CpG ODNs抗感染免疫作用研究進(jìn)展

1、CpG ODNs抗感染免疫作用研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】pGDNs；Tll樣受體TLRs；免疫；感染細(xì)菌DNA是一種以Tll樣受體家族Tlllikereeptrs，TLRs為形式識(shí)別受體的PAPs，其免疫作用根底是未甲基化的pG基序pGtif，該基序在原核生物細(xì)菌中存在的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于真核生物，天然免疫系統(tǒng)通過TLRs檢測(cè)這些未甲基化的pG基序，進(jìn)入免疫應(yīng)答狀態(tài)1。炎癥過程中未甲基化pGDNA的釋放為天然免疫系統(tǒng)提供“危險(xiǎn)信號(hào)，引發(fā)可以增強(qiáng)宿主消除抗原才能的保護(hù)性免疫反響。大量研究顯示細(xì)菌DNA中所含的pG基序或人工合成的pG寡聚脫氧核苷酸pGligdexynuletides,pGDNs均具有強(qiáng)烈的免疫

2、調(diào)節(jié)功能，可以快速引發(fā)機(jī)體的抗感染免疫2。本文僅就pGDNs抗感染免疫研究進(jìn)展作一綜述。1pGDN抗感染免疫作用機(jī)制1.2pGDN細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制pGDN可快速進(jìn)入免疫細(xì)胞，如今已經(jīng)明確pGDN的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)大致如下：首先pGDN通過受體介導(dǎo)的形式被細(xì)胞攝取，這一過程需要能量且呈溫度、時(shí)間依賴性。pGDN被攝入后，通過PI3K進(jìn)入內(nèi)吞小體，此時(shí)TLR9已從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)移至成熟小體，在內(nèi)吞小體中TLR9與含有pG基序的序列發(fā)生特異性結(jié)合并互相作用。這種高度特異的互相作用通過倒置或甲基化pG引發(fā)病原去除。TLR9和pGDN的互相作用導(dǎo)致內(nèi)吞小體的膨脹、酸化以及產(chǎn)生反響性氧，這一系列事件對(duì)pG介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)

3、至關(guān)重要。2pGDN抗感染免疫作用2.1參與pGDN抗感染的免疫細(xì)胞很多實(shí)驗(yàn)說明，pG誘導(dǎo)后產(chǎn)生保護(hù)作用的主要細(xì)胞是漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(Plasaytiddendritiells,pDs)，其理論根底是pGDN可刺激pDS表達(dá)I型IFN，I型IFN可通過激活巨噬細(xì)胞活性限制病毒和細(xì)菌的生長(zhǎng)，破壞其致病效力。listeria等感染后，敲除pD的鼠在注射pGDN后對(duì)感染無保護(hù)作用7。除了pD外，其他細(xì)胞也參與了pG介導(dǎo)的保護(hù)反響。例如，B細(xì)胞可表達(dá)TLR9通過pGDN直接刺激產(chǎn)生多效能的免疫球蛋白，減少相應(yīng)的致病菌。同樣，巨噬細(xì)胞、大鼠系膜細(xì)胞等均可在pG刺激免疫應(yīng)答反響中產(chǎn)生IFN而對(duì)致病菌起作

4、用。在大鼠腹膜炎動(dòng)物模型中pG基序可介導(dǎo)大鼠肝臟自然殺傷細(xì)胞及巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)高程度的TLR9，釋放大量的炎癥細(xì)胞因子控制細(xì)菌感染8。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.2.2pGDN可抵御多種感染性疾病pGDN可抵御諸如皰疹、腹膜炎、肝炎、腎小球腎炎等多種疾玻魚、鳥及哺乳類動(dòng)物對(duì)細(xì)菌DNA具有識(shí)別和應(yīng)答反響。數(shù)億年來pG的進(jìn)化說明pG介導(dǎo)的免疫活化作用對(duì)宿主提供保護(hù)作用。為研究這一假設(shè)，學(xué)者們?cè)谑篌w內(nèi)注入細(xì)菌DNA或pGDN用于抵抗各種致病病原體。受試動(dòng)物用致病病原體包括高劑量炭疽熱病毒、李斯特菌屬Listeria以及土拉菌病病毒、皰疹病毒，同時(shí)還包括黑熱并瘧疾等寄生蟲的侵襲。在感染上述病毒的幾天內(nèi)，pGD

