2022食管癌家族遺傳研究相關(guān)專業(yè)術(shù)語規(guī)范專家共識(全文)

1、食管癌家族遺傳研究相關(guān)專業(yè)術(shù)語規(guī)范專家共識（全文）引言遺傳因素在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用愈來愈受到重視。相應(yīng)的，遺傳表型和基因型對腫瘤高危人群的篩查、早期發(fā)現(xiàn)和防治的意義受到學(xué)者和大眾的廣泛關(guān)注。隨著近年食管癌易感基因的發(fā)現(xiàn)，遺傳和環(huán)境因素交互作用對食管癌發(fā)生和發(fā)展的影響成為新的研究熱點(diǎn)。在遺傳表型與基因型關(guān)系及臨床應(yīng)用研究中，食管癌遺傳研究相關(guān)專業(yè)概念和術(shù)語規(guī)范化顯得尤為重要。例如食管癌家族史的界定，先證者為食管癌，家族成員患其他器官腫瘤，或二級親屬患食管癌等等應(yīng)該如何界定？參考近年國內(nèi)外研究文獻(xiàn)，結(jié)合河南省三代人年河南食管癌高發(fā)現(xiàn)場研究結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)，河南省抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會會同腫

2、瘤臨床和基礎(chǔ)專業(yè)人員就食管癌遺傳研究相關(guān)專業(yè)概念進(jìn)行規(guī)范和界定，供同道參考。食管癌家族遺傳研究相關(guān)專業(yè)術(shù)語食管癌家族史（）食管癌家族史指以食管癌先證者為參照，家族中連續(xù)三代成員中食管癌的患病情況。家族中連續(xù)三代成員中位患食管癌且均經(jīng)病理確診為食管癌家族史陽性（圖）；否則為陰性。食管癌家族史是重要的臨床遺傳表型之一。利用家族史陽性患者的食管癌組織和外周血標(biāo)本進(jìn)行易感基因的甄別和定位，進(jìn)一步闡明食管癌臨床遺傳表型和基因型的關(guān)系，是目前食管癌分子遺傳流行病學(xué)的重要研究內(nèi)容和手段。必須指出的是，食管癌家族史是一個(gè)動態(tài)變化值。在發(fā)現(xiàn)先證者的即刻家族史為陰性，但在隨訪過程中家族史可能轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃?。此外，在?/p>

3、管癌高發(fā)區(qū)，因暴露于相同的高水平致癌因素環(huán)境，總體人群食管癌患病風(fēng)險(xiǎn)均較高，家族成員環(huán)境致癌因素暴露水平均等，這種情況下出現(xiàn)的家族史陽性可能仍是環(huán)境因素作用所致。換句話說，家族史陽性不一定完全代表遺傳易感性升高，其確切的發(fā)病分子機(jī)制需通過臨床遺傳表型和基因型關(guān)聯(lián)分析才能確定。圖食管癌家族史陽性示意圖食管癌腫瘤家族史（）食管癌腫瘤家族史指以食管癌先證者為參照，其父母、同胞和子女中其他腫瘤的患病情況。若先證者的父母、同胞和子女中例患其他腫瘤為陽性（圖）；否則為陰性，。食管癌先證者家庭成員頻發(fā)其他器官惡性腫瘤的分子機(jī)制尚不清楚，目前最常見的是賁門腺癌，其遺傳機(jī)制更為復(fù)雜。目前，對家庭成員頻發(fā)其他惡性

4、腫瘤的機(jī)制了解比較清楚的是李佛美尼綜合征（），這是一種罕見的由于胚胎細(xì)胞發(fā)生和基因突變引起的自體顯性遺傳疾病，主要特征是早發(fā)性癌癥（小于歲），同時(shí)發(fā)生多部位癌癥或肉瘤。圖食管癌惡性腫瘤家族史陽性食管癌核心家系（）食管癌核心家系的定義是：連續(xù)兩代家庭成員中例發(fā)生食管癌的家系。主要包括種類型，即父子型（父親和至少一個(gè)兒子均患食管癌）、父女型（父親和至少一個(gè)女兒均患食管癌）、母子型（母親和至少一個(gè)兒子均患食管癌）、母女型（母親和至少一個(gè)女兒均患食管癌）和同胞型（指同胞兄弟姊妹共患食管癌），見圖。核心家系是食管癌家族史的獨(dú)特類型。不同代患者食管癌因發(fā)病間隔時(shí)間較久，先證者被發(fā)現(xiàn)以后，很難獲得其父親或母

