內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：肝性腦病

1、肝性腦病目的要求：掌握HE的臨床表現(xiàn)、診斷、及治療原則熟悉HE的病因和發(fā)病原理主要內(nèi)容：重點(diǎn)敘述HE誘因、發(fā)病機(jī)理、臨床表現(xiàn)及治療原則介紹HE輔助檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及腦電圖變化的臨床意義及鑒別要點(diǎn)指出預(yù)防措施教學(xué)大綱肝性腦?。河蓢?yán)重病或門(mén)體分流引起的以代謝紊亂為基礎(chǔ)排除了其他已知腦病中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征Hepatic encephalopathy is a reversible neuro-psychiatric state that complicates severe liver disease(HE)臨床表現(xiàn)輕者：智力障礙，重者：意識(shí)障礙、行為失常和昏迷定義A型：急性肝功能衰竭（Ac

2、ute liver failure）相關(guān)HEB型:門(mén)體分流性（portal-systemic Bypass without hepatocellular disease）HEC型:慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上的HE。常伴門(mén)脈高壓（Cirrhosis and portal hypertension）和（或）門(mén)體分流輕微型HE（minimal HE）+ 臨床癥狀HE(symptomatic HE)臨床分型Clinically inapparent impairment in mental function sufficient to cause disruption in the routine of

3、everyday living frequent in patients with cirrhosisthe state of which can only be detected by psychometric tests and evoked potential examination.輕微肝性腦病 (Minimal HE，0-1 stage)C型HE的亞型MHE無(wú)臨床及常規(guī)生化檢測(cè)的異常，僅用神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理生理學(xué)檢測(cè)方法才能檢測(cè)到智力、神經(jīng)、精神等方面的輕微異常SHE主要表現(xiàn)為認(rèn)知、精神和運(yùn)動(dòng)的障礙。分為發(fā)作性和持續(xù)性?xún)深?lèi)發(fā)作性HE有誘因的HE進(jìn)食大量高蛋白、上消化道出血、感染、放

4、腹水、大量排鉀利尿劑自發(fā)性HE無(wú)明顯誘因即可發(fā)生復(fù)發(fā)性HE2次/每年持續(xù)性HE輕型HEWest-Haven 1級(jí)重型HEWest-Haven 2-3級(jí)治療依賴(lài)性HE治療緩解，停藥復(fù)發(fā)肝性腦病是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥020406080100120140160020406080100發(fā)生率 (%)Gines et al. Hepatology (1987) 7, 1:122-128（月）肝性腦病疾病譜昏迷典型癥狀40%輕微肝性腦病30-70%患者自覺(jué)不適患者無(wú)自覺(jué)不適心理智能測(cè)驗(yàn)異常入院 (HE grades II-IV）氨中毒學(xué)說(shuō)神經(jīng)遞質(zhì)的變化其他：錳發(fā)病機(jī)制pH6NH4+(OH-) 氨中毒學(xué)說(shuō)-酮

5、戊二酸+NH3 ATP 谷氨酸 谷氨酸+NH3 ATP谷氨酸合成酶 谷氨酰胺 尿素 NH3 + CO2氨中毒學(xué)說(shuō)一、氨的形成和代謝 氨的形成 胃腸道：產(chǎn)氨4g/天腸上皮細(xì)胞：谷氨酰胺谷氨酰胺酶谷氨酸+NH3骨骼肌和心?。哼\(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)氨氨的吸收：NH3彌散入腸粘膜游離的NH3有毒性，且易通過(guò)血腦屏障大部分：尿素 尿素酶 NH3小部分：蛋白質(zhì) 細(xì)菌 NH3氨中毒學(xué)說(shuō)二、肝性腦病時(shí)血氨增加的原因清除減少生成過(guò)多： 肝功能衰竭時(shí)清除能力降低 門(mén)體分流氨繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)氨中毒學(xué)說(shuō)三、氨對(duì)中樞神經(jīng)的毒性作用干擾腦的能量代謝 ATP 減少，腦細(xì)胞能量供應(yīng)不足增加腦對(duì)神經(jīng)抑制性物質(zhì)：酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的攝

