糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制的新思路

1、糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制新思緒 .11.30第1頁糖尿病流行預(yù)測(cè)：2025年年2025名次國家糖尿病病人 (百萬)1印度35.573.53美國16.023.12中國23.846.120-79 Age groupIDF Diabetes ATLAS second edition; 10第2頁糖尿病神經(jīng)病變危害：糖尿病患者最常見微血管并發(fā)癥之一,DM診療10-后，40-50%患者將出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，是糖尿病患者非外傷性截肢最主要原因促使心血管病變加重，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量伴隨病程進(jìn)展將不可防止地出現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變DM診療后(年)周圍神經(jīng)病變發(fā)生百分比CDC website.第3頁治療策略:預(yù)防治療：主

2、動(dòng)控制血糖，主動(dòng)控制相關(guān)危險(xiǎn)原因（血脂、吸煙等）基于糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制治療策略：如抗氧化應(yīng)激治療對(duì)癥治療：如癥狀控制等Diabetes Care,28（4）：956-962ADA關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變治療宣言第4頁Diabetes Care,28（4）：956-962基于病因?qū)W治療是平穩(wěn)控制血糖主要方法。對(duì)于DPN基于發(fā)病機(jī)制治療已明確指出：對(duì)氧化應(yīng)激增高者，應(yīng)使用-硫辛酸治療，意在去除氧自由基-硫辛酸療效和安全性數(shù)據(jù)已經(jīng)有證據(jù)支持，基于此，提議將-硫辛酸作為糖尿病周圍神經(jīng)病變治療新策略?；诎l(fā)病機(jī)制治療策略第5頁血糖DPN神經(jīng)元損害多元醇通路AGE路徑PKC路徑己糖胺通路Brownlee

3、, Nature，414（13）：813-820高血糖所致細(xì)胞損傷四條信號(hào)通路第6頁四條信號(hào)通路之間沒有顯著聯(lián)絡(luò)；抑制信號(hào)通路臨床試驗(yàn)未實(shí)現(xiàn)治療突破；全部高血糖損傷細(xì)胞類型含有一致特點(diǎn)：即反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS）生成增多 Brownlee, Nature，414（13）：813-820統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制學(xué)說提出基于以上背景，提出統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說線粒體電子傳遞呼吸鏈超氧化物產(chǎn)生過多（氧化應(yīng)激）是高糖介導(dǎo)組織損傷路徑激活主要原因第7頁血糖DPN神經(jīng)元損害多元醇通路AGE路徑PKC路徑己糖胺通路氧化應(yīng)激Brownlee, Nature，414（13）：813-820線粒體超氧化物過分產(chǎn)生激活高血糖所致細(xì)胞損傷

4、四條通路第8頁高糖環(huán)境下線粒體呼吸鏈中氧自由基生成過多激活4條旁路路徑第9頁多元醇通路山梨醇神經(jīng)組織攝取肌醇Na+-K+-ATP酶活性神經(jīng)細(xì)胞生理功效神經(jīng)傳導(dǎo)速度細(xì)胞滲透性，親水性細(xì)胞水腫變性神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境和代謝平衡破壞NADPH和GSH消耗 神經(jīng)細(xì)胞易受自由基損傷醫(yī)學(xué)綜述，13（10）：761-762多元醇通路激活神經(jīng)病變第10頁整合素基質(zhì)葡萄糖細(xì)胞內(nèi)蛋白糖基化AGE前體細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄蛋白AGE受體AGE受體葡萄糖AGE血漿蛋白生長因子細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞系膜細(xì)胞Brownlee, Nature，414（13）：813-820AGE路徑激活第11頁AGE路徑AGE生成引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反

5、應(yīng)影響細(xì)胞黏附和細(xì)胞間反應(yīng)改變蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)及功效與RAGE結(jié)合AGE聚積于營養(yǎng)神經(jīng)血管壁血管壁厚度管腔狹窄神經(jīng)缺血缺氧性損害醫(yī)學(xué)綜述，13（10）：761-762AGE路徑激活神經(jīng)病變第12頁血流異常血管性滲透毛細(xì)血管閉塞血管閉塞前炎性基因表示各種作用高血糖Brownlee, Nature，414（13）：813-820PKC路徑激活第13頁葡萄糖葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖糖酵解路徑6-磷酸葡糖胺細(xì)胞核Brownlee, Nature，414（13）：813-820己糖胺通路激活神經(jīng)病變第14頁己糖胺通路進(jìn)行性細(xì)胞功效障礙神經(jīng)細(xì)胞生理功效神經(jīng)營養(yǎng)支持致病性細(xì)胞因子（TNF-、TGF- 1）表

