重癥肌無力華山醫(yī)院講座優(yōu)秀課件

1、重癥肌無力華山醫(yī)院講座優(yōu)秀課件重癥肌無力華山醫(yī)院講座優(yōu)秀課件病因和發(fā)病機(jī)制 自身免疫 體液免疫抗體與AchR結(jié)合后加速受體的降解 阻斷乙酰膽堿（Ach）與受體的結(jié)合 通過補(bǔ)體激活而破壞AchR 抗體陰性者有30%血清中可檢測(cè)到MuSK抗體 細(xì)胞免疫補(bǔ)體參與病因和發(fā)病機(jī)制 自身免疫 重癥肌無力華山醫(yī)院講座優(yōu)秀課件病因和發(fā)病機(jī)制胸腺異常90%的肌無力病人有胸腺異常，其中約70%為胸腺增生，10-15%為胸腺瘤 胸腺瘤和增生胸腺內(nèi)富含AChR反應(yīng)性T細(xì)胞 胸腺肌樣上皮細(xì)胞表面存在AchR 病毒感染和特定的遺傳素質(zhì)分子模擬機(jī)制病因和發(fā)病機(jī)制胸腺異常病因和發(fā)病機(jī)制遺傳因素病人家系中的發(fā)病率比普通人群高1

2、000倍 一級(jí)親屬中約有33-45%在單纖維肌電圖上呈現(xiàn)jitter增寬，約50%的血清AchR抗體水平輕度增高 AchR亞單位、TCR和細(xì)胞因子基因多態(tài)性 組織相容抗原（HLA）基因多態(tài)性 病因和發(fā)病機(jī)制遺傳因素臨床表現(xiàn) 任何年齡均可罹病，女性略多于男性 成年人重癥肌無力有兩個(gè)發(fā)病高峰第一個(gè)高峰為20-30歲，以女性多見，常伴胸腺增生；第二個(gè)高峰為40-50歲，男性較為多見，常伴胸腺瘤和其他自身免疫性疾病我國肌無力病人中，14歲以下兒童約占15-25%左右，高于白種人的報(bào)道 臨床表現(xiàn) 任何年齡均可罹病，女性略多于男性 臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最為多見癥狀波動(dòng)，晨輕暮重，疲勞后加重

3、 可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其它肌群 四肢多累及近端肌，部分以遠(yuǎn)端肌無力為主 嚴(yán)重病者可因呼吸肌受累而呼吸困難 晚期病人可出現(xiàn)肌萎縮臨床表現(xiàn)全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最為多見臨床類型Osserman分型 型眼肌型a型輕度全身型b型中度全身型 型重度全身型 型重度全身型伴呼吸危象 重癥肌無力 會(huì)（MGFA）分型 臨床類型Osserman分型臨床類型按受累肌群分類眼肌型延髓肌型全身肌型脊髓肌型臨床類型按受累肌群分類臨床類型按受累年齡分類成年人重癥肌無力全身肌型局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型）兒童重癥肌無力局限型全身肌型新生兒重癥肌無力臨床類型按受累年齡分類實(shí)驗(yàn)室檢查 70%

4、-80%的MG病人血清抗體陽性，我國兒童型MG病人大多陰性 部分抗體陰性成年病人中可測(cè)到MuSK抗體伴胸腺瘤病者可測(cè)到Titin、Raynodin抗體合并甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者可有T3，T4增高，TSH降低 胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15% )肌電圖低頻重復(fù)刺激（3HZ/秒）后，電位衰減10%以上，單纖維肌電圖表現(xiàn)為Jitter增寬和阻滯 實(shí)驗(yàn)室檢查 70%-80%的MG病人血清抗體陽性，我國兒童型重復(fù)電刺激正常肌肉重復(fù)電刺激（2-3Hz）后CMAP 波幅無變化MG最初刺激4-5下時(shí) CMAP 波幅遞減，達(dá)10以上，輕度收縮肌肉后波幅減低更加明顯全身型MG陽性率約為75，

5、眼肌型MG陽性率僅為50重復(fù)電刺激正常肌肉重復(fù)電刺激（2-3Hz）后CMAP 波幅無A.正常肌肉B.MG病人C.MG病人，第四個(gè)波幅下降約24%D.MG病人持續(xù)運(yùn)動(dòng)30s后立即做低頻重復(fù)電刺激，波幅下降不明顯E.MG病人運(yùn)動(dòng)4分鐘后做重復(fù)電刺激，波幅下降明顯A.正常肌肉診斷臨床診斷典型的受累骨骼肌極易疲勞，經(jīng)休息后緩解晨輕暮重現(xiàn)象疲勞試驗(yàn)（+），如落幕現(xiàn)象新斯的明試驗(yàn)陽性診斷臨床診斷新斯的明試驗(yàn)記錄病人肌無力程度 肌注新斯的明0.5-1mg 30分鐘后比較肌注前后肌力改變 新斯的明試驗(yàn)記錄病人肌無力程度 肌注新斯的明0.5-1mg MG診斷步驟病人初診表現(xiàn)為波動(dòng)性肌無力，易疲勞疲勞試驗(yàn)（+）和