6、取 生成大量谷胺酰胺，谷胺酰胺可導(dǎo)致星形細(xì)胞腫脹、腦水腫谷氨酸是大腦重要的興奮性神經(jīng)介質(zhì)，缺少則使大腦抑制增加 氨直接干擾神經(jīng)點(diǎn)活動(dòng)氨是如何影響腦能量代謝的？1、抑制丙酮酸脫氫酶活性，減少乙酰膽堿的生成2、氨與-酮戊二酸形成谷氨酸，谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下形成谷氨酰胺，消耗ATP及酮戊二酸 腸道 促發(fā)因素 細(xì)菌/蛋白質(zhì) 上消化道出血 感染 肝臟清除 低鉀血癥和/或堿中毒 門(mén)體分流 血容量過(guò)低和/或低氧血癥 高蛋白飲食 血腦屏障 便秘 藥物(鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物 ) 大腦毒性作用 血糖過(guò)低 氮質(zhì)血癥 氨中毒學(xué)說(shuō)NH3 NH4尿素和H+OH- 酪氨酸 腸道細(xì)菌 （脫羧酶 ） L旋多巴 酪氨酸 苯丙氨酸

7、 多巴胺 (肝臟) 去甲腎上腺素 鱆胺 -苯乙醇胺 真 假 交感神經(jīng)遞質(zhì) 中樞神經(jīng)功能紊亂假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)結(jié)腸: 蛋白質(zhì)(腦羥化酶) 支鏈氨基酸：芳香族氨基酸 3-3.5：1 (正常) 1： 1 (肝硬化) - 應(yīng)用支鏈氨基酸氨基酸代謝失衡支鏈氨基酸降低的原因1、肝功能衰竭胰島素滅活胰島素水平支鏈氨基酸進(jìn)入骨骼肌支鏈氨基酸2、TNF促進(jìn)肌肉分解代謝支鏈氨基酸GABA/BZ 受體復(fù)合體學(xué)說(shuō)GABA (谷氨酸腸道細(xì)菌谷氨酸脫羧酶產(chǎn)生)內(nèi)源性 BZ- 應(yīng)用苯二氮卓類(lèi)受體拮抗劑氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用蛋白質(zhì)在腸道分解甲基硫醇氨短鏈脂肪酸蛋氨酸在腸道分解長(zhǎng)鏈脂肪酸在腸道分解色氨酸清蛋白合成減少

8、 游離色氨酸增多色氨酸進(jìn)入腦組織5HT5羥吲哚酸正常：色氨酸與清蛋白結(jié)合不進(jìn)入血腦屏障肝臟病變時(shí)抑制大腦錳肝是錳排泄的重要器官錳直接損害大腦影響5-羥色胺、去甲腎上腺素、GABA功能影響多巴胺與多巴胺受體結(jié)合，使多巴胺氧化減少，致錐體外系癥狀HE的常見(jiàn)誘發(fā)因素1、攝入過(guò)量的含氮食物： 氨及芳香族氨基酸： 銨鹽、尿素、蛋氨酸使含氮物質(zhì)吸收 2、消化道大出血： 腸道產(chǎn)氨 支鏈氨基酸 血容量 腦缺血，氨敏感性3、感染 代謝產(chǎn)氨 內(nèi)毒素血癥 肝損害血腦屏障通透性 4、電解質(zhì)紊亂： 低鈉 腦水腫 低鉀代堿血氨5、氮質(zhì)血癥： 腎前性、肝腎綜合征等血氨6、便秘： 腸源性氨、毒物吸收7、低血糖： 腦內(nèi)脫氨作用

9、8、鎮(zhèn)靜劑 與腦內(nèi)GABABZ受體結(jié)合HE的常見(jiàn)誘發(fā)因素臨床表現(xiàn)性格行為輕微改變 精神錯(cuò)亂行為異?；杷杳耘R床表現(xiàn)由輕到重：輕微型肝性腦?。簾o(wú)癥狀體征智力測(cè)試或（和）電生理檢測(cè)異常不宜駕駛及高空作業(yè)1. 意識(shí)障礙： 睡眠障礙(睡眠模式的改變、好睡或昏昏欲睡 ) 精神錯(cuò)亂、譫妄 昏迷 臨床特征2. 異常行為 3. 智力減退(認(rèn)知障礙)4. 異常神經(jīng)反射 撲翼樣震顫(asterixis)臨床特征一期（前驅(qū)期）:睡眠異常 輕度性格改變和行為失常( 如：欣快/抑郁、 奇怪行為 )認(rèn)知的改變 ( 注意力和計(jì)算力下降)撲翼樣震顫 (+/-) EEG (+/-)臨床分期二期（昏迷前期）: 嗜睡, 行為失常定