5、親的詳細(xì)臨床診療信息，收集所有患者完整的食管活檢和（或）術(shù)后組織標(biāo)本更加困難，導(dǎo)致有價(jià)值的食管癌核心家系研究資料奇缺。這正是該領(lǐng)域相關(guān)研究進(jìn)展緩慢的主要原因。本研究團(tuán)隊(duì)在對建立的萬例食管癌和賁門癌患者臨床診療和病理信息庫及樣本庫中長達(dá)年（年）生存隨訪資料進(jìn)行分析時(shí)，常常意外發(fā)現(xiàn)典型的食管癌核心家系。本研究團(tuán)隊(duì)通過對已建立的個(gè)食管癌核心家系的分析發(fā)現(xiàn)，父子型最常見（），其他類型依次為同胞型（），母子型（）和母女型（）。核心家系類型與基因型的關(guān)系尚不清楚。特別值得指出的是，由于這些核心家系多數(shù)是在對上述信息庫和樣本庫的分析基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的，因此，家系成員以上各種臨床診療、病理和隨訪信息完整，并且，其中

6、以上的核心家系中食管癌患者均已獲得癌和癌旁組織標(biāo)本。很顯然，對這些核心家系特色資料庫進(jìn)行多維組學(xué)研究，極有可能找到與食管癌遺傳和環(huán)境相關(guān)的關(guān)鍵分子改變。圖食管癌核心家系示意圖食管癌高癌家族（）食管癌高癌家族又稱家族聚集，其定義是：連續(xù)三代家庭成員中，位成員患食管癌（圖）。中國食管癌高發(fā)區(qū)主要分布在農(nóng)村和山區(qū)，這些人群數(shù)代長期居住在同一個(gè)村莊，流動性很小，環(huán)境因素相似，遺傳背景清晰穩(wěn)定，家族成員較多，十分有利于揭示食管癌遺傳的分子基礎(chǔ)。食管癌高癌家族成員發(fā)生食管癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于散發(fā)家庭成員，。圖食管癌高癌家族示意圖食管癌雙核心家系（）食管癌雙核心家系是指先證者的一級血緣親屬（同胞、父母），先證者

7、配偶及配偶的一級血緣親屬（同胞、父母），共同構(gòu)成的核心家系（圖）。先證者和其配偶均為食管癌者，即為夫妻癌。食管癌具有明顯的家族聚集現(xiàn)象，癌家族成員患癌的風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他人。食管癌陽性家族后代與陰性家族相比有更高的腫瘤易患性，。食管癌雙核心家系比單純的父子型、父女型、母子型、母女型食管癌核心家系的遺傳表型更為復(fù)雜，特別是夫妻癌。如何闡明來自夫妻癌家系的食管癌患者遺傳因素對子女食管癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，是研究遺傳和環(huán)境因素交互作用對食管癌發(fā)生和發(fā)展的影響的又一重要科學(xué)問題。圖食管癌雙核心家系示意圖食管癌級、級和級親屬（，）級親屬指先證者的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。級親屬指先證者的叔、伯、姑、

8、舅、姨、祖父母、外祖父母，其基因有可能相同。級親屬指先證者的表兄妹或堂兄妹。由于我國計(jì)劃生育政策的執(zhí)行，目前級和級親屬食管癌研究隊(duì)列的收集難度加大，因此級親屬的研究價(jià)值隨之升高。我們在調(diào)查食管癌先證者的家族成員腫瘤患病信息時(shí)發(fā)現(xiàn)，以上的先證者不能完整提供和級親屬患病信息。這是導(dǎo)致和級親屬食管癌研究進(jìn)展緩慢的主要原因。同卵雙胞胎食管癌特殊遺傳家系隊(duì)列（）同卵雙胞胎來自同一個(gè)受精卵，兩個(gè)成員出生時(shí)的基因型和遺傳表型完全相同，是研究環(huán)境和遺傳因素對食管癌發(fā)生和發(fā)展影響機(jī)制的最佳研究隊(duì)列。比較分析同卵雙胞胎成員正常食管上皮、各級癌前病變和早期癌的分子變化，有助于探索食管癌變的關(guān)鍵基因和蛋白。這一獨(dú)特人

