急性腦梗死溶栓治療新進展詳細內(nèi)容

1、急性腦梗死溶栓治療新進展詳細內(nèi)容關鍵詞腦梗死溶栓治療天津天士力集團生物技術(shù)和生物制品研發(fā)中心天津300402腦梗死是嚴重危害人類安康的主要疾病之一，是長期致殘的首位病因,其死亡率排在心肌梗死和癌癥之后,位居第三位的疾玻形成腦梗死的決定性因素是腦組織部分缺血的持續(xù)時間和嚴重程度。75%的腦梗死是由于急性血栓形成或其它部位的血栓轉(zhuǎn)移，導致部分腦血管閉塞造成的1。腦梗死溶栓治療就是為早期再通閉塞動脈，恢復血供，盡量挽救神經(jīng)功能。隨著神經(jīng)病學和溶栓劑的研究和開展，溶栓治療已經(jīng)成為降低梗死面積和致殘率的最有效方法，特別對中、重度神經(jīng)障礙的病人療效尤為顯著2。隨著醫(yī)學技術(shù)和生物制藥技術(shù)的開展，已經(jīng)研發(fā)出更

2、先進的新型溶栓藥物，如國外應用重組組織型纖溶酶原激活劑rtPA、重組尿激酶原rpr-UK等進展的腦梗溶栓治療的大規(guī)模臨床實驗，都獲得良好的實驗結(jié)果。本文就目前國內(nèi)外腦梗死溶栓治療的新進展做一簡要綜述。1.溶栓治療的時間窗3缺血腦組織的病理損傷呈漸進性開展,因此溶栓時機有時間限度，即時間窗。Astrup等于1981年提出缺血半暗帶理論為時間窗的存在提供了理論基矗該理論認為缺血半暗帶和中心壞死區(qū)是一個動態(tài)的病理生理轉(zhuǎn)化過程，假如能及時恢復血供，缺血半暗區(qū)的大部分腦細胞可以防止缺血性壞死。但時間窗仍是目前國內(nèi)外學術(shù)界爭論的焦點，至今不能統(tǒng)一。最近應用核磁掃描成像RI和正電子發(fā)射斷層掃描PET等研究認

3、為3-6小時內(nèi)溶栓治療是非常有效的1。NINDStheNatinalInstitutefNeurlgialDisrdersandStke的靜脈溶栓時間窗為3小時；ATLANTIStheAlteplaseThrblysisfrNnInterventinalTherapyinIsheiStrke設計靜脈溶栓時間窗為3-5小時；EASStheEurpeperativeAuteStrkeStudy靜脈溶栓時間窗為6小時；PRATPrlysEinAuteerebralThrbeblis試驗設計動脈內(nèi)溶栓時間窗為6小時。比擬上述試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn):時間窗為6小時的溶栓出血率略高于3小時，但無顯著性差異。不同個體

4、對缺血的耐受才能不同，故時間窗有個體差異4。目前認為，頸動脈腦梗死動脈溶栓治療的時間窗為3-6小時；基底節(jié)動脈、大腦后循環(huán)的梗死和側(cè)枝循環(huán)較好的前循環(huán)梗死可以適當延長時間窗5，6。Hill指出：“時間就是大腦，時間就是生命。2.溶栓治療的主要方法2.1靜脈溶栓7靜脈推注或靜脈滴注仍是目前國內(nèi)外應用最廣泛的溶栓方法。靜脈溶栓要求的技術(shù)設備簡單、方便快捷、操作技術(shù)容易掌握、創(chuàng)傷相對較孝可在短時間內(nèi)完成、費用較低、患者易于承受。但靜脈溶栓用藥劑量較大，對纖溶系統(tǒng)影響大，出血較多，尤其對大血管的血栓溶栓效果較差，再通率較低，比擬合適彌散性微血栓的溶栓。2.2動脈內(nèi)溶栓治療2.2.1超選擇性動脈內(nèi)溶栓治