10、向力障礙和記憶力減退撲翼樣震顫(+)，異常神經(jīng)反射(共濟(jì)失調(diào))EEG (+)臨床分期三期(昏睡期）: 昏睡但可被喚醒顯著的精神錯(cuò)亂 (譫妄)撲翼樣震顫(+), 異常神經(jīng)反射 EEG (+)臨床分期四期(昏迷期）: 昏迷 (不能被喚醒) 異常神經(jīng)反射或神經(jīng)反射消失臨床分期分期認(rèn)知功能障礙及性格、行為異常神經(jīng)系體征腦電圖0期（輕微型肝性腦?。┲辉谛睦頊y(cè)試或智力測(cè)試有輕微異常無(wú)正常波節(jié)律1期（前驅(qū)期）輕度性格改變或行為異常。欣快激動(dòng)、沮喪少語(yǔ)、衣冠不整、隨地便溺、吐字不清、注意力分散、晝睡夜醒可測(cè)及撲翼樣震顫不規(guī)則本底活動(dòng)（波和節(jié)律）2期（昏迷前期）睡眠障礙和精神錯(cuò)亂為主、反應(yīng)遲鈍、定向力障礙、計(jì)算

11、力及理解力均減退、言語(yǔ)不清、書(shū)寫(xiě)障礙、行為反常、睡眠時(shí)間倒錯(cuò)明顯、甚至出現(xiàn)幻覺(jué)、恐懼、狂躁?？捎胁浑S意運(yùn)動(dòng)或運(yùn)動(dòng)失調(diào)。腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣攣陽(yáng)性、巴氏征陽(yáng)性、撲翼征明顯陽(yáng)性持續(xù)波，偶有波3期（昏睡期）以昏睡和精神錯(cuò)亂為主、但能喚醒、睡時(shí)尚能應(yīng)答，但常有神志不清幻覺(jué)仍可引出撲翼征陽(yáng)性、踝陣攣陽(yáng)性、腱反射亢進(jìn)、四肢肌張力增高、錐體征陽(yáng)性普通的波，一過(guò)性含棘波和慢波的多相綜合波4期（昏迷期）神志完全喪失，不能喚醒。淺昏迷時(shí)對(duì)疼痛刺激有反應(yīng)，深昏迷時(shí)對(duì)各種刺激均無(wú)反應(yīng)淺昏迷時(shí)腱反射、肌張力仍可亢進(jìn)、踝陣攣陽(yáng)性、由于不合作撲翼征無(wú)法檢查、深昏迷時(shí)各種反射消失持續(xù)波，大量含棘波和慢波的多相綜合波肝

12、性腦病臨床分期肝性腦病診斷治療專(zhuān)家共識(shí)1.血氨2.血漿氨基酸失衡3.神經(jīng)心理和智能測(cè)驗(yàn)4.神經(jīng)生理測(cè)試5.影像學(xué)檢查檢查血氨靜脈血氨400-700ug /L（全血）,動(dòng)脈為靜脈的0.5-2倍 A型正常 B、C型 支鏈氨基酸/芳香族氨基酸正常3HE 1血漿氨基酸失衡神經(jīng)心理和智能測(cè)驗(yàn)數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)A(number connection test A ， NCT-A)數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)B(number connection test B， NCT-B)軌跡描繪實(shí)驗(yàn)（line-tracing test，LTT)構(gòu)建能力測(cè)試（brief visuospatial memory test-revised，BVM

13、T-R）畫(huà)鐘實(shí)驗(yàn)（clock drawing test，CDT）數(shù)字符號(hào)實(shí)驗(yàn)（digit symbol test，DST）系列打點(diǎn)實(shí)驗(yàn)（serial dotting test）簡(jiǎn)易智能測(cè)試表神經(jīng)生理測(cè)試1 腦電圖： 早！節(jié)律變慢！兩側(cè)前額+頂部逐漸后移 但無(wú)特異性：棘波和慢波2 誘發(fā)電位檢測(cè) 內(nèi)源性事件相關(guān)誘發(fā)電位P300敏感性最好3 臨界閃爍頻率影像學(xué)檢查顱CT及MRI : 腦水腫 除外腦血管意外、顱內(nèi)腫瘤顱MRI:額葉皮質(zhì)腦萎縮、蒼白球、核殼內(nèi)囊T1權(quán)信號(hào)增強(qiáng)PET images of brain using 13NH3 in a patient with mild PSE診斷和鑒別診斷目

