抗病毒藥與抗真菌藥

1、第40章 抗病毒藥與抗真菌藥第一頁，共五十三頁。9/5/20221第一節(jié) 抗病毒藥 病毒是一類比細(xì)菌還小得多的結(jié)構(gòu)最簡單的微生物，寄生于宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴宿主細(xì)胞的代謝系統(tǒng)進(jìn)行增殖復(fù)制。 第二頁，共五十三頁。9/5/20222 病毒可分為DNA病毒和RNA病毒，在RNA病毒中，有一組病毒可經(jīng)病毒本身含有的逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄成互補(bǔ)的單股DNA，再轉(zhuǎn)為雙股DNA，環(huán)化后整合入細(xì)胞染色體，隨細(xì)胞分裂傳遞給子細(xì)胞，即逆轉(zhuǎn)錄病毒，如人類免疫缺陷病毒（HIV）。第三頁，共五十三頁。9/5/20223常用抗病毒藥可分為四類：（一）抗皰疹病毒藥 1.阿昔洛韋（無環(huán)鳥苷）： 抗皰疹病毒作用強(qiáng)，用于單純皰疹病毒（HSV）

2、所致的各種感染，用于初發(fā)或復(fù)發(fā)性皮膚、粘膜、外生殖器感染及免疫缺陷者發(fā)生的HSV感染。 是治療HSV腦炎的首選藥物。 口服阿昔洛韋幾乎無毒，靜注時(shí)1%病人會發(fā)生腦病，高劑量靜注可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)障礙。第四頁，共五十三頁。9/5/20224 2.碘苷： 阻礙DNA合成，對DNA病毒有效，對人的毒性大，只局部用于眼、皮膚的皰疹病毒、牛痘病毒感染。 用藥局部可有刺激癥狀及損傷。第五頁，共五十三頁。9/5/20225（二）抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥 1.齊多夫定（AZT）： 是美國批準(zhǔn)用于HIV感染的第一個(gè)藥物。對HIV病毒、哺乳類和鳥類的其它逆轉(zhuǎn)錄病毒均有抑制作用。 可用于治療HIV感染的不同病期的患者，改善病人的

3、臨床癥狀，使病毒轉(zhuǎn)陰，生存期延長。 AZT+3TC+蛋白酶抑制劑混合療法，可大大提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，減輕毒副作用。 常見不良反應(yīng)是頭痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及骨髓抑制。第六頁，共五十三頁。9/5/20226 2.拉米夫定（3TC）： 是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。 對AZT產(chǎn)生耐藥的HIV病毒有效，細(xì)胞毒性低于AZT。第七頁，共五十三頁。9/5/20227 （三）HIV蛋白酶抑制劑 沙喹納韋： 抑制HIV蛋白酶作用選擇性高，可單用也可與其它藥物合用，對AZT耐藥者也有活性。第八頁，共五十三頁。9/5/20228 （四）其它抗病毒藥 1.利巴韋林（病毒唑）： 具有廣譜抗病毒活性，對

4、DNA和RNA病毒均有抑制作用?？捎糜诜乐渭住⒁伊鞲胁《?，單純皰疹病毒性口腔炎及小兒腺病毒性肺炎。 第九頁，共五十三頁。9/5/20229 2.金剛烷胺： 特異性抑制流感病毒，用于甲型流感的預(yù)防。 3.干擾素： 具有廣泛的抗病毒作用，可用于治療流感、皰疹性角膜炎、病毒性肝炎及癌癥。 劑量大可致發(fā)熱，粒細(xì)胞減少，血小板減少。第十頁，共五十三頁。9/5/202210第二節(jié) 抗真菌藥第十一頁，共五十三頁。9/5/202211各種癬菌新型隱球菌白色念珠菌 真菌所致疾病與常用藥物灰黃霉素制霉菌素特比萘芬咪 康 唑兩性霉素咪 唑 類三 唑 類淺部真菌病頭 癬體 癬指甲癬深部真菌病腦膜炎肺 炎心內(nèi)膜炎 第十