5、療：動脈溶栓的一般方法是采用Seldinger技術(shù)穿刺股動脈或頸動脈，借助DSA圖像示蹤，將微導管導航進入腦血管，可進行超選擇性動脈內(nèi)溶栓治療15。大腦中動脈是高度特異性的、易形成血栓栓塞的部位，在腦梗發(fā)作6小時內(nèi)施行動脈內(nèi)溶栓，可以在腦組織不可逆性損傷之前對缺血性腦組織進展缺血再灌注，從而改善腦梗的預后18。超選擇性動脈內(nèi)溶栓治療用藥劑量孝部分藥物濃度高、溶栓效果確切、再通時間短、對纖溶系統(tǒng)影響孝時間窗長，較為合適大血管的單一血栓或少量血塊的栓塞以及術(shù)后暫不適宜靜脈溶栓的患者67。但動脈溶栓需要DSA等昂貴的檢查設備、操作復雜、耗時長、需訓練有素的介入和神經(jīng)?？漆t(yī)師的配合，這使得動脈溶栓難以

6、在更多醫(yī)院開展，甚至許多符合條件的病人也不能及時被施行動脈溶栓治療67。最近幾年的研究證明腦梗死動脈內(nèi)溶栓較靜脈內(nèi)溶栓的血管再通率高，為55-78%。根據(jù)Rejane6等對1988年至2002年的27個動脈溶栓試驗的總結(jié)其中包括852例動脈溶栓患者和100例對照患者，再通率較高為72.2%，死亡率較低27.2%:40%，病癥性顱內(nèi)出血率略高9.5%:9.3%。結(jié)論認為：腦梗死動脈溶栓的臨床療效顯著。動脈溶栓組較對照組有較好的預后，再通率較高(72.2%)；死亡率較低27.2%:40%。2.2.2動脈溶栓輔以機械性的血栓破碎術(shù)910：國外最新研究的動脈溶栓輔助血管內(nèi)機械性裝置，在注入溶栓劑的同時

7、施行機械性血栓破碎術(shù)，并把溶解的血栓抽吸出來。對于病情嚴重即NIHSSNatinalInstitutesfHealthStrkeSale評分16，時間窗超過3小時，近期有過大手術(shù)史，不合適靜脈溶栓，腦T顯示大腦中動脈的堵塞面積小于1/3的病例，可以考慮用動脈溶栓，如血管不通可以再輔以機械性血栓破碎的方法。用Reteplase，以1U/5in的速度動脈內(nèi)注入，最大劑量4U。當輸入2U后，假如仍然有部分梗阻或完全梗阻的，開場施行機械性血栓破碎術(shù)，并根據(jù)溶栓的效果考慮是否增加劑量。這種方法可以增加腦梗的再通率和臨床治療效果。主要優(yōu)點是溶栓藥的劑量小，腦出血的危險性降低。Barnell等動脈輸入UK輔

8、以機械性的血栓破碎術(shù)的研究結(jié)果認為，69%的病人48小時NIHSS評分降低4分以上，Ringer等動脈溶栓術(shù)后輔以血管擴張術(shù)研究結(jié)果30天的NIHSS評分平均降低7.014.2。Ynyaa等在動脈溶栓后輔以血管擴張術(shù)可以進步再通率，沒有腦出血發(fā)生，還可以激活人體內(nèi)在的溶栓系統(tǒng)，尤其是受累血管的遠程部位。2.2.3動、靜脈結(jié)合溶栓411：由于靜脈溶栓對頸動脈或大腦中動脈等大血管梗死的再通率較低，目前主張選擇動脈內(nèi)溶栓，但動脈內(nèi)溶栓的操作復雜，耗時較長，甚至會在操作中錯過最正確溶栓時間窗。最近ESBridgingEergenyanageentfStrkeBridging試驗設計溶栓方案為動、靜結(jié)合

9、溶栓治療與單獨動脈溶栓對照。即病人頸動脈或大腦中動脈腦梗死后，先用rtPA0.6g/kg靜脈滴注，假設病人病癥無明顯改善，行RI掃描確定有梗死異常改變之后，再行血管造影找到血栓梗阻的部位，隨后應用rtPA0.3g/kg或Pr-UK750,000U進展動脈溶栓。該試驗入選病人17例，血管造影TII3級開通為6/11，對照組為1/10；顱內(nèi)出血率為4.4%，低于NINDS臨床試驗報道的出血率。Rbert等1998年9月到1999年在ESBridging試驗之后設計動靜脈結(jié)合溶栓試驗方案為動靜脈的rtPA給藥的總劑量為0.9g/kg，首先靜脈溶栓以0.6g/kg計算，先靜脈推注總量的15%，剩余的劑

