黃酮類醛糖還原酶抑制劑的研究進展

1、黃酮類醛糖復原酶抑制劑的研究進展【摘要】醛糖復原酶是多元醇通路中的關鍵限速酶，高血糖濃度下，此通路代謝旺盛，與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和惡化有親密關系。醛糖復原酶抑制劑(ARIs)是治療糖尿病并發(fā)癥的重要藥物之一，可通過抑制糖代謝的多元醇通路中的限速酶醛糖復原酶的活性，減少體內(nèi)山梨醇的蓄積，從而預防和延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和開展。文章詳細綜述了黃酮類醛糖復原酶抑制劑的挑選方法、對AR作用機制構造特點等，并對其開展前景進展了展望?！娟P鍵詞】糖尿病并發(fā)癥醛糖復原酶抑制劑黃酮類化合物醛糖復原酶是聚醇代謝通路中的關鍵限速酶，以復原性輔酶(NADPH)為輔酶，催化己糖的復原反響，將此葡萄糖轉化為相應的復原產(chǎn)物

2、山梨醇，然后山梨醇再在山梨醇脫氫酶作用下氧化成果糖，許多組織中都有這一途徑，見圖1。在正常組織中這一途徑的轉化率很低，但在血糖濃度升高時，己糖激酶被葡萄糖飽和，大量葡萄糖經(jīng)醛糖復原酶轉變?yōu)樯嚼娲迹捎谏嚼娲嫁D化為果糖的速率低于山梨醇生成的速率，且山梨醇分子不易透過細胞膜進到血液循環(huán)，因此在細胞內(nèi)大量聚集而引起細胞內(nèi)的高滲效應，細胞水腫，細胞膜通透性發(fā)生變化，引起一系列病理改變，從而誘發(fā)糖尿病并發(fā)癥，如：白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎臟病變13。近年來，人們發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的許多酶在調(diào)節(jié)血糖過程中起著重要的作用，它們可作為抗糖尿病藥物的作用靶點，為研制治療糖尿病的藥物提供新的有效途徑。因此，通過抑制A

3、R的活性能減少山梨醇的生成，有效的防止和改善糖尿病并發(fā)癥，挑選醛糖復原酶抑制劑aldseredutaseinhibitrs，ARIs是開發(fā)糖尿病新藥的重要途徑4。大量研究說明，黃酮類化合物可以抑制聚醇代謝通路中的AR，阻止逆轉多元醇代謝中的葡萄糖轉化為山梨醇，可使多元醇程度恢復正常，并能改善神經(jīng)傳導功能、延遲白內(nèi)障的形成及蛋白尿的出現(xiàn)，從而到達預防和延緩糖尿病并發(fā)癥的目的5。作者根據(jù)文獻記載就一些對AR具有抑制作用的黃酮類化合物及其研究方法進展等進展闡述，以對其在糖尿病及其并發(fā)癥上的應用進展闡述。1挑選進展ARIs來源途徑主要有：一是從天然資源，包括植物和微生物等中挑選，二是由化學合成制備。中

4、草藥作為天然產(chǎn)物，無明顯不良反響且來源廣泛，從中挑選出對AR有抑制作用的中草藥，其不良反響遠低于化學合成及微生物來源的ARI，因此在治療糖尿病并發(fā)癥方面顯示了良好的應用前景。在中草藥方面，抑制醛糖復原酶的化合物主要集中在黃酮類及生源相關的香豆素類化合物中。黃酮類化合物又稱為生物類黃酮Biflavnids，是一類具有重要生物活性的重要物質(zhì)，也是人體必需的營養(yǎng)素之一。目前發(fā)現(xiàn)的該類化合物大概有五千多種，它常以游離態(tài)或與糖結合的方式存在，是一種天然色素，多具有鮮艷的顏色。在自然界中它的分布最為廣泛，幾乎絕大多數(shù)的植物都能合成，大約有20%的植物藥中含有黃酮類化合物6。1965年，Hayan第1次報道

5、了醛糖復原酶抑制劑，研究了它對脂肪酸的抑制作用；1967年，人們發(fā)現(xiàn)了第1個無細胞毒性的ARI丁二胺糖醇；1975年開場，Vara等基于黃酮類化合物有多種活性，測試了種黃酮類化合物抑制醛糖復原酶的活性。11模型和方法ARIs的挑選有兩種挑選方式：體內(nèi)挑選和體外篩眩體內(nèi)挑選是利用動物模型進展挑選，而體外挑選分為無細胞相程度挑選和細胞相程度篩眩挑選模型的選擇影響了藥物挑選的效果。傳統(tǒng)的糖尿病diabetesellitus，D動物模型是最早用來挑選ARIs的模型，主要分為4類，即化學物質(zhì)誘導動物模型、自發(fā)性遺傳性動物模型、胰腺部分切除動物模型和轉基因動物模型7。目前最常用的D動物模型為化學物質(zhì)誘導動

