GHL-220型濕法混合制粒機清洗驗證方案

1、文件編號:DS-D01-001版號:A/0GHL-220型濕法混合制粒機清洗驗證方案起草人起草日期審核人審核日期批準人批準日期生效日期業(yè)股份藥業(yè)股份目錄引言驗證小組人員及責任概述驗證目的相關(guān)文件驗證內(nèi)容原理執(zhí)行的清洗程序確定設備最難清洗部位設備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品取樣位置取樣條件分析方法承受標準時間進度驗證周期結(jié)果評價和建議驗證記錄空白樣張驗證報告空白樣張藥業(yè)股份驗證方案審批表方案名稱：GHL-220 型高效濕法混合制粒機清洗驗證方案制 定人姓名職務簽字日期于桂莉工藝技術(shù)員審核 會簽人部 門職務姓名批示簽字日 期質(zhì)檢部部長孫影生產(chǎn)部部長楊國琴動力設備部部長劉長生化驗室主任金淵紅批 準人批示簽字日 期

2、部 門職 務姓名領導副總經(jīng)理陶進賢藥業(yè)股份引言驗證小組人員及責任小組職務姓名所在部門職務組長陶進賢公司領導副總經(jīng)理組員劉長生動力設備部部長組員楊國琴生產(chǎn)部部長組員孫影質(zhì)檢部部長驗證小組人員責任驗證小組組長-負責方案起草、方案實施全過程的組織和驗證報告。驗證小組組員-分別負責方案實施中具體工作。驗證工作中各部門責任驗證工作領導小組-負責驗證方案的批準；負責驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負責驗證報告的審批；負責驗證工程合格單的發(fā)放。生產(chǎn)部-負責協(xié)作設備部與車間完成驗證工作。生產(chǎn)車間-負責廠房清潔，協(xié)作各部門驗證的實施。質(zhì)檢部-負責驗證的協(xié)調(diào)工作，負責組織編寫驗證方案，以保證本驗證方案規(guī)定工程的順當實施；負

3、責濕法制粒機清潔驗證周期確實認；依據(jù)驗證結(jié)果整理驗證報告，報驗證工作領導小組批準。動力設備部-負責驗證的實施；負責儀器、儀表的校正；負責設備的安裝、調(diào)試，并作好相應的記錄；負責收集各項驗證記錄，報驗證領導小組；負責起草濕法制粒機系統(tǒng)操作、維護保養(yǎng)及參與制定設備清潔的標準操作規(guī)程；負責 GHL220 型濕法混合制粒機的操作、清洗和維護保養(yǎng)規(guī)程。供給部-為驗證過程供給物質(zhì)支持。概述依據(jù) GMP 要求，在每次更換品種、批號或生產(chǎn)工序完成后，要認真按清洗規(guī)程，對設備、容器、生產(chǎn)場地進展清潔。設備清潔在制藥生產(chǎn)中有特別地位，是防止穿插污染的有效措施， 生產(chǎn)設備的清洗是指從設備外表去除可見及不行見物質(zhì)的過

4、程。這些物質(zhì)包括活性成分及其 衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)、沖洗水殘留物及設備運行過程中釋放出的 異物。為正確評估清洗程序的效果，需定期對直接接觸藥品的設備進展清洗驗證。本 GHL220 型濕法混合制粒機用于制顆粒，為直接接觸藥品的主要設備，主要接觸藥品為(氨咖黃敏膠囊、小兒氨酚黃那敏)，針對這兩個品種對 GHL220 型濕法混合制粒機進展清洗驗證。驗證目的設備清洗驗證是承受化學分析和微生物檢測方法來檢查設備按清潔規(guī)程清潔后，設備上殘留的污染物是否符合規(guī)定的限度，證明本設備清潔規(guī)程的可行性和牢靠性，從而消退了換品種設備清洗不徹底造殘留物對下一個生產(chǎn)藥品污染的發(fā)生，有效地保證藥品質(zhì)

5、量。驗證依據(jù)及承受文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標準2022 年修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量治理標準2022 年修訂附錄中國藥典 2022 版一、二部藥品生產(chǎn)驗證指南GHL220 型濕法混合制粒機標準操作規(guī)程GHL220 型濕法混合制粒機清潔標準操作規(guī)程驗證內(nèi)容原理該驗證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計算最大允許殘留物濃度限度。然后對沖洗水樣及取樣棉簽樣品進展化學檢驗，對沖洗溶液樣品進展化學檢驗，將所得結(jié)果與可承受限度比較，假設低于殘留物濃度限度，則可證明清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。設備按清洗程序清洗后，在將要生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在已生產(chǎn)產(chǎn)品活性物質(zhì)的殘留量，原則上不能超過活性物