6、或新斯的明試驗(yàn)陽性臨床診斷重癥肌無力血清抗體、低頻重復(fù)電刺激是否MG診斷步驟病人初診表現(xiàn)為波動(dòng)性疲勞試驗(yàn)（+）和或新斯臨床診鑒別診斷全身型MG1.其他神經(jīng)肌肉接頭疾病-Lambert-Eaton綜合征-先天性肌無力綜合征-神經(jīng)毒素中毒，如肉毒素、蛇毒2.特發(fā)性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎-格林-巴利綜合征-Miller-Fisher綜合征-CIDP3.其他肌病，如特發(fā)炎癥性肌病、代謝性肌病和肌營養(yǎng)不良癥延髓肌型MG1.腦干卒中2.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病3.多顱神經(jīng)病變眼肌型MG1.線粒體肌病，如KSS2.眼咽型肌營養(yǎng)不良癥3.甲亢性眼病4.腦干病變5.其他原因的瞼下垂鑒別診斷全身型MG延髓肌型MG眼肌

7、型MG處理：調(diào)整用藥并短期使用阿托品0.成功的治療需要嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)和長期隨訪成功的治療需要嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)和長期隨訪國內(nèi)報(bào)道發(fā)生危象病人的病死率為24%肌電圖低頻重復(fù)刺激（3HZ/秒）后，電位衰減10%以上，單纖維肌電圖表現(xiàn)為Jitter增寬和阻滯病毒感染和特定的遺傳素質(zhì)特發(fā)性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎激素療效不滿意慢性病者術(shù)后癥狀不改善者仍應(yīng)用激素及其他免疫抑制劑繼續(xù)治療全身型MG陽性率約為75，眼肌型MG陽性率僅為505511236h激素 抗炎作用相當(dāng)劑量潴水鈉 藥理半衰期不良反應(yīng)：發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑、煩躁、寒戰(zhàn)、呼吸急促等50mg-150mg，2-3次分服療程：6個(gè)月-12個(gè)月抗體陰

8、性者有30%血清中可檢測(cè)到MuSK抗體AchR亞單位、TCR和細(xì)胞因子基因多態(tài)性治療所有推薦的治療方案均為經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)必須個(gè)體化成功的治療需要嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)和長期隨訪經(jīng)治療病情改善一段時(shí)間后反復(fù)多認(rèn)為是某種情況的征兆而并非病情進(jìn)展，此時(shí)應(yīng)重新評(píng)價(jià)現(xiàn)行治療和除外有否系統(tǒng)性疾病或胸腺瘤處理：調(diào)整用藥并短期使用阿托品0.治療所有推薦的治療方案均為各種治療的起效時(shí)間治療方法起效時(shí)間吡啶斯的明10-15min血漿置換1-14天靜脈丙球1-4周強(qiáng)的松2-8周硫唑嘌呤3-18月環(huán)孢霉素2-6月霉酚酸酯2-6月各種治療的起效時(shí)間治療方法起效時(shí)間吡啶斯的明10-15min抗膽堿脂酶藥物沒有固定治療劑量不同肌群

9、對(duì)其反應(yīng)不一致用藥方案需采用“滴定法”，以在最小劑量水平獲得最大療效常用藥：1.新斯的明：起效快，多用于診斷試驗(yàn)或急需改善肌無力癥狀時(shí)，1mg+阿托品0.5mg肌注2.吡啶斯的明：60-120mg 3-4次/日抗膽堿脂酶藥物沒有固定治療劑量副反應(yīng)的識(shí)別和處理副反應(yīng)：腹痛、腹瀉、唾液和粘痰增多、瞳孔縮小、腸鳴音亢進(jìn)處理：調(diào)整用藥并短期使用阿托品0.3mg或普魯本辛15mg抗膽堿脂酶藥物副反應(yīng)的識(shí)別和處理抗膽堿脂酶藥物糖皮質(zhì)激素癥狀多于應(yīng)用后6-8周內(nèi)改善，近期發(fā)病和慢性病程者均有較好療效癥狀加重多發(fā)生在用藥后2-18天內(nèi)，最多持續(xù)1周新近發(fā)病的病例療效較好伴有胸腺瘤的病人在術(shù)前和術(shù)后均對(duì)激素有較