9、群對于闡明遺傳和環(huán)境因素對食管癌發(fā)生的影響意義重大。食管癌遺傳度（）食管癌遺傳度指遺傳因素在食管癌發(fā)生中所起作用的程度，以百分?jǐn)?shù)表示。食管癌遺傳度估算的最佳研究對象為同卵雙胞胎患者。計(jì)算食管癌遺傳度常用的方法有兩種：根據(jù)先證者親屬的患病率和遺傳率建立的公式，根據(jù)同卵雙生患病一致率與異卵雙生患病一致率而建立的公式。李琮宇采用方法計(jì)算得到食管癌級親屬的遺傳度為，級親屬的遺傳度為，、級親屬加權(quán)平均遺傳度為。一般說來，遺傳度越高，提示遺傳因素在食管癌發(fā)生中起的作用越大；遺傳度越低，提示環(huán)境因素起的作用可能越大，。估算食管癌遺傳度有助于了解遺傳因素對食管癌發(fā)生的影響，為進(jìn)一步界定食管癌高危人群提供依據(jù)。

10、食管癌前病變（）和食管癌前疾?。ǎ┦彻馨┣安∽兪彻馨┣安∽冎甘彻苌掀ぐ┳儤O早期階段的上皮異常增生，形態(tài)表現(xiàn)為基底細(xì)胞過度增生，輕、中和重度不典型增生及原位癌。食管癌前病變突出的臨床特征是其雙向發(fā)展不穩(wěn)定性，即其可向癌的方向持續(xù)發(fā)展，也可以停留在某一階段多年不變，甚至可以退回到正常狀態(tài)。很顯然單純從形態(tài)學(xué)角度難以解釋這種現(xiàn)象。我們通過對高發(fā)區(qū)現(xiàn)場無癥狀人群（歲以上）進(jìn)行內(nèi)鏡和黏膜活檢，定期復(fù)檢和隨訪，建立了同一個(gè)體、不同階段、不同程度食管上皮癌變多階段演進(jìn)信息庫和樣本庫。利用這些數(shù)據(jù)庫可以對比分析各級癌前病變的分子變化特征及其與形態(tài)學(xué)變化的關(guān)系，可能有助于揭示癌前病變雙向發(fā)展不穩(wěn)定特性的分子機(jī)制

11、，確定導(dǎo)致輕度病變持續(xù)向癌的方向發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制。近年，西方學(xué)者依據(jù)食管上皮不典型增生的程度，提出上皮內(nèi)瘤變的說法，并將上皮內(nèi)瘤變分為高級別（重度不典型增生）和低級別（輕度和中度不典型增生）。我們認(rèn)為這種說法有待商榷。中國學(xué)者年前就依據(jù)細(xì)胞形態(tài)將食管脫落細(xì)胞分為單純增生、輕度異性增生、重度異性增生和近癌等類型；隨后依據(jù)食管鱗狀上皮增生異常的程度，將上皮增生性病變命名為基底細(xì)胞過度增生，輕度、中度、重度不典型增生和原位癌。這些命名已被國內(nèi)外學(xué)者所接受，甚至西方學(xué)者在英文論文中將這些名稱用英文和漢語拼音同時(shí)標(biāo)注。此外，按照中國人的文化傳統(tǒng)，“上皮內(nèi)瘤變”易被誤解成“腫瘤已形成”，較“癌前病變”

12、“不典型增生”更容易造成患者的恐慌。食管癌前病變是指具有進(jìn)一步發(fā)展成癌潛能的食管上皮病變，并不是癌，不能肯定發(fā)展成癌。我們認(rèn)為，中國老一代食管癌研究學(xué)者的命名更適合描述中國人食管鱗狀上皮的癌變過程，更能體現(xiàn)中國食管癌研究的歷史和文化傳承。中國學(xué)者年高發(fā)現(xiàn)場研究成果應(yīng)該得到尊重。食管癌前疾病食管癌前疾病是指與食管癌相關(guān)并有一定癌變率的良性疾病，包括慢性食管炎、反流性食管炎、食管白斑癥、食管憩室、賁門失弛緩癥、食管和各種原因?qū)е碌氖彻芰夹元M窄等。慢性食管炎病理學(xué)表現(xiàn)主要有基底細(xì)胞過度增生、固有膜乳頭升高、炎癥細(xì)胞浸潤。食管癌高發(fā)區(qū)歲以上無癥狀人群慢性食管炎發(fā)生率明顯高于低發(fā)區(qū)。慢性食管炎所造成的黏

