妊娠期及新生兒合理用藥原則

1、妊娠期藥理學(xué)概述 母體-胎盤-胎兒單位 概述胎盤與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)（簡單擴(kuò)散），萄糖即屬此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn)，氨基酸，Na+、K+ 離子，水溶性維生素及免疫球蛋白等的轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔擴(kuò)散，胎盤小孔直徑約1nm，分子量小于100的藥物可以通過胞飲作用，藥物可通過分體細(xì)胞吞飲作用進(jìn)入胎體，如蛋白質(zhì)類、抗體等即采取此種方式 概述胎盤與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素胎盤的結(jié)構(gòu) 滋養(yǎng)層上皮的厚度逐漸減少毛細(xì)血管和血液之間的層數(shù)減少胎兒循環(huán)的血流動力學(xué)特點(diǎn) 子宮的總血流量包括子宮、胎盤和胎兒三部分子宮的所處狀態(tài)不同其總血流量也不同，受孕與否血流量不同，而且受孕的不同階段也有很大差異概述胎盤與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤

2、轉(zhuǎn)運(yùn)的影響因素藥物的理化性質(zhì)藥物的分子量 分子量（250500）小的藥物極易通過胎盤，而分子量超過1000的則難以通過藥物脂溶性和解離度 脂镕性高的藥物容易通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒非離子化的與離子化的藥物相比，能迅速通過各種生物膜藥物的解離度在很大程度上受到pH的影響與蛋白的結(jié)合率 與蛋白結(jié)合的藥物因分子變大而影響了藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力妊娠期及新生兒藥代動力學(xué)特征母體藥代動力學(xué)特征藥物的吸收 妊娠早期胃酸減少，胃排空延遲，腸蠕動減弱，從而使某些藥物腸道吸收變慢，吸收峰值后推。早孕期嘔吐也可影響藥物的吸收藥物的分布 藥物分布容積都明顯增加，而血藥濃度則降低 妊娠期血漿容積可增加約50心排出量增加30體液總量平

3、均增加8L細(xì)胞外液增加約1.5L妊娠期及新生兒藥代動力學(xué)特征母體藥代動力學(xué)特征藥物與蛋白結(jié)合 血漿蛋白結(jié)合率降低白蛋白減少，酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合，堿性藥物與球蛋白結(jié)合隨著妊娠期的增長，母體血液稀釋，血漿白蛋白濃度下降，未與白蛋白結(jié)合的游離型藥物比例增加，可能引起藥物中毒藥物的消除 藥物通過肝臟的消除未呈現(xiàn)規(guī)律性變化，肝血流量變化不明顯孕酮可激活肝臟微粒體酶的活性，與藥物氧化過程有關(guān)妊娠期及新生兒藥代動力學(xué)特征胎兒藥代動力學(xué)特征吸收 多數(shù)藥物經(jīng)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入羊水后而被胎兒吞飲從胎兒尿中排出的藥物又可因胎兒吞飲羊水重新進(jìn)入胎兒體內(nèi)，形成羊水腸道循環(huán)分布 藥物進(jìn)入臍靜脈后60%血

4、流進(jìn)入肝臟，肝臟藥物濃度較高臍靜脈血部分經(jīng)靜脈導(dǎo)管繞過肝臟，減少了藥物在肝臟內(nèi)的代謝而提高了活性藥物直接到達(dá)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的濃度藥物與胎兒血漿蛋白的結(jié)合 胎兒游離型藥比例較高，容易進(jìn)入到組織中脂溶性藥物不易蓄積 妊娠期及新生兒藥代動力學(xué)特征胎兒藥代動力學(xué)特征胎兒對藥物的代謝 主要的代謝器官是肝臟酶的活性隨著孕期而增強(qiáng)，但其代謝能力比產(chǎn)后或成年人明顯的低有的藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化會形成有害的代謝物苯妥英鈉在胎兒肝臟經(jīng)微粒酶作用，生成對羥苯妥英鈉，干擾葉酸代謝，競爭核酸合成酶系統(tǒng)，呈現(xiàn)致畸作用，尤其當(dāng)并用苯巴比妥時，藥酶被誘導(dǎo)，苯妥英鈉轉(zhuǎn)化量增多，更加強(qiáng)了致畸作用 妊娠期及新生兒藥代動力學(xué)特征胎兒藥