14、前尚無(wú)HE診斷金標(biāo)準(zhǔn)，主要依賴(lài)排他性診斷！1、有嚴(yán)重肝病和或廣泛門(mén)體側(cè)支循環(huán)基礎(chǔ)及肝性腦病的誘因診斷診斷2、出現(xiàn)神經(jīng)精神紊亂、昏睡或昏迷，可引出撲翼樣震顫3、肝功能生化指標(biāo)明顯異常及或血氨增高4、腦電圖異常 5、心理智能測(cè)試、誘發(fā)電位及臨界閃爍頻率異常。6、頭部CT或MRI排除腦血管意外及顱內(nèi)腫瘤診斷其他原因所致昏迷：1、精神病2、代謝性腦病：酮癥酸中毒、低血糖、腎性腦病、肺性腦病3、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。猴B內(nèi)出血、感染、瑞氏綜合癥、中毒性腦病4、鎮(zhèn)靜劑過(guò)量鑒別診斷治 療一、去除病因二、營(yíng)養(yǎng)支持治療三、減少腸內(nèi)氨源性毒物的生成與吸收四、促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝五、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)六、基礎(chǔ)疾病的治療七、患者教育治療

15、治療一、及早識(shí)別及去除病因：糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂止血和清除腸道積血預(yù)防和控制感染慎用鎮(zhèn)靜劑及肝損害藥物消除便秘其它 防治便秘，避免大量蛋白飲食，警惕低血糖治療二、營(yíng)養(yǎng)支持治療1、急性HE開(kāi)始數(shù)日禁食蛋白，清醒后從每日20g/d開(kāi)始增加至每日1.0g/Kg.d（b）其次是牛奶蛋白?？诜匦璋被?、慢性肝病患者無(wú)禁食必要3、以植物蛋白為好4、保證熱能供應(yīng)和各種維生素，酌情輸注血漿和白蛋白治療植物蛋白的優(yōu)點(diǎn)：1、產(chǎn)氨少；2、增減非吸收纖維含量，增加糞便細(xì)菌對(duì)氮的結(jié)合3、被腸菌酵解產(chǎn)酸治療三、減少腸內(nèi)氨源性毒物的生成與吸收：1、清潔腸道2、乳果糖或乳棃醇、3、口服抗生素：利福昔明、甲硝唑、新霉

16、素 利福昔明1200mg/天， 分三次4、益生菌：雙歧桿菌、乳酸桿菌修飾腸道菌群，促進(jìn)產(chǎn)乳酸桿菌的生長(zhǎng)，抑制產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌的生長(zhǎng)導(dǎo)瀉降低結(jié)腸腔內(nèi) pH, 促進(jìn)NH3 轉(zhuǎn)化為不能吸收的 NH4治療四、促進(jìn)體內(nèi)氨代謝a）L-鳥(niǎo)氨酸-L-天冬氨酸 促進(jìn)尿素合成；門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酸、谷氨酰胺降低血氨；門(mén)冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸合成、間接促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)，以利于干細(xì)胞的修復(fù)。鳥(niǎo)氨酸增加甲酰磷酸合成酶和鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶活性，也通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成尿素而降低血氨。 推薦劑量：昏迷時(shí)40g/24小時(shí)內(nèi)，清醒后20g/天 濃度30g/500ml；速度5g/小時(shí)治療四、促進(jìn)體內(nèi)氨代謝：（b）鳥(niǎo)氨酸-酮戊二

17、酸（c）谷氨酸鈉、鉀無(wú)足夠的證據(jù)肯定療效治療五、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)1、GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼可拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制。具有促醒作用。 氟馬西尼 0.5-1mg 靜脈注射 治療五、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)2、減少或拮抗假性神經(jīng)遞質(zhì) 支鏈氨基酸 抑制大腦中假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成；提高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)；改善肝功能、降低肝衰竭發(fā)生；刺激肝細(xì)胞再生；改善腦灌流 推薦用法：250-500ml /日 靜脈輸注 注意：低血糖；不良反應(yīng)：過(guò)敏，惡心、嘔吐等治療六、基礎(chǔ)疾病的治療：（1）改善肝功能 抗病毒治療 重癥監(jiān)護(hù)（2）阻斷肝外門(mén)-體分流（3）人工肝：非生物型：血液透析、血液過(guò)濾、血漿置換、血液灌流、血漿吸附 2期