10、量85%在30分鐘內(nèi)靜滴；隨后的部分動脈溶栓用rtPA0.3g/kg或24g微導管動脈先給藥2-5g，然后以10g/h的速度推藥，2小時內(nèi)完成。入選20個病情較重NIHSS評分為13-31頸動脈梗死的病人。結(jié)果有65%的病人RSdifiedRankinSale評分為0-2注：2分為有細微或無神經(jīng)功能障礙，1例因發(fā)生顱內(nèi)出血而死亡。結(jié)果說明，短時間內(nèi)用動靜脈溶栓IV/IA治療急性頸內(nèi)動脈梗死可以進步血管再通率，但還需要進一步的臨床試驗來探究和證實。2.3溶栓結(jié)合血管內(nèi)超聲波治療10近來國外文獻報道引用血管內(nèi)超聲波配合動脈溶栓或靜脈溶栓治療急性腦梗死，初步的結(jié)果顯示這種結(jié)合治療可以加速血栓溶解和實

11、現(xiàn)腦缺血再灌注。成為一項新的研究方向，值得進一步大規(guī)模的臨床試驗來證實。3.溶栓藥物現(xiàn)有的溶栓藥物都是通過激活人體內(nèi)在纖溶系統(tǒng)而起作用，隨著溶栓藥物研究的不斷進展，已經(jīng)或正在開發(fā)的第二代甚至第三代具有纖維蛋白特異性更強的溶栓藥物，為急性腦梗死的溶栓治療帶來了新希望，以下簡要介紹目前國內(nèi)外用于腦梗死溶栓治療的藥物3.1尿激酶UK尿激酶UK是目前國內(nèi)溶栓最常用的溶栓藥物，它是一種蛋白水解酶，呈雙鏈型。既可裂解血栓外表的纖維蛋白，又可裂解游離于血液中的纖維蛋白，破壞凝血系統(tǒng)，在臨床上出血并發(fā)癥較多。我國“九五攻關課題“急性腦梗死6h以內(nèi)的靜脈溶栓治療的第二階段為多中心、隨機、雙盲、撫慰劑對照的臨床研

12、究12，評價國產(chǎn)尿激酶UK治療超早期急性腦梗死的療效。全國51個中心，入選511例病人，465例符合條件進入療效分析，分A、B、三組。其中A組為治療組，用UK150萬U溶于100-200l生理鹽水靜脈滴注；B組，為治療組，用UK100萬U，用法同前；組，為撫慰劑生理鹽水100-200l滴注。試驗結(jié)果，1采用歐洲卒中量表ESS，A、B兩組溶栓后的ESS分值迅速增加，至90d時差異最明顯，與對照組成顯著差異P=0.02；2腦出血發(fā)生率，A組21/155(13.55%)，B組14/162(8.65%)，組10/148(6.76%)；3死亡率：A組16例(9.14%);B組19例(10.73%)；組1

13、0例(6.10%)；4致殘率：將ESS得分50分定為殘疾，那么3個月后90d的致殘率分別為，A組7例(5.34%)，B組9例(6.57%)，組18例(14.06%)，三組間差異顯著P=0.034。因此，“采用人尿提取的尿激酶作為急性腦梗死的靜脈溶栓治療是有效的，用量以150萬U優(yōu)于100萬U，假如嚴格掌握適應征，該療法相對較為平安12。3.2鏈激酶(SK)SK是從組溶血性鏈球菌培養(yǎng)過程中產(chǎn)生，它不直接激活纖溶酶原，而是通過形成1:1的SK纖維蛋白溶解原復合物再使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，SK因其具有抗原性。國外多個研究中心曾用SK進展腦梗死急性期治療，其中意大利、歐洲和澳大利亞等試驗組13，分別選

14、取622例、310例和340例患者，均在發(fā)病4-6h內(nèi)，靜脈給予SK1.5IU，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林；結(jié)果顯示，治療組較對照組病癥無明顯改善，而腦出血的發(fā)生率和病死率卻明顯高于對照組。因此SK不宜用于腦梗死的溶栓治療。美國心臟學會和神經(jīng)學會參謀委員會對急性缺血性腦梗死的治療建議中不推薦SK溶栓，國內(nèi)的經(jīng)歷亦如此。3.3重組組織型纖溶酶原激活劑rtPAtPA由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的，它可以激活纖溶酶原進而促進纖維蛋白的降解，是特異性的纖維蛋白溶解劑。rtPA有Alteplase和Retavase兩種，Alteplase是用重組技術(shù)從哺乳動物細胞中提取出來的，而Retavase是用重組技術(shù)從