5、二頁，共五十三頁。9/5/202212灰黃霉素(griseofulvin)作用機(jī)制 滲入皮膚角質(zhì)層與角蛋白結(jié)合，干 擾真菌核酸合成，阻止癬菌繼續(xù)侵 入，對各類癬菌有抑制作用給藥途徑 口服有效，外用無效不良反應(yīng) 多、輕，與青霉素部分交叉過敏 為肝藥酶誘導(dǎo)劑，減弱香豆素作用 一、抗生素類抗真菌藥第十三頁，共五十三頁。9/5/202213兩性霉素B (amphotericin B)藥理作用 多烯類，對深部真菌有強(qiáng)大抑制作用 首選治療深部真菌感染作用機(jī)制 選擇性與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合， 使通透性增加而死亡。高濃度殺菌。 對細(xì)菌無效，對哺乳動(dòng)物有毒性。臨床應(yīng)用 口服用于腸道真菌感染 注射用于全身真菌感

6、染第十四頁，共五十三頁。9/5/202214不良反應(yīng) 毒性較大 急性毒性反應(yīng) 腎損害 血液系統(tǒng)毒性反應(yīng) 心血管系統(tǒng)毒性反應(yīng)第十五頁，共五十三頁。9/5/202215防治措施 先給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，同時(shí)給皮質(zhì)激素 補(bǔ)鉀 定期監(jiān)測血尿常規(guī)、肝腎功能、血鉀、心電圖 肝腎功能不良者慎用新劑型 兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體 兩性霉素B脂質(zhì)分散體 兩性霉素B脂質(zhì)體第十六頁，共五十三頁。9/5/202216制霉菌素(nystatin)作用機(jī)制多烯類，作用及機(jī)制同兩性霉素B對各類真菌均有抑制作用對陰道滴蟲有抑制作用不良反應(yīng)毒性較兩性霉素B更大，不能注射。臨床用途 口服或局部給藥口服用于胃腸真菌病局部用于皮膚、口腔

7、、陰道真菌病及陰道霉菌病第十七頁，共五十三頁。9/5/202217 咪唑類(imdazole) 克霉唑 (clotrimazole) 咪康唑 (miconazole) 酮康唑 (ketoconazole) 三唑類(triazole) 氟康唑 (fluconazole) 伊曲康唑(itraconazole)二、唑類抗真菌藥第十八頁，共五十三頁。9/5/202218作用機(jī)制 抑制真菌P450酶，抑制真菌細(xì)胞膜 麥角固醇合成，使通透性增加臨床應(yīng)用 淺部克霉唑、咪康唑、酮康唑 深部氟康唑 淺部、深部伊曲康唑第十九頁，共五十三頁。9/5/202219特比萘芬 (terbinafine)作用機(jī)制選擇性抑制

8、真菌膜的角鯊烯環(huán)化酶，抑制麥角固醇合成癬菌殺菌作用 念珠菌抑菌臨床應(yīng)用主要用于淺部真菌病三、丙烯胺類抗真菌藥第二十頁，共五十三頁。9/5/202220四、嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶 (flucytosine)作用機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?，抑制胸苷酸合成酶干擾DNA合成。臨床應(yīng)用與兩性霉素B 聯(lián)合用藥 首選治療隱球菌所致腦膜炎第二十一頁，共五十三頁。9/5/202221第七篇 抗寄生蟲藥Antiparasite Drugs 第二十二頁，共五十三頁。9/5/202222抗 瘧 藥Antimalarial Drugs第二十三頁，共五十三頁。9/5/202223全球艾滋病、結(jié)核和瘧疾基金亞太地區(qū)研討會 （北京，

9、2002年2月7日）第二十四頁，共五十三頁。9/5/202224 第一節(jié) 瘧原蟲生活史 抗瘧藥作用環(huán)節(jié)第二十五頁，共五十三頁。9/5/202225第二節(jié) 常用抗瘧藥一、主要用于控制癥狀的抗瘧藥 1. 氯喹 (chloroquine) 抗瘧作用 特點(diǎn)：起效快、療效高、作用持久 應(yīng)用：控制臨床癥狀發(fā)作；癥狀抑制性預(yù)防第二十六頁，共五十三頁。9/5/202226口服吸收迅速，Tmax=1-2 h作用迅速紅細(xì)胞濃集氯喹高效（CRBCC血漿：10-20倍；CRBC感染CRBC正常：25倍）代謝、排泄緩慢，組織分布量大作用持久（t1/2：數(shù)天-數(shù)周；C組織C血漿：200-700倍）第二十七頁，共五十三頁。

