了3922例患者，但為雙盲試驗。這兩個試驗中患者的房顫持續(xù)時間 和類型與既往抗血栓治療的試驗中入選患者相似。隨機(jī)入選患者主要為白人男性，平 均年齡70歲；約四分之一的患者有過腦卒中或病史，三分之二以上有高血壓三 分之一以上有心衰或左室收縮功能障礙7。5%的患者有一個以上的血栓栓塞危險因素。華法令治療組實(shí)函NR值控制在預(yù)定治療范圍內(nèi)的時間，在PORTIF m試驗60中 約占整個治療時間掩6%，在SPORTIF V試驗61

51、中占68%，整個治療時間內(nèi)的平均NR 為2.5。SPORTIF m試驗60中共收入4941例患者，每個患者平均隨訪17個月，華法令 組發(fā)生了56例主要事件，年發(fā)生率為2.3%，Ximelagatran治療組發(fā)生了40例主要事 件，年發(fā)生率為.6%（無顯著差異）在SPORTIF V試驗中，平均隨詼0個月，其間 華法令組發(fā)生37例事件，年發(fā)生率為1.2%，Ximelagatrar組發(fā)生了51例事件，年發(fā) 生率1.6%兩個試驗的初步分析都支持不差于華法令的觀點(diǎn)，當(dāng)把兩個試驗結(jié)果放在 一起進(jìn)行分析（根據(jù)一個預(yù)先設(shè)定的匯總分析）表明，不同治療方案的患者發(fā)生事件 的數(shù)目幾乎相同。治療中出血性腦卒中、致命性

52、出血或其它主要出血事件的發(fā)生率無顯著性差異。 所謂主要出血是指血色素下降g/dl、需要輸血或者為一個特定重要解剖部位的出血。 在應(yīng)用Ximelagatrar治療2-6個月發(fā)現(xiàn)，6%的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值上限 的三倍，但一般都能自發(fā)地或在終止治療后恢復(fù)正常。SPORTIF m 60和SPORTIF V 61試驗的結(jié)果充分證明jXimelagatran36mg每日兩 次與口服VKA治療（INR靶目標(biāo)值2.0-3.0）在預(yù)防卒中的有效性和主要出血的風(fēng)險方 面是等同的。既然Ximelagatrar不需要監(jiān)測凝血象或調(diào)整劑量與須調(diào)整劑量的華法 令相比，在未來治療選擇上更具優(yōu)勢對于Ximelaga

53、trar的肝功損害風(fēng)險尚需要更多 的信息。既然小組在編寫指南時:imelagatran尚未作為被認(rèn)可的房顫治療我們的建議中將不包括這一藥物。其它分子形式的合成口服直接抗血栓制劑也正在研發(fā)。已經(jīng)計劃了的或正在進(jìn)行 的試驗包括長效的皮下用的肝素類似物heparinoid），合成的五糖因子X抑制劑 a idraparinux血小板抑制劑如阿司匹林聯(lián)合氯毗格雷5lopidogreD,應(yīng)用于有潛在 血栓栓塞風(fēng)險的房顫患者。針對這個指征一些作用在其它位點(diǎn)上的分子制劑也正在研 發(fā)，包括組織因子W激活物初始相的拮抗劑和纖維蛋白溶解激活物的拮抗劑。每一個 制劑都需要大型試驗進(jìn)行評價，因為其比較劑（例如華法令）具

54、有高效、低事件發(fā)生 率的特點(diǎn)。臨床實(shí)踐中的房顫抗血栓治療盡管隨機(jī)試驗的大量數(shù)據(jù)都表明了調(diào)整劑量的華法令對血栓栓塞的預(yù)防是有效 的，但我們所關(guān)心的是這些可概括的結(jié)果被應(yīng)用到真正的臨床實(shí)踐中的情6形試驗 僅包括篩選患者的一小部分例如在SPAFi480 歲6）,而且還需特別小心、頻繁地監(jiān)測凝血像。對房顫患者進(jìn)行臨床抗血栓治療的研 究，主要包括住院患者或其他被選擇的人群例如療養(yǎng)院的患者,）因為患者樣本量少、 積累的血栓形成和出血事件較少有所限制，致事件發(fā)生率的評價不嚴(yán)密，63, 65-69。在 發(fā)生缺血性腦卒中存活的房顫患者中，華法令在減少再發(fā)腦卒中方面比阿司匹林明顯 有效63,應(yīng)用華法令后再發(fā)腦卒中

55、的發(fā)生率明顯比不用低在下面兩個研窕5, 66中， 非瓣膜病房顫住院患者接受華法令治療的比未接受抗凝治療的患者腦卒甫或勺風(fēng) 險明顯減低（校正相對危險度R分別為0.76 65, 0.31 66），用華法令治療比阿司匹林 血栓栓塞發(fā)生率低對選擇性的房顫患者人群進(jìn)行抗凝治療，卒中的風(fēng)險為每年_.3% 69至每年2.0% 64。丹麥的一個大型試驗包括了 5124例房顫患者，為L991-1998年住 院或門診診斷為房顫的患者。調(diào)查者發(fā)現(xiàn)每年腦卒中的發(fā)生率為其中男性患者接 受華法令預(yù)防治療（校正教R為0.6； 95%CI, 0.4-1.0），女性患者未予治療。這些 觀察性研究62-64 67中，抗凝治療后I