5、N免疫活性到達(dá)最頂峰9。在感染鼠體內(nèi)接種pGDN可顯著增強(qiáng)其細(xì)胞免疫和體液免疫，同時(shí)也可以有效進(jìn)步感染大腸桿菌的豬的免疫保護(hù)及防御才能10。新生鼠感染小球隱孢子蟲致腹腔炎癥后6d內(nèi)，腹腔內(nèi)注射pGDN或口服給藥均可控制和減緩腹腔炎癥，作者認(rèn)為可能存在兩種作用機(jī)制，一是pG/TLR9互相作用和影響可釋放各種炎癥細(xì)胞因子激活免疫細(xì)胞，二是推測(cè)存在一種新的不依賴于TLR9的pG抗感染作用機(jī)制11。Kdaa等12在鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)：經(jīng)由鼠鼻部吸入給予pGDN可平安有效的治療上呼吸道感染。另有研究說明：pGDN可減緩或預(yù)防病理性免疫刺激，包括自身免疫性疾并如腎小球腎炎以及感染性休克等疾膊13，14；

6、也可對(duì)金葡菌感染誘發(fā)大鼠乳腺炎的乳腺產(chǎn)生保護(hù)作用15；持續(xù)14d注射pGDN，可減輕Balb/鼠的口蹄疫病癥，有效控制其疾病的傳播和蔓延16。2.3pGDN可增強(qiáng)抗感染免疫才能pGDN也可增強(qiáng)免疫抑制才能。感染HIV患者的DT細(xì)胞的數(shù)量及作用活性呈現(xiàn)漸進(jìn)性降低同時(shí)增加了其時(shí)機(jī)性感染的可能。靈長(zhǎng)類單核淋巴細(xì)胞在病毒感染后仍可繼續(xù)對(duì)pGDN刺激產(chǎn)生應(yīng)答反響。在對(duì)SIVsiianiundefiienyvirus感染的短尾猿的研究中，發(fā)現(xiàn)對(duì)人類起作用的D型DN對(duì)利什曼病蟲感染具有保護(hù)作用。而在快速感染SIV病毒的短尾猿實(shí)驗(yàn)組，應(yīng)用pGDN治療后寄生蟲結(jié)節(jié)被降低1000倍17。對(duì)孕期鼠研究顯示：pGDN

7、治療可顯著增強(qiáng)其對(duì)諸如listeria等細(xì)菌感染的免疫性，防止孕期及新生兒動(dòng)物的感染，同時(shí)降低母嬰之間靠胎盤所傳導(dǎo)的病原體感染。pGDN抗感染免疫已在臨床研究中應(yīng)用。如將pGDN作為佐劑利用雙盲法應(yīng)用于乙型肝炎疫苗EngerixB中，安康成人受試者在pGDN+疫苗結(jié)合應(yīng)用組較單獨(dú)用疫苗組IgG抗體應(yīng)答產(chǎn)生更為迅速。在初次免疫及再次免疫后其平均抗體產(chǎn)生分別進(jìn)步1345倍18。同單獨(dú)應(yīng)用Fluarix疫苗相比，應(yīng)用加pGDN后的Fluarix流感疫苗，機(jī)體先天性抗體應(yīng)答沒有升高，但個(gè)體中流感病毒特異性抗體數(shù)量顯著上升19。這些研究均說明通過控制致病菌早期生長(zhǎng)和繁殖速度，pG治療可進(jìn)步宿主免疫才能，進(jìn)而產(chǎn)生抑菌的獲得性免疫應(yīng)答。需要注意的是這些應(yīng)答并不能防御所有致病原。pGDN也可引起鼠對(duì)關(guān)節(jié)感染疾病的易感染性增強(qiáng)。一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：在特定的條件下，pG基序也可引起有害的自身免疫應(yīng)答的發(fā)生20。pGNA可引起宿主免疫應(yīng)答從而進(jìn)步宿主抵御各種病原微生物感染的才能，對(duì)加速免疫反響誘導(dǎo)快速的抗感染免疫應(yīng)答至關(guān)重要。未甲基化pG基序具有引發(fā)先天性免疫系統(tǒng)應(yīng)答的才能確