10、9/5/202227 機(jī)制： A. 氯喹（弱堿性）食物泡內(nèi)pH 蛋白酶活性瘧原蟲利用宿主Hb能力 蟲體必需氨基酸缺乏； B. 抑制血紅素聚合酶血紅素堆積蟲體胞膜溶解； C. 插入蟲體DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，形成DNA-氯喹復(fù)合物，影響DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄。 耐藥：蟲體基因突變 藥物排出第二十八頁，共五十三頁。9/5/202228 抗腸道外阿米巴病作用 免疫抑制作用 注意事項(xiàng) 定期眼科檢查 孕婦禁用 肝、腎功能不良者慎用 第二十九頁，共五十三頁。9/5/2022292. 奎寧 (quinine) 抗瘧作用 缺點(diǎn)：作用弱、短；復(fù)燃早；不良反應(yīng)多 優(yōu)點(diǎn)：不易耐藥；ivgtt 應(yīng)用：腦型瘧或嚴(yán)重惡性瘧 抑

11、制心肌收縮力、 減慢傳導(dǎo)、延長有效不應(yīng)期 興奮子宮平滑肌 抑制CNS 微弱的解熱鎮(zhèn)痛作用第三十頁，共五十三頁。9/5/202230 不良反應(yīng) 金雞納反應(yīng) (cinchonism) 心血管反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng) 高胰島素血癥和低血糖 刺激胰島細(xì)胞 第三十一頁，共五十三頁。9/5/2022313. 甲氟喹 (mefloquine) 起效慢，作用持久 耐藥惡性瘧 （+ 周效磺胺 & 乙胺嘧啶） 癥狀抑制性預(yù)防 有神經(jīng)精神病史者、孕婦、幼兒禁用 咯萘啶 (pyronaridine) 破壞瘧原蟲復(fù)合膜和食物泡結(jié)構(gòu) 治療種類型的瘧疾（包括腦型瘧）第三十二頁，共五十三頁。9/5/202232黃花蒿青 蒿4. 青蒿

12、素類 第三十三頁，共五十三頁。9/5/202233 青蒿素 (artemisinin) 優(yōu)點(diǎn)：高效、速效、低毒 缺點(diǎn)：有效血藥濃度維持時(shí)間短，復(fù)燃率高 機(jī)制：倍半萜內(nèi)酯過氧化物 血紅素/Fe2+ 自由基 蟲體表膜和線粒體結(jié)構(gòu)破壞 應(yīng)用：耐藥惡性瘧；腦型瘧 毒性：骨髓抑制、肝損、胚胎毒性第三十四頁，共五十三頁。9/5/202234 蒿甲醚 (artemether) 脂溶性衍生物（im） 青蒿琥酯 (artesunate) 水溶性衍生物（iv，im，直腸） Artemotil (artecef TM ) 荷蘭Brocacef公司 2000年5月首次上市第三十五頁，共五十三頁。9/5/202235二

13、、主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物 伯氨喹 (primaquine) 殺滅遲發(fā)型子孢子（休眠子）控制復(fù)發(fā) 殺滅配子體防止傳播 + 氯喹根治良性瘧 蟲體線粒體損傷和電子傳遞受阻 喹啉醌衍生物氧化應(yīng)激 患者特異質(zhì)反應(yīng) 第三十六頁，共五十三頁。9/5/202236三、主要用于病因性預(yù)防的藥物 乙胺嘧啶 (pyrimethamine) 殺滅速發(fā)型子孢子，作用持久病因性預(yù)防 抑制蚊體內(nèi)的孢子增殖阻斷傳播 抑制未成熟裂殖體 對成熟裂殖體無效 機(jī)制：抑制二氫葉酸還原酶 不良反應(yīng)：皮疹、巨細(xì)胞性貧血、致畸 磺胺類和砜類：抑制二氫葉酸合成酶癥狀控制起效慢第三十七頁，共五十三頁。9/5/202237抗瘧藥應(yīng)用原則 發(fā)