56、CH的年發(fā)生率在相對較低（范圍-0.8%），與以往 的隨機(jī)試驗中的發(fā)生率相近，但可信區(qū)間較大。房顫的抗凝和危險因子的研究（ATRIA）是以社區(qū)為基礎(chǔ)的包括了3559例被診 斷為非瓣膜病房顫的流動成人群體，隨訪其抗凝效果和臨床結(jié)果。在全部人群的隨訪 中包括598個被證實(shí)的血栓拴塞事件，應(yīng)用劑量調(diào)整華法令抗凝治療比不用（包括阿 司匹林和非抗凝治療）血栓栓塞的發(fā)生率明顯降低：年發(fā)生率分別為6%和2.53%（P0.001）,校正的風(fēng)險降偲9%（95%CI, 39-57%）72。在ATRIA研究72中，用和不用 華法令I(lǐng)CH發(fā)生率均較低（分別為每年0.51%和0.33%），但華法令治療相關(guān)的CH的 風(fēng)險

57、有所增加（校R 1.57； 95%CI1.10-2.26）72。在亞組的11526例入選時無潛在 抗凝禁忌癥的人群中，調(diào)整劑量的華法令治療與不用華法令治療相比，校正的血栓栓 塞風(fēng)險率減低51% （95% CI39-60）和ICH風(fēng)險率有中度的增加（分別為每0.46% 和 0.23% P=0.003）?？傊?，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，在臨床實(shí)踐中如果能夠給與房顫患者高質(zhì)量的國服 抗凝治療，預(yù)防血栓拴塞是非常有效而且相對安全的。對于老年房顫患者，由于他們 具有最高的出現(xiàn)中風(fēng)和出血并發(fā)癥的風(fēng)險，往的隨機(jī)試驗中也未能得到很好的描述， 尚需進(jìn)行更多的研究進(jìn)行評價。房顫患者的危險分層房顫患者口 服VKA能非常有效地

58、降低缺血性中風(fēng)的風(fēng)險，比阿司匹林更有效32， 37。同時也很清楚，口服VKA治療的出血發(fā)生率比阿司匹林高而且負(fù)擔(dān)高。當(dāng)要決定 最佳的抗血栓治療時應(yīng)考慮每個房顫患者的腦卒中和出血的風(fēng)險性。指南中對房顫抗 凝治療建議的差別主要是根據(jù)缺血性腦卒中的危險分層不同產(chǎn)生的本節(jié)重點(diǎn)放在 現(xiàn)有的隨機(jī)試驗和大型觀察研究中有關(guān)腦卒中危險分層方面的信息，在本增刊血。 等人所寫的章節(jié)中論述了與抗凝治療相關(guān)的出血問題。房顫患者發(fā)生腦卒中的臨床危險因素幾個隨機(jī)的抗血栓治療臨床研究報道了房顫患者不應(yīng)用抗凝治療發(fā)生腦卒中的危 險6, 19, 75-78,最為公認(rèn)的危險因素列表來自房顫研究AFI）的匯總分析和SPAF研究 者7

59、7, 79的兩個分析結(jié)果（表7）。表7-房顫抗血栓治療隨機(jī)試驗中中風(fēng)臨床危險因素的比較AFI 6APAF I-II79fSPAF I-III77*臨床特征 RR年危險度）RR （95%CI）年危險度）RR（95%CI）年危險度）年齡（每10年）1.4NA3.7(2.2-6.2) 10.41.8NA女性NSNA1.6NA既往中風(fēng)或TIA2.511.7NS6.42.913.0(2.0-2.3)高血壓1.65.62.2(1.3-3.6) II7.6，NA糖尿病1.78.6NSNANSNA充血性心衰NS6.81.8(1.1-3.0)#5.5NSNA冠心病NS6.7-8.2NSNANSNA*見表4中的縮

60、略詞NS=無統(tǒng)計學(xué)意義。 t兩個實(shí)驗匯總的阿司匹林治療組。* SPAFI和II試驗中匯總的阿司匹林治療組SPAFIII阿司匹林治療組，以及PAFIII中阿司匹 林聯(lián)合低劑量華法令治療組INR靶目標(biāo)：1.5） RR指年齡75歲的女性患者H定義為收縮壓160mmHg（RR, 2.3），高血壓病史 RR, 2.0）,收縮壓160mmHg（RR, 2.3）#定義為充血性心衰診斷00天之內(nèi)或超聲顯示射血分?jǐn)?shù)25%AFI組6的數(shù)據(jù)來自旅個一級預(yù)防試驗匯總的對照組分析發(fā)現(xiàn)房顫發(fā)生腦卒中 的獨(dú)立危險因素包括年齡（RR, 1.4/10年），既往有腦卒中史或者TIA史（日& 2.5）, 高血壓（RR, 1.6），