6、示神經(jīng)病變發(fā)生醫(yī)學(xué)綜述，13（10）：761-762己糖胺通路激活神經(jīng)病變第15頁糖尿病并發(fā)癥NAD(P)H氧化酶高血糖過氧化亞硝酸鹽線粒體硝基酪氨酸內(nèi)皮功效不全黏附分子促炎因子細(xì)胞因子多元醇通路AGE形成己糖胺通路硝基酪氨酸Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol. May 第16頁為糖尿病周圍神經(jīng)病變防治提供了治療新靶點(diǎn)，如自由基去除和代謝信號(hào)通道阻斷劑抗氧化治療在糖尿病周圍神經(jīng)病變治療中作用已日益受到重視傳統(tǒng)抗氧化劑，如維生素E等抗氧化作用較弱，療效不愿定。需要應(yīng)用強(qiáng)效抗氧化劑，如-硫辛酸作為治療藥品統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說帶來啟示第17頁奧力寶

7、-強(qiáng)效氧化應(yīng)激抑制劑SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH 被組織攝取并轉(zhuǎn)變?yōu)槎淞蛐了幔―HLA），二者均是強(qiáng)抗氧化劑、 -硫辛酸是代謝性抗氧化劑,現(xiàn)有水溶性又有脂溶性，可深入到細(xì)胞中各個(gè)部位抗氧化作用第18頁ADA指南推薦第19頁Ziegler D. Diabetes Care. ;31(Suppl2): S255-S261第20頁去除自由基：硫辛酸可去除各種自由基，如反應(yīng)氧簇OH-、H2O2、1O2和反應(yīng)氮簇NO- 、-OONODHLA則可去除硫辛酸無法去除自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金屬離子：金屬離子是產(chǎn)生自

8、由基催化劑和脂質(zhì)過氧化開啟劑ALA螯合金屬離子可降低OH-形成再生其它抗氧化劑：硫辛酸和DHLA激活體內(nèi)其它抗氧化劑代謝循環(huán)，形成獨(dú)特生物抗氧化劑再生循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，維持機(jī)體正常抗氧化劑水平國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，25（4）：262-264-硫辛酸（ALA）生物學(xué)作用第21頁細(xì)胞培養(yǎng)證實(shí)：-硫辛酸對(duì)氧化損傷細(xì)胞恢復(fù)效果優(yōu)于維生素C、維生素E劉紅林等. 中國藥品與臨床., 5(1):37-38 -硫辛酸（ALA）強(qiáng)效抑制氧化應(yīng)激（1）顯著優(yōu)于其它抗氧化劑第22頁-硫辛酸（ALA）強(qiáng)效抑制氧化應(yīng)激（2）螯合金屬離子、降低自由基生成金屬離子如鐵、銅等是體內(nèi)外產(chǎn)生自由基催化劑和脂質(zhì)過氧化開啟劑, 能催化H2O

9、2 分解產(chǎn)生強(qiáng)毒性羥自由基(OH-) , 造成組織損傷。ALA 和其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化DHLA（二氫硫辛酸） 能夠螯合這些金屬離子, 降低OH形成，降低組織損傷。第23頁增加神經(jīng)內(nèi)抗氧化劑谷胱甘肽（GSH）水平1Diabetes，49：1006-1015-硫辛酸（ALA）強(qiáng)效抑制氧化應(yīng)激（3）再生其它抗氧化劑*第24頁去除自由基螯合金屬離子降低自由基形成再生其它抗氧化劑保護(hù)血管內(nèi)皮功效調(diào)整血管反應(yīng)性舒張?jiān)黾訝I養(yǎng)血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗通路糾正神經(jīng)肽類缺點(diǎn)促進(jìn)神經(jīng)纖維再生改進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度氧化應(yīng)激改進(jìn)局部微環(huán)境代謝紊亂、恢復(fù)病變神經(jīng)功效-硫辛酸國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，,25(

10、4):262-264-硫辛酸（ALA）基于統(tǒng)一機(jī)制，針對(duì)發(fā)病基礎(chǔ)步驟第25頁國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，25（4）：262-264-硫辛酸（ALA）改進(jìn)微循環(huán) （1）保護(hù)血管內(nèi)皮功效防止血管內(nèi)皮遭受氧化應(yīng)激損傷降低細(xì)胞間黏附分子-1( ICAM21)、血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM21) 降低內(nèi)皮細(xì)胞因子、內(nèi)皮素，緩解內(nèi)皮功效紊亂 第26頁抑制神經(jīng)外膜細(xì)動(dòng)脈超氧化物形成，后者使血管舒張反應(yīng)性下降2調(diào)整NO介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張21、Diabetes，49：1006-10152、 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，,25(4):262-264-硫辛酸（ALA）改進(jìn)微循環(huán)（2）增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量第27頁國外