14、作期：氯喹 + 伯氯喹 休止期：乙胺嘧啶 + 伯氨喹 病因性預(yù)防：乙胺嘧啶 癥狀抑制性預(yù)防：氯喹 腦型瘧：磷酸氯喹/二鹽酸奎寧/青蒿素類 + 糖皮質(zhì)激素（注射給藥） 耐氯喹惡性瘧：奎寧/甲氟喹/青蒿素類第三十八頁，共五十三頁。9/5/2022381. 蛋白酶抑制藥 天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶Rosenthal PJ. Hydrolysis of erythrocyte proteins by proteases of malaria parasites. Curr Opin Hematol, 2002 Mar; 9(2): 140-5. 耐藥性及瘧疾防治的新方向第三十九頁，共五十三頁。9/

15、5/2022392. 疫苗Garraud O, Mahanty S, Perraut R. Malaria-specific antibody subclasses in immune individuals: a key source of information for vaccine design. Trends Immunol, 2003 Jan; 24(1): 30-5.第四十頁，共五十三頁。9/5/202240普通按蚊轉(zhuǎn)基因按蚊3. 轉(zhuǎn)基因按蚊Ito J, et al. Transgenic anopheline mosquitoes impaired in transmissio

16、n of a malaria parasite. Nature, 2002 May; 417(6887): 452-5.第四十一頁，共五十三頁。9/5/202241抗阿米巴病藥Anti-amebiasis Drugs第四十二頁，共五十三頁。9/5/202242一、生活史 溶組織 包囊：傳播根源內(nèi)阿米巴 滋養(yǎng)體 小滋養(yǎng)體 抗阿米 大滋養(yǎng)體 阿米巴痢疾 巴病藥 腸外阿米巴病 （肝膿腫）第四十三頁，共五十三頁。9/5/202243二、常用藥物 甲硝唑 (metronidazole) 抗阿米巴作用：直接殺滅大滋養(yǎng)體 對小滋養(yǎng)體和包囊無明顯作用 抗滴蟲作用 抗賈第鞭毛蟲作用 抗厭氧菌作用 注意事項(xiàng)：用藥

17、期間禁酒；急性CNS疾病患者 和孕婦禁用 替硝唑 (tinidazole)、哌硝噻唑 (pipernitrozole)第四十四頁，共五十三頁。9/5/202244依米丁（emetine) 和去氫依米丁 (dehydro-) 抗阿米巴作用：同甲硝唑 機(jī)制：抑制肽?；?tRNA移位肽鏈延伸 蛋白質(zhì)合成 特點(diǎn)：選擇性低，亦能抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì) 合成，且易蓄積，毒性大 不良反應(yīng)：心臟毒性、神經(jīng)肌肉阻滯作用 局部刺激性、胃腸道反應(yīng)第四十五頁，共五十三頁。9/5/202245二氯尼特 (diloxanide) 直接殺滅小滋養(yǎng)體 無癥狀排包囊者鹵化喹啉類 抑制蟲體內(nèi)酶活性及腸內(nèi)共生菌滋養(yǎng)體生長繁殖受阻 消滅

18、包囊 喹碘方 (chiniofon)：療效差 氯碘羥喹 (clioquinol)：嚴(yán)重神經(jīng)毒性 雙碘喹啉 (diiodohydroxyquinoline)*氯喹：腸壁中分布很少，用于腸外阿米巴病 少用第四十六頁，共五十三頁。9/5/202246三、用藥原則 無癥狀排包囊者： 輕中度腸道感染 嚴(yán)重腸道感染 腸外阿米巴?。ǚ橇〖残阅c炎）（痢疾）甲硝唑 +二氯尼特/雙碘喹啉不能口服者 靜滴 無效或禁用者改用依米丁或氯喹二氯尼特/雙碘喹啉第四十七頁，共五十三頁。9/5/202247抗血吸蟲病藥Anti-schistosomiasis Drugs第四十八頁，共五十三頁。9/5/202248酒石酸銻鉀：毒性大、療程長、靜脈給藥吡喹酮：高效、低毒、療程短、口服有效第四十九頁，共五十三頁。9/5/202249 目前我國血吸蟲病主要流行地區(qū)：湘、鄂、 贛、皖、蘇、川、云（岳陽、荊州） 2003年：7省共有病人84.3萬人（慢性：81.7 萬人；晚期：2.44萬人；急性：1114人，較 2002年同期上升22。 血吸蟲從農(nóng)