10、好反應(yīng)兒童眼肌型MG不推薦首選激素治療糖皮質(zhì)激素癥狀多于應(yīng)用后6-8周內(nèi)改善，近期發(fā)病和慢性病程者糖皮質(zhì)激素a)遞增法10-20mgQd每1-2周增加10mg 至1-1.5mg/kg后改為隔日方案 繼續(xù)加大劑量至病情改善（最大可予100-120mg/隔日） 適應(yīng)癥：適合門診病人b)遞減法甲強(qiáng)龍500-1000mg或地塞米松10-20mgQd靜滴連續(xù)7-10天后改用強(qiáng)的松100mg/隔天口服 適應(yīng)癥：全身型住院病人；危象，已做氣管切開；有呼吸機(jī)準(zhǔn)備；沒有大劑量激素反指征糖皮質(zhì)激素a)遞增法糖皮質(zhì)激素減量步驟有關(guān)強(qiáng)的松減量沒有既成指南，一般在有效后持續(xù)8-12周后逐步減量減量后的癥狀反復(fù)需1-2周

11、才能有所反映，因而主張每2周減5mg，當(dāng)減至20mg/隔天后改為每3月減5mg，至10mg/隔天后維持應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素減量步驟糖皮質(zhì)激素常用激素的特性比較激素 抗炎作用相當(dāng)劑量潴水鈉 藥理半衰期強(qiáng)的松 3.5511236h甲強(qiáng)龍 54 01236h地塞米松 300.75 03654h糖皮質(zhì)激素常用激素的特性比較糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)的預(yù)防和處理保護(hù)胃粘膜：胃笑0.5 tid補(bǔ)鈣：葡萄糖酸鈣1.0 tid補(bǔ)鉀：氯化鉀片0.5 tid或安體舒通20mg bid增強(qiáng)抵抗力：卡介苗葡多糖1支 im biw5糖皮質(zhì)激素副反應(yīng)的預(yù)防和處理指征：病重但還沒有危象激素治療反應(yīng)不夠滿意長期其他免疫抑制劑無效原理：抑制

12、體液免疫反應(yīng)副作用：肝損、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制用法：CTX200mgBiw或Qod , ivgtt環(huán)磷酰胺指征：環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤（Imuran）指征：因患糖尿病、潰瘍病而不能使用激素者激素治療反應(yīng)不夠滿意者急性期后，門診隨訪時(shí)想減量激素又怕反跳者原理：抑制細(xì)胞免疫反應(yīng) 副作用：白細(xì)胞減少、肝損、脫發(fā)等劑量：50mg-150mg，2-3次分服療程：6個(gè)月-12個(gè)月硫唑嘌呤（Imuran）指征：其它免疫抑制劑環(huán)孢霉素親免素結(jié)合劑，選擇性抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，起初可予50-100mg，每天2次，最大劑量為5-6 mg/kg/天，維持血藥濃度至75-150 ng/mL，用藥期間需監(jiān)測(cè)腎功能

13、和血壓 霉酚酸酯 選擇性抑制抗原特異性增殖的T、B細(xì)胞克隆 每天2g，分2次服用 其他：FK506、B細(xì)胞表面CD20分子的單抗（利妥昔單抗）以及造血干細(xì)胞移植 其它免疫抑制劑環(huán)孢霉素胸腺切除指征：14歲以上胸腺增生者及胸腺瘤者胸腺切除的近期療效可能并不明顯，最大療效可能在2-5年后部分年輕患者在發(fā)病早期行手術(shù)可獲最佳療效60歲以上患者不建議手術(shù)，除非是惡性胸腺瘤胸腺增生患者療效較胸腺瘤和胸腺萎縮者佳術(shù)后癥狀不改善者仍應(yīng)用激素及其他免疫抑制劑繼續(xù)治療 胸腺切除指征：14歲以上胸腺增生者及胸腺瘤者血漿交換指征：肌無力急性加重者胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備或擬大劑量激素沖擊者 激素療效不滿意慢性病者 置換量：