5、代動力學(xué)特征胎兒對藥物的排泄 藥物或其代謝物在胎兒體內(nèi)的濃度逐漸升高，則又可被轉(zhuǎn)運(yùn)回母體，經(jīng)母體排泄水溶性大的物質(zhì)較難通過胎盤屏障，由胎兒向母體的轉(zhuǎn)運(yùn)難而慢安定的代謝產(chǎn)物N-去甲基安定極性增強(qiáng)，可在胎兒體內(nèi)蓄積，造成損害反應(yīng)停妊娠期及新生兒藥代動力學(xué)特征胎兒對藥物的反應(yīng)性 受孕后第1周胚胎處于卵裂和原腸形成過程抗代謝藥、麥角生物減或己烯雌酚等，可導(dǎo)致妊娠終止懷孕第28周器官形成期乙醇、鋰、苯妥英鈉、異維甲酸、反應(yīng)停等，可出現(xiàn)嚴(yán)重的胎兒結(jié)構(gòu)畸形。在懷孕第9周到36周煙草、重金屬、CO等，可影響生殖和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分化，而產(chǎn)生宮內(nèi)生長停滯及腦功能發(fā)育不全等嚴(yán)重后果 發(fā)育階段從受孕到胚泡植入胚 胎

6、階 段胎 兒 階 段發(fā)育過程細(xì)胞分裂細(xì)胞分化與器官形成組織分化和功能的發(fā)育畸形后果產(chǎn)前死亡主要形態(tài)畸形功能缺陷、形態(tài)畸形少器官敏感性通常對致畸物質(zhì)不敏感中樞神經(jīng)系統(tǒng)心 臟上 肢眼腿牙 齒腭外生殖器耳懷孕時間（周）1234567812116203638妊娠期合理用藥問題 藥物的致畸作用 非致死性胚胎毒作用（胎兒毒）正常新生兒可逆性缺陷致突變作用結(jié)構(gòu)異常功能異常遺傳性缺陷功能紊亂畸形缺陷生長停滯產(chǎn)前死亡（流產(chǎn)）非可逆性缺陷致死性產(chǎn)后表現(xiàn)：內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、腦（行為、智力）、各器官功能妊娠期合理用藥問題藥物藥名不良影響激素及影響激素的藥物性激素（雌激素、雄激素、合成孕激素）丙基硫氧嘧啶放射性碘

7、腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺素妊娠早期應(yīng)用，可引起女嬰男性化；輕則陰蒂肥大，重則假兩性畸形甲狀腺腫、甲狀腺功能低下、先天性粘液性水腫妊娠早期應(yīng)用，可引起畸形、甲狀腺功能不足、甲狀腺腫瘤高腎皮質(zhì)激素癥、腎上腺萎縮及功能不全、生長障礙、畸形甲狀腺萎縮抗癌藥氨甲喋呤 苯丁酸氮芥環(huán)磷酰胺6疏基嘌呤妊娠早期應(yīng)用，可引起腦積水、流產(chǎn)、唇裂、腦膜膨出、腭裂、四肢畸形多發(fā)畸形腎及輸尿管缺損四肢和上腭畸形維生素類藥維生素A維生素D維生素K3大量應(yīng)用可致胎兒骨骼異常大量應(yīng)用可致新生兒血鈣過高、智力障礙、高血壓等妊娠晚期可引起溶血、高膽紅素血癥解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林氨基比林非那西丁、撲熱息痛黃疸、高血糖、凝血酶原過低癥、出血傾

8、向呼吸抑制、出血傾向肝腎損害、貧血、新生兒出血、黃疸利尿藥噻嗪類利尿藥新生兒血小板減少癥抗生素類藥氯霉素、合霉素四環(huán)素粘霉素新霉素 卡那霉素大劑量可致流產(chǎn)、灰色綜合征、血小板減少、死胎、出血妊娠早期應(yīng)用，可引起手指畸形、先天性白內(nèi)障、骨生長障礙、牙齒差色、釉質(zhì)發(fā)育不全；妊娠晚期用，可引起溶血性貧血、黃疸損害新生兒腎小管抑制肝臟酶的活性，阻礙膽紅素代謝，引起高膽紅素血癥、肝功能障礙聽力障礙，腎功能障礙磺胺類藥長效磺胺等溶血、核黃疸呋喃類藥呋喃妥因、痢特靈溶血、新生兒黃疸抗癲癇藥苯妥英鈉、樸癇酮等唇裂、腭裂、骨骼畸形抗瘧藥伯氨喹、樸瘧喳阿的平奎 寧氯 喹大劑量應(yīng)用，可引起溶血和黃疸長期大劑量應(yīng)用，