13、膜損傷增加了食管上皮細(xì)胞對致癌物的敏感性，營造了有利于癌發(fā)生的微環(huán)境。慢性食管炎可認(rèn)為是在不典型增生之前的食管癌前疾病。伴有不典型增生的食管炎人群是高危人群。食管是指食管下段正常的復(fù)層鱗狀上皮被柱狀上皮替代（腸上皮化生伴或不伴有杯狀細(xì)胞）的病理變化，常繼發(fā)于反流性食管炎。反流性食管炎是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流至食管內(nèi)而引起的食管黏膜炎癥，診斷金標(biāo)準(zhǔn)是內(nèi)鏡下可觀察到食管黏膜異常改變，主要包括黏膜充血、血管紋理模糊不清、片狀出血、滲出、糜爛、潰瘍、狹窄及息肉樣增生等。食管白斑癥是由食管鱗狀上皮角化過度所致，仍屬于食管炎癥反應(yīng)的特殊結(jié)局。食管憩室是食管壁的一層或全層局限性膨出所形成的與食管腔相通的袋

14、狀病理結(jié)構(gòu)。賁門失弛緩癥是食管賁門部的神經(jīng)肌肉功能障礙導(dǎo)致食管蠕動功能缺乏，引起食管下端括約肌弛緩不全，食物無法順利通過而滯留，導(dǎo)致食管擴(kuò)張的一種疾病。胃、十二指腸內(nèi)容物反流或食物滯留，長期刺激食管黏膜，進(jìn)一步引起黏膜損傷，發(fā)生慢性炎癥，可能是這些疾病易誘發(fā)食管癌變的主要原因。中西方食管癌在發(fā)病模式、主要危險(xiǎn)因素、組織學(xué)類型等方面存在明顯差異。中國人群鱗癌是主要組織學(xué)類型（占）；從正常各級癌前病變早期浸潤鱗癌的多階段演進(jìn)過程是中國人群食管鱗癌的主要組織學(xué)發(fā)病模式。而西方人群食管癌變主要起源于食管腺上皮，食管腺癌是其主要組織學(xué)類型（占）；西方人群組織學(xué)發(fā)病模式為反流性食管炎食管不典型增生早期浸潤

15、腺癌。維生素（特別是核黃素、維生素和葉酸等）缺乏和亞硝胺暴露是中國人群食管癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素；而西方人群主要危險(xiǎn)因素是肥胖和反流性食管炎，其所致的食管是西方人群主要的食管癌前疾病。食管癌前病變與癌前疾病的區(qū)別與聯(lián)系食管癌前病變是一個(gè)組織細(xì)胞病理學(xué)概念。而食管癌前疾病則是一個(gè)臨床概念，是指一類良性疾病，包括了病因病理、臨床癥狀、體征和輔助檢查的異常改變等等。食管癌前疾病可通過癌前病變的多階段演進(jìn)最終發(fā)展成食管癌。例如，慢性食管炎是一種癌前疾病，是包括了病因、病理、臨床癥狀和輔助檢查異常改變等等一系列臨床特征改變的疾?。浩涞湫偷牟±碜兓鞘彻苌掀ぜ?xì)胞增生性改變（基底細(xì)胞過度增生和不典型增生等）、

16、炎癥細(xì)胞浸潤和食管固有膜乳頭升高。很顯然，慢性食管炎作為一種癌前疾病，有可能經(jīng)過食管上皮基底細(xì)胞過度增生和不典型增生（癌前病變）而發(fā)展、演變?yōu)槭彻馨?。食管癌前病變和癌前疾病均為良性病變，并且均具有雙向發(fā)展不穩(wěn)定特性，即經(jīng)過及時(shí)治療可以變?yōu)檎?，但也可以進(jìn)一步發(fā)展成癌。兩者都具有發(fā)展成食管癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)，但是癌前病變發(fā)展為食管癌的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于癌前疾病。食管癌高易感性（）和易感基因（）食管癌高易感性是指由遺傳因素決定的具有食管癌高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)傾向性的一種現(xiàn)象，。食管癌高易感性人群指具有特定的遺傳特征，即攜帶食管癌易感基因型的人群。食管癌易感基因是指一類能在相同環(huán)境因素下，提高個(gè)體食管癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或易感性的突