14、推薦置換量為2-3L/次，每周3次，通常置換2-3次后癥狀明顯改善，5-6次可達(dá)平臺(tái)期血漿交換指征：丙種球蛋白指征：同血漿交換劑量：400mg/kg, iv隔日一次，5次為一療程，一個(gè)月后可半量重復(fù)一次不良反應(yīng)：發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑、煩躁、寒戰(zhàn)、呼吸急促等 使用方法：靜滴滴前予地塞米松5mg靜推，頭30分鐘內(nèi)滴速控制為0.01-0.02ml/kg/分鐘（按60kg算，約為1020滴/分鐘），若病人無不適，速度可增大到0.04ml/kg/分鐘（按60kg算，約為40滴/分鐘），若出現(xiàn)副作用，應(yīng)降低輸注速度或停止輸注直到癥狀消失，隨后重新給予未用劑量。 丙種球蛋白指征：同血漿交換胸腺放療機(jī)制與胸腺摘

15、除相似，近年已少用目前僅推薦用于惡性胸腺瘤術(shù)后病人胸腺放療機(jī)制與胸腺摘除相似，近年已少用3mg或普魯本辛15mg3mg或普魯本辛15mg激素治療反應(yīng)不夠滿意者肝損、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎、骨髓抑制親免素結(jié)合劑，選擇性抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)，癥狀波動(dòng)，晨輕暮重，疲勞后加重典型的受累骨骼肌極易疲勞，經(jīng)休息后緩解胸腺CT示胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15% )特發(fā)性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎激素療效不滿意慢性病者成人型MG治療策略是否緩解否是是否PE或IVIG是是否是胸腺瘤是否有胸腺摘除指征是否為全身型年齡是否45抗體是否陽性肌無力是否嚴(yán)重胸腺摘除是否緩解緩慢調(diào)整至最小有效劑量強(qiáng)的

16、松/AD+硫唑嘌呤是否緩解？是否耐受藥物？考慮加用環(huán)孢霉素、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺PE或IVIG單純眼肌型AD/強(qiáng)的松緩慢調(diào)整至最小有效劑量否否是是否是否否3mg或普魯本辛15mg成人型MG治療策略是否緩解否是是否P兒童型MG 治療策略我國兒童型MG大多表現(xiàn)為眼肌型，由于部分患兒可自發(fā)緩解以及激素可引起發(fā)育遲緩等不良反應(yīng)，使用激素一般較為慎重。主張首先用吡啶斯的明治療，若3月后癥狀無改善或出現(xiàn)眼球活動(dòng)障礙時(shí)建議激素治療，方案基本同成人眼肌型MG 兒童型MG 治療策略我國兒童型MG大多表現(xiàn)為眼肌型，由于部分MG的特殊情況 肌無力危象MG合并妊娠 MG與麻醉 MG合并甲狀腺功能亢進(jìn) MG的特殊情況 肌

17、無力危象神經(jīng)肌病論壇 神經(jīng)肌病論壇 Thank you!Thank you!流行病學(xué)國外患病率為43-84/1,000,000，文獻(xiàn)報(bào)道最高達(dá)20/100,000，患病率逐年增加，上世紀(jì)90年代的患病率高于50年代4倍年發(fā)病率為1/300,000，文獻(xiàn)報(bào)道最高達(dá)20.4/100,000既往死亡率為30-40%，目前大致為3-4%國內(nèi)1956-1998武漢同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科診治2385例MG病人1993-2004上海華山醫(yī)院神經(jīng)科入院診治617例MG病人國內(nèi)報(bào)道發(fā)生危象病人的病死率為24%流行病學(xué)國外治療所有推薦的治療方案均為經(jīng)驗(yàn)性治療目標(biāo)必須個(gè)體化成功的治療需要嚴(yán)密的臨床監(jiān)測(cè)和長期隨訪經(jīng)治療病情改

18、善一段時(shí)間后反復(fù)多認(rèn)為是某種情況的征兆而并非病情進(jìn)展，此時(shí)應(yīng)重新評(píng)價(jià)現(xiàn)行治療和除外有否系統(tǒng)性疾病或胸腺瘤治療所有推薦的治療方案均為經(jīng)驗(yàn)性硫唑嘌呤（Imuran）指征：因患糖尿病、潰瘍病而不能使用激素者激素治療反應(yīng)不夠滿意者急性期后，門診隨訪時(shí)想減量激素又怕反跳者原理：抑制細(xì)胞免疫反應(yīng) 副作用：白細(xì)胞減少、肝損、脫發(fā)等劑量：50mg-150mg，2-3次分服療程：6個(gè)月-12個(gè)月硫唑嘌呤（Imuran）指征：血漿交換指征：肌無力急性加重者胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備或擬大劑量激素沖擊者 激素療效不滿意慢性病者 置換量：推薦置換量為2-3L/次，每周3次，通常置換2-3次后癥狀明顯改善，5-6次可達(dá)平臺(tái)期血漿交換指征