18、以上HE慎用血漿置換（4）肝移植治療七、患者教育預(yù) 后輕微型肝性腦病好急性肝衰竭 差失代償肝硬化 ，能去除誘因者好肝功能好、分流術(shù)后及誘因明確者好肝硬化終末期 差有腹水、黃疸、出血傾向者 差爆發(fā)性肝功能衰竭所致肝性腦病最差預(yù) 防1、健康教育，避免誘因2、合理飲食，避免高蛋白飲食，避免大量利尿劑3、指導(dǎo)家屬觀察患者，用“簡(jiǎn)易HE嚴(yán)重程度評(píng)估方法”，早發(fā)現(xiàn)，早治療考題1當(dāng)肝性腦病患者出現(xiàn)抽搐時(shí)，不應(yīng)使用下列哪種藥物：A安定; B東莨菪堿; C水合氯醛D撲爾敏; E異丙嗪；2肝性腦病患者可采取下列何種溶液灌腸A肥皂水B醋酸C地塞米松D谷氨酸鉀E精氨酸答案：B48歲，男性，肝硬化患者，有腹水。不規(guī)則服

19、用利尿劑治療，二天來(lái)出現(xiàn)嗜睡。體檢：輕度黃疽，測(cè)血鈉120mmol/L，血鉀2.6mmol/L，氯化物92mmol/L，BUN 10mmol/L，血pH 7.53患者肝昏迷的誘因是A黃疸B低血鈉C電解質(zhì)紊亂D酸中毒E氮質(zhì)血癥答案：C試題點(diǎn)評(píng)：不規(guī)則應(yīng)用利尿劑可引起低鉀低氯性堿中毒，引起血氨增高誘發(fā)肝性腦病。4此時(shí)最好的治療是靜脈滴注A谷氨酸鈉B谷氨酸鈉精氨酸C谷氨酸鈉谷氨酸鉀D谷氨酸鈉左旋多巴E門(mén)冬氨酸-鳥(niǎo)氨酸+糾正電解質(zhì)答案：E試題點(diǎn)評(píng)：低鉀低氯可引起堿中毒，是肝性腦病的誘因，應(yīng)糾正，并同時(shí)改善堿中毒及降低血氨。5下列哪項(xiàng)體征對(duì)該例診斷有特征性意義A肌張力增強(qiáng)B腱反射亢進(jìn)C撲翼震顫陽(yáng)性D腹壁

20、反射消失E嗜睡答案：C試題點(diǎn)評(píng)：撲翼樣震顫是肝性腦病前驅(qū)期的特征性表現(xiàn)。男，42歲，嘔吐、腹瀉2天，意識(shí)模糊、煩躁不安半天急診入院。查體：BP 110/70mmHg，神志恍惚，鞏膜中度黃染，頸部可見(jiàn)數(shù)枚蜘蛛痣。心肺未見(jiàn)異常，腹軟，肝肋下未觸及，脾肋下3cm。雙上肢散在出血點(diǎn)，Hb 90g/L，WBC 322109/L，血糖7.0mmol/L，尿糖（），尿酮（-)尿鏡檢（-）。6最可能的診斷是A肝性腦病B糖尿病酮癥酸中毒C高滲性非酮癥糖尿病昏迷D尿毒癥E腦血管病答案：A試題點(diǎn)評(píng)：患者有黃疸、蜘蛛痣、脾大、出血傾向，考慮肝硬化失代償期，在嘔吐、腹瀉的誘因下出現(xiàn)意識(shí)障礙，應(yīng)考慮肝性腦病。7對(duì)確診最有價(jià)值的輔助檢查是A血?dú)夥治鯞腹部CTC腎功能D肝功能E血氨答案：E試題點(diǎn)評(píng)：肝硬化肝性腦病患者多伴有血氨升高。8如果患者躁動(dòng)不安，不宜選用A東莨菪堿B地西泮C水合氯醛D撲爾敏E異丙嗪答案：C試題點(diǎn)評(píng)：肝硬化患者肝功能減退，應(yīng)用水合氯醛通過(guò)肝臟代謝，可加重肝臟負(fù)擔(dān)，可誘發(fā)或加重肝性腦病。9對(duì)此患者的治療，下列各項(xiàng)中不正確的是A禁食蛋白質(zhì)B口服乳果糖C靜滴精氨酸D肥皂水灌腸E補(bǔ)充支鏈氨基酸答案：D試題點(diǎn)評(píng)：肝性腦病時(shí)應(yīng)用酸性液灌腸以減少氨從腸道的吸收，堿性液可增加氨的吸收10乳果糖治療肝性腦病的作用機(jī)制是A促進(jìn)肝細(xì)胞再生B抑制腸道細(xì)菌增殖C吸附腸內(nèi)毒素D減少腸