17、變基因。這些易感基因多數(shù)是先天遺傳，。易感基因決定的易感性是一個(gè)相對概念，即攜帶某種基因的個(gè)體發(fā)生食管癌的風(fēng)險(xiǎn)高于未攜帶者，單純攜帶易感基因并不一定就發(fā)展成食管癌。攜帶易感基因，再加上環(huán)境因素或其他因素的反復(fù)作用和刺激，特別是后天發(fā)生的驅(qū)動基因突變的聯(lián)合作用，即環(huán)境遺傳基因交互作用，可能是食管癌發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。不斷豐富和完善食管癌多維組學(xué)的變化特征和規(guī)律，闡明食管癌變多階段演進(jìn)的組學(xué)特征譜和相關(guān)易感基因和驅(qū)動基因的互作機(jī)制，建立高危人群分子分型，對于食管癌早期發(fā)現(xiàn)和個(gè)體化防治具有重要的指導(dǎo)意義。食管癌環(huán)境遺傳基因互作（）環(huán)境遺傳基因互作是指食管癌變的環(huán)境危險(xiǎn)因素及這些環(huán)境危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的后天基因

18、組變化與食管癌易感基因變異之間的相互作用，。近年發(fā)現(xiàn)的“核黃素（環(huán)境）（遺傳）（基因）”互作是食管癌變機(jī)制研究的典型例子，。環(huán)境致癌因素不但可以刺激食管上皮細(xì)胞發(fā)生不同程度的過度增生（形態(tài)學(xué)上的癌前病變），還可同時(shí)或累積作用于基因組，進(jìn)一步導(dǎo)致基因組改變（變異），這些基因變異進(jìn)一步導(dǎo)致癌前病變持續(xù)向癌的方向發(fā)展（驅(qū)動基因），最終發(fā)展成早期癌。反過來，基因組變異也可以間接反映主要的環(huán)境致癌因素。環(huán)境致癌因素也可以作用于易感基因，在遺傳變異的基礎(chǔ)上，誘導(dǎo)易感基因發(fā)生新的突變。驅(qū)動基因和易感基因也可相互影響。易感基因變異常通過改變機(jī)體對某些重要維生素的利用障礙而提高個(gè)體食管癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。闡明環(huán)境致癌

19、因素作用的分子機(jī)制，食管早期癌變的關(guān)鍵分子事件，易感基因變異和環(huán)境危險(xiǎn)因素的互作分子基礎(chǔ)是進(jìn)一步研究食管癌發(fā)生和發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的主要內(nèi)容和焦點(diǎn)。這些研究結(jié)果將為食管癌高危人群分子分型和早期發(fā)現(xiàn)奠定重要基礎(chǔ)。食管癌高危人群（）食管癌高危人群是指具有食管癌發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)的一組人群。這一人群的主要特點(diǎn)是攜帶食管癌易感基因，長期暴露于環(huán)境致癌因素，食管上皮已發(fā)生不同程度癌前病變。建立高危人群界定標(biāo)準(zhǔn)是實(shí)現(xiàn)食管癌早期發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)預(yù)防的關(guān)鍵。很顯然，闡明食管上皮從正常經(jīng)各級癌前病變發(fā)展成早期癌的“環(huán)境遺傳基因互作”機(jī)制，特別是多維組學(xué)關(guān)鍵分子改變，并進(jìn)行組學(xué)和臨床表型關(guān)聯(lián)分析，利用生物計(jì)算建立食管癌高危人群分子分型

20、模型（智能醫(yī)學(xué)），將為建立高危人群界定標(biāo)準(zhǔn)和早期發(fā)現(xiàn)奠定重要基礎(chǔ)。食管癌的發(fā)生受體內(nèi)外環(huán)境多種因素的影響。目前，尚無統(tǒng)一規(guī)范的食管癌高危人群界定標(biāo)準(zhǔn)。我們研究團(tuán)隊(duì)通過對萬例無癥狀高危人群（）隨訪隊(duì)列和萬例食管癌臨床診療、病理信息及（）隨訪隊(duì)列研究，建立了高危人群界定標(biāo)準(zhǔn)體系。這一技術(shù)體系主要包括：來自食管癌高發(fā)區(qū)。男性。歲以上。家族史陽性。吸煙。飲酒。細(xì)胞和（或）組織活檢示癌前病變?；诙嗑S組學(xué)的分子分型陽性。液體活檢（主要包括腫瘤相關(guān)基因蛋白、自身抗體、和代謝組學(xué)指標(biāo)等）陽性?；谏镉?jì)算的智能醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)模型，。篩查和甄別高危人群和無癥狀早期癌患者是研究食管癌早期發(fā)現(xiàn)的主要內(nèi)容。早期發(fā)現(xiàn)是降低食管癌發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵。闡明形態(tài)學(xué)相似的不典型增生發(fā)生不