6、物模型。姚峰等8給貴州小型豬喂高脂高糖飼料，通過測定血糖含量確定可以人為誘發(fā)糖尿病，建立糖尿病動物挑選模型。利用無細胞程度挑選ARIs即直接用純化的AR在人工反響體系中測定化合物對AR活性的抑制作用，楊喆等9利用96孔石英板成功建立了ARIs的微量高效挑選模型，此模型較傳統(tǒng)的石英比色皿法效率進步10倍之多；肖尚志10利用心肌細胞成功構建了ARIs的體外細胞挑選模型，用陽性藥驗證了此模型的有效性；閆泉香11以大鼠紅細胞為底物，參加高濃度的葡萄糖溶液和不同濃度的受試藥物進展體外培養(yǎng)，測定其中山梨醇的生成量，驗證了葛根總黃酮和槲皮素可以降低山梨醇的生成量。1.2作用機理ARI的主要作用是糾正多元醇代

7、謝紊亂、糾正微血管及血流動力學的異常以及神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏，以恢復神經(jīng)傳導速度、防止視網(wǎng)膜組織中蛋白異常浸透、減輕腎小球小動脈擴張，使腎小球濾過率恢復正常。在實驗誘導的糖尿病動物模型身上，應用ARI可以阻止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生12。ARI與AR的結合部分抑制位點不同于AR與葡萄糖或NADPH結合部位。ARI作用機理主要是對AR產(chǎn)生非競爭性抑制或反競爭性抑制，非競爭性抑制對AR抑制率是恒定的，不受底物濃度的影響，這是因為在AR中抑制劑結合到的變構部位不是AR活性部位，此活性部位既可以是底物相結合的部位，也可以是底物與酶的非結合部位。反競爭性抑制對AR抑制率隨著底物濃度升高而增加，此類抑制

8、劑結合到AR的變構部位只能是底物與酶結合的部位。黃酮類ARI屬于非競爭性抑制劑，如槲皮苷等。1.3構造特點黃酮類化合物是一類低分子的天然植物成分，具有6-3-6根本構型。天然黃酮類化合物母核上常有羥基、甲氧基等取代基6。劉海波等5研究發(fā)現(xiàn)，不同位置的羥基在與受體作用時起著不同的作用，抑制作用主要由黃酮骨架上的酚羥基與殘基作用產(chǎn)生，糖基上的氫鍵不作為氫鍵給體或受體參與抑制作用。已經(jīng)報道對6個黃酮類ARI中各自得到812個數(shù)量不等的復合物構造。綜合所有得到的復合物構造，可以發(fā)現(xiàn)80以上的復合物中黃酮類小分子與受體間可以形成氫鍵，在形成的氫鍵中有60發(fā)生在殘基與黃酮上7位、3位、4位羥基之間，這些殘

9、基和羥基有可能是參與抑制作用的主要基團。具有抑制作用的黃酮類化合物具有以下特點：3，4一二羥基部分，7一羥基和(或)鄰苯二酚組成部分的黃酮與黃酮醇顯示強抑制活性，5一羥基者不影響活性，有3一羥基與7一一糖基組成者使活性減弱，有2-3雙鍵者抑制活性增強，黃酮與黃酮醇在B環(huán)上有鄰苯二酚組成部分者抑制活性強于有鄰苯三酚(3，4，5一三羥基)者。atsuda等13發(fā)現(xiàn)氫鍵在黃酮類化合物對醛糖復原酶的抑制中起著重要的作用，位于黃酮骨架7位和4位的羥基是主要參與氫鍵作用的基團，假如這兩個位置不存在羥基或者羥基被烷基化或糖基化，那么抑制活性會受到很大的削弱。1.4己知的黃酮類藥物Vara等測試8種黃酮類化合

10、物抑制AR的活性，結果Queretin，Queritrin及yriitrin的活性非常強，后來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列黃酮類化合物，如槲皮素、橙皮苷、楊梅苷等。近幾年來國內(nèi)外對黃酮來源的ARIs的研究概況見表1。表1國內(nèi)外對黃酮來源ARIs的研究概況略2小結21世紀國際上掀起了對天然藥物研究的熱潮。對天然藥物免疫促進劑和調(diào)節(jié)劑的研究和應用，將使人類防病治病的措施進入一個嶄新的階段。其中黃酮類化合物更是以其廣泛的藥理作用引起人們的重視。黃酮類ARI具有來源廣泛、不良反響孝價格低廉等因素，因此一直受到研究人員的廣泛重視。從黃酮類化合物中尋找高效低毒的ARIs具有很大的優(yōu)勢。目前有關黃酮類化合物對AR抑制作

11、用的研究才起步，涉及范圍小，大多數(shù)報道僅做了定性分析，尚未給出確切的有效濃度、最大濃度、活性成分純化等，更主要的是如今的一些研究局限于實驗階段，要用于臨床使用還有很長的路要走。隨著人們對黃酮類ARIs研究的不斷深化，黃酮類新藥將不段涌現(xiàn)。但是由于其構造復雜多樣，作用位點，對其藥理作用理解還未完善，加上其藥效反響慢等限制了其更好的開展。隨著現(xiàn)代醫(yī)學技術的不斷開展，有必要找出黃酮類ARI的作用機制，為臨床治療糖尿病并發(fā)癥和相關的研發(fā)提供理論根據(jù)。【參考文獻】1KadrPFTherlefaldseredutaseinthedevelpentfdiabetespliatinsJedResRev，199

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