15、大腸桿菌中提取出來的。二者相比，后者與纖維蛋白有較弱的親和力7。NINDS于1995年完成用t-PA靜脈內(nèi)溶栓與撫慰劑對照試驗，治療發(fā)病在3小時內(nèi)的急性腦梗死，隨機入組624例病人。臨床方案:tPA0.9g/kg最大90g10%劑量推注，余量60分鐘內(nèi)靜脈點滴。試驗結(jié)果認為，盡管tPA溶栓治療在36小時內(nèi)的顱內(nèi)出血為高達6.4%，但對于3-12個月的神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復非常明顯。NINDS認為rtPA對大多數(shù)腦梗死病人有作用，包括NIHSS評分大于20的病人，但盡管評分高的病人當時的溶栓效果可能較好，然而遠期療效較差。NIHSS評分大于20的腦梗死病人3個月內(nèi)死亡率為48%，另外21%有較嚴重的神

16、經(jīng)功能障礙RS評分為4或5。同時NINDS試驗研究認為越早期溶栓，療效越好，腦梗發(fā)作后3小時靜脈內(nèi)輸入rtPA有較好的預后，但超過3小時靜脈內(nèi)輸入沒有明顯的優(yōu)勢，而且對那些大血管梗阻的靜脈內(nèi)溶栓也沒有多大幫助14。正是根據(jù)該項試驗結(jié)果，美國FDA于1996年正式批準tPA用于病癥發(fā)作后3小時內(nèi)腦梗死的靜脈溶栓治療藥物，劑量為0.9g/kg最大劑量為90g。153.4重組單鏈型尿激酶原rpr-UK重組尿激酶原rpr-UK16是由411個氨基酸殘基組成的單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑，能特異地與血栓部位的纖維蛋白結(jié)合，并被血栓部位存在的微量纖溶酶限制性水解成雙鏈尿激酶而呈現(xiàn)活性，后者再將血栓吸附的纖溶

17、酶原轉(zhuǎn)化成纖溶酶。通過一連串的酶促反響，rpr-UK的活性大大增加，引起血栓部分的纖溶現(xiàn)象，而對全身纖溶系統(tǒng)活性影響較小，其特殊的血栓專一性可減少全身出血和腦出血，尿激酶原有抗血小板聚集功能可防止溶栓后再梗的形成。PRATII設計隨機、對照、多中心臨床試驗，在美國和加拿大45個中心進展17。試驗選擇發(fā)病6小時以內(nèi)大腦中動脈梗死的病人，隨機進入動脈內(nèi)用rprUK6g溶栓，并結(jié)合靜脈用肝素治療組，和單獨靜脈用肝素對照組。血管造影選擇了180個病人，121人承受rpr-UK9g動脈內(nèi)溶栓加靜脈肝素治療，59個病人進入對照組。實驗結(jié)果評判治療組和對照組90天后的RS評分0-2分說明有細微或無神經(jīng)功能障

18、礙為40%:25%；血管造影再通率2小時TII2-3級為66%:18%；死亡率為25%:27%；24小時顱內(nèi)出血率為10%:1.8%。PRATII試驗組得出結(jié)論認為，盡管用rpr-UK動脈內(nèi)溶栓治療發(fā)病6小時內(nèi)的大腦中動脈梗阻病人時，增加了早期病癥性顱內(nèi)出血的幾率，但明顯進步了溶栓后90天的臨床療效。4.結(jié)語溶栓治療雖然開展多年，但目前只有不到3-5%的腦梗死病人可以得到溶栓治療，大多數(shù)病人因延誤超過時間窗而錯過最正確治療時機。為了讓更多的腦梗死患者可以在最短的時間內(nèi)施行溶栓治療，除了研制更高效特異的溶栓藥物和先進的溶栓方法外，另外還需要解決的是：培養(yǎng)大量訓練有素的神經(jīng)科醫(yī)生；對廣闊民眾進展腦

19、卒中知識的教育普及；尤其是建立與快速急救轉(zhuǎn)運中心合作，聚集神經(jīng)、放射、介入、護理、康復等為一體的腦卒中單元形式1。只有這樣才能更廣泛的開展腦梗死溶栓治療，救助更多的患者。參考文獻1.TrEibJ,GrauerT,essnerR,etal.Treatentfstrkenanintensivestrkeunit:anvelnept.Intensiveareed,2000,26:1598-1611.2.LeandskiA,Frankel,TasTA,etal.binedIntravenusandIntra-Arterialr-TPAVersusIntra-ArterialTherapyfAuteIs

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