11、醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，25（4）：262-264Sekido H , Suzuki T , Jomori T , et al，Biochem Biophys Res Commun , ,320 :2412248.-硫辛酸（ALA）改進(jìn)周圍神經(jīng)功效（1）糾正神經(jīng)肽類缺點(diǎn)使神經(jīng)肽類、神經(jīng)營養(yǎng)因子、P物質(zhì)恢復(fù)正常促進(jìn)神經(jīng)纖維再生抑制AGEs誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡第28頁1、Diabetes，49：1006-10152、 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，,25(4):262-264ALA顯著改進(jìn)趾末端神經(jīng)傳導(dǎo)速度-硫辛酸（ALA）改進(jìn)周圍神經(jīng)功效（2）加緊神經(jīng)傳導(dǎo)速度*第29頁硫辛酸使糖尿病大鼠Na+-K+-ATP酶活性增加

12、32，靠近正常經(jīng)過增加Na+-K+-ATP酶活性，使周圍神經(jīng)能量消耗通路恢復(fù)，有利于小神經(jīng)纖維傳導(dǎo)Diabetes，49：1006-1015-硫辛酸（ALA）恢復(fù)能量通路增加Na+-K+-ATP酶活性mol/g/h*第30頁臨床應(yīng)用前景統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制提出氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥基礎(chǔ)發(fā)病步驟，為糖尿病周圍神經(jīng)病變治療提供了新治療方向-硫辛酸（奧力寶）含有強(qiáng)效抑制氧化應(yīng)激作用，經(jīng)過增加神經(jīng)營養(yǎng)血管血流量、加緊神經(jīng)傳導(dǎo)速度、增加神經(jīng)Na+_K+_ATP 酶活性等機(jī)制改進(jìn)糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀已經(jīng)有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)-硫辛酸（奧力寶）用于治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效顯著且安全性良好-硫辛酸（奧力寶）是針對(duì)糖尿

13、病周圍神經(jīng)病變治療新策略第31頁基礎(chǔ)治療：控制血糖對(duì)因治療抗氧化應(yīng)激：抗氧化劑1，2（奧力寶）改進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)血管障礙改進(jìn)代謝神經(jīng)修復(fù)：神經(jīng)修復(fù)劑（彌可保）對(duì)癥治療：改進(jìn)臨床癥狀其它治療D. Ziegler,et al. Diabetic Medicine,(21) 114121中國糖尿病預(yù)防指南糖尿病周圍神經(jīng)病變治療標(biāo)準(zhǔn)第32頁奧力寶經(jīng)過干預(yù)氧化應(yīng)激過程，降低自由基對(duì)血管和神經(jīng)損傷而起作用。各項(xiàng)研究證實(shí)：奧力寶 600mg/天，靜脈點(diǎn)滴，連續(xù)治療3周，臨床療效顯著且安全性良好奧力寶顯著改進(jìn)DPN各種癥狀，尤其是疼痛和燒灼感奧力寶顯著改進(jìn)NIS 和NIS(LL)評(píng)分SYDNEY研究證實(shí)三周治療可顯

14、著提升神經(jīng)傳導(dǎo)速度在ADA 糖尿病周圍神經(jīng)病變治療申明中指出，-硫辛酸應(yīng)作為DPN對(duì)因治療主要用藥，是糖尿病周圍神經(jīng)病變對(duì)因治療新策略對(duì)因治療-抗氧化應(yīng)激第33頁奧力寶去除自由基螯合金屬離子降低自由基形成再生其它抗氧化劑保護(hù)血血管內(nèi)皮功效調(diào)整血管反應(yīng)性舒張?jiān)黾訝I養(yǎng)血管血流量增加Na-K-ATP酶活性恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗通路糾正神經(jīng)肽類缺點(diǎn)促進(jìn)神經(jīng)纖維再生改進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)速度氧化應(yīng)激改進(jìn)局部微環(huán)境代謝紊亂恢復(fù)病變神經(jīng)功效奧力寶基于DPN發(fā)病機(jī)制，針對(duì)病因步驟治療1、Diabetes，49：1006-10152、 國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，,25(4):262-264第34頁 輕易高濃度地轉(zhuǎn)運(yùn)入神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞器 增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)合成 l 促進(jìn)髓鞘形成物質(zhì)-磷脂合成 促進(jìn)軸突再生 加緊突觸傳遞早期恢復(fù) “