6、質(zhì)濃度的 0.1%。再利用這個值，計算出化學驗證所取樣品中允許的活性物質(zhì)的殘留量作為可承受標準限度。執(zhí)行的清洗程序:見本設備清潔規(guī)程執(zhí)行清潔程序確認見附件 1。確定設備最難清洗部位GHL220 型濕法混合制粒機最難清洗部位為攪拌槳、切碎刀局部。設備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品小兒氨酚黃那敏取樣位置對取樣位置的說明：目前固體制劑車間生產(chǎn)的兩個品種所用的GHL-220 濕法混合制粒機， 在此設備中攪拌槳及切刀外表構(gòu)造最簡單，加上其外表在機器運行過程中受到?jīng)_擊使外表光滑度差，所以取樣位置選擇在此。取樣條件清洗設備及驗證取樣都必需在 30 萬級的環(huán)境下進展?；瘜W取樣：用鑷子取棉簽在純化水中潮濕，擦拭濕法制粒攪拌、切

7、碎刀位置，每個棉簽取樣面積為 25cm2，共取 100cm2。將取樣后 4 個棉簽放入 100ml 純化水用超聲波洗滌 2 分鐘。洗滌液進展吸取度測定。洗潔精是否沖洗干凈的取樣不單獨進展，與化學取樣共樣。分析方法化學檢驗承受紫外分光光度法分析，以純化水做參比，檢驗清洗用水的吸取度。清洗承受紫外分光光度法，用純化水做參比，檢驗清洗用水的吸取度。承受標準化學取樣可承受標準生產(chǎn)完畢后，按規(guī)定的清潔程序清洗設備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。最難清洗部位棉簽取樣，清洗后，每個取樣棉簽最大允許殘留量，即單位為g/cm2，計算方法如下：依據(jù)國外對殘留物濃度限度規(guī)定為 10mg/kg。從殘留物濃度限度可推導出

8、設備內(nèi)外表的單位面積殘留物限度外表殘留物限度，單位為g/cm2。計算前需假設殘留物均勻分布在設備內(nèi)外表上，在下批生產(chǎn)時全部溶解在產(chǎn)品中。設下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為 Bkg，因殘留物濃度為 10mg/kg則殘留物總量為 Bkg10mg/kg=10Bmg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設備總內(nèi)外表積設設備總內(nèi)外表積為 S cm2A則外表殘留物限度 L 為 10B/S (mg/ cm2)A生產(chǎn)時間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時間檢驗結(jié)果5 月 6小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 6合格5 月 7小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 7合格5 月 8小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 8合格為確保安全，一般應除以安全因子

9、 F=10則 L=10B/S /F(mg/cm2)=103B/S (g/ cm2)AAGHL220 濕法混合顆粒機總內(nèi)外表積 S (cm2)A外表殘留物限度 L=1000340/SA(g/ cm2)天麻膠囊外表殘留物限度 L=1000220/ SA最終淋洗水取樣：(g/ cm2)依據(jù)理論標準值：每 ml 淋洗溶劑中最大允許微生物為25CFU/ml。選擇淋洗線路相對最下游的一個或幾個排水口為取樣口，每次取樣 10ml，把此樣品均勻分成 10 份，每份 1ml 用養(yǎng)分瓊脂培育基培育，觀看其菌落數(shù)與標準值比照，看結(jié)果是否合格。檢查硫酸鹽標準取 50ml 化學取樣，參加氯化鋇試液 2ml，不得發(fā)生渾濁

10、。本清潔驗證對洗潔精沖洗檢查的說明：洗潔精的主要成分有直鏈烷基苯磺酸酯和脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸鹽，假設沖洗液取樣的硫酸鹽檢查能到達純化水的質(zhì)量要求，說明沖洗干凈。上述結(jié)果見檢驗記錄，見附件 2，此檢查記錄共作三次。時間進度依據(jù)生產(chǎn)打算安排，這些設備也依打算清洗，三次取樣時間如下：驗證周期：每年驗證一次結(jié)果評價和建議驗證工作領導小組負責對驗證結(jié)果進展綜合評審，做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證工程合格單， 確認 GHL220 濕法混合制粒機清潔驗證周期。對驗證結(jié)果的評審應包括：驗證試驗是否有遺漏？藥業(yè)股份驗證明施過程中對驗證方案有無修改？修改緣由、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準？驗證記錄是否完整？驗證試驗結(jié)果是否符合標

11、準要求？偏差及對偏差的說明是否合理？是否需要進一步補充試驗？驗證記錄空白樣張附件 1、附件 2驗證報告空白樣張附件 3附件 1GHL220 濕法混合制粒機清洗程序確認記錄設備編號設備名稱型號系列號執(zhí)行人確認人執(zhí)行日期年月 日確認日期年月 日執(zhí)行清潔程序?qū)嶋H環(huán)境條件已按本設備清潔規(guī)程清潔已執(zhí)行 已確認檢查人：檢查日期：年月 日復核人：復核日期：年月 日附件 2檢驗報告書驗證方案號取樣日期檢驗編號檢驗依據(jù)2022 版中國藥典二部報告日期工程檢驗方法目檢目測、鼻嗅化學紫外分光光度法檢測紫外分光光度法產(chǎn)品名標準無可見殘留物及殘留氣味與純化水吸取度全都與純化水吸取度全都檢驗結(jié)果最微終25CFU/ ml生淋物洗檢水測測定25CFU/ ml法硫酸鹽檢查法按最終淋洗水取樣后加氯