9、可引起血小板減低、死胎第一對腦神經(jīng)損害、智力障礙與驚厥其他咖啡因阿托品、腎上腺素苯海拉明、樸爾敏等麥角胺氯化胺可增高血中膽紅素濃度心動過速黃疸、新生兒呼吸抑制、低血壓、畸形嘔吐、腹瀉大劑量可引起新生兒酸中毒分娩期用藥對胎兒、新生兒的影響 藥物類別藥名不良影響麻醉藥局部麻醉藥（酯類如普魯卡因，胺類如利多卡因） 吸入麻醉藥（環(huán)丙烷、乙醚等）這些藥物常用做脊椎麻醉或局部浸潤麻醉。如脊椎麻醉可使母體血壓下降，胎盤血流減少，胎兒缺氧；如局部大劑量用藥亦可引起新生兒抑制，甚至死亡。時間較長、劑量較大的乙醚，可使新生兒抑制，當(dāng)吸入75以上的笑氣或75的環(huán)丙烷，并超過7分鐘時，新生兒可被抑制達(dá)數(shù)分鐘之久。鎮(zhèn)靜

10、催眠藥苯巴比妥類氯丙嗪安定利眠靈、溴化物水合氯醛、副醛新生兒抑制，大劑量可引起新生兒出血新生兒呼吸抑制、體溫失調(diào)肌無力、體溫失調(diào)、酸中毒新生兒、早產(chǎn)兒抑制新生兒抑制鎮(zhèn)痛藥哌替啶胎兒娩出前13小時，會發(fā)生新生兒抑制抗高血壓藥利血平、蘿芙木、硫酸鎂新生兒嗜睡、鼻塞、呼吸困難、脈緩、嗜睡、肌無力，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停圍產(chǎn)期用藥原則據(jù)孕婦病情需要，對可用不可用的藥物一律不用，尤其是妊娠頭三個月內(nèi)必須用藥時，選擇療效確實(shí)且對胎兒比較安全的藥物。 能單獨(dú)用藥就避免聯(lián)合用藥；早期妊娠用藥多考慮致畸影響，中、晚期妊娠用藥多考慮毒副作用恰當(dāng)掌握用藥劑量、時間和給藥途徑。用量不宜太大，以最小有效劑量為原則。療程不宜太

11、長，病情控制即停藥。根據(jù)需要選擇用藥途徑，用于治療胎兒的，可考慮宮腔給藥，如羊膜腔注射地塞米松促胎兒肺成熟。妊娠晚期、分娩期用藥要考慮到藥物對新生兒的影響。如4小時內(nèi)可能分娩者，不宜注射嗎啡，避免新生兒呼吸抑制 用藥后應(yīng)密切觀察胎兒在宮內(nèi)的發(fā)育情況，以便即時采取措施 乳期不要隨便用藥。因治療需要用藥者，一般不需中斷哺乳，可在哺乳后即服藥盡可能推遲下次哺乳，延長服藥至哺乳的間隔時間，以減少乳汁中的藥物濃度 對已用過對胎兒有不良影響藥物的孕婦，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)、用量、用藥時間長短及用藥時胚胎或胎兒所處時期綜合判斷，慎重決定終止妊娠問題，早孕期用過明顯致畸作用的藥物者，應(yīng)考慮終止妊娠。如需繼續(xù)妊娠，

12、應(yīng)作產(chǎn)前診斷 FDA關(guān)于藥物對胎兒危險度的分類 A級經(jīng)臨床照觀察，在妊娠2個月的婦女未見到對胎兒危害的跡象(并且也沒有對其后6個月的危害性的證據(jù))，可能對胎兒的影響甚微B級在動物繁殖性研究中，未見到對胎兒的影響。在動物繁殖性研究中表現(xiàn)有副作用，但并未在妊娠3個月的婦女中得到證實(shí) 克林霉素 潑尼松 C級在動物的研究證明它有對始兒的副作用(致畸或死胎)，但缺乏臨床對照觀察資料，或動物實(shí)驗(yàn)和臨床對照觀察資料缺。皆并末在對照組的婦女進(jìn)行研究，或沒有在婦女和動物并行地進(jìn)行研究。本類藥物只有在權(quán)衡了對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后，方可應(yīng)用 甲硝唑 慶大霉素 D級有對胎兒危害性的明確證據(jù)，但臨床非常需要，

13、又無替代藥物時，可權(quán)衡其危害性和臨床適應(yīng)證的嚴(yán)重程度做出決定 保泰松潑 尼松龍 X級動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床資料說明對胎兒危害性大，一般已超過治療應(yīng)用所取得的有利效應(yīng)，歸為禁忌之列 己烯雌酚 新生兒的藥代動力學(xué)特點(diǎn) 藥物的吸收口服給藥新生兒胃內(nèi)缺乏必要的酸度胃排空延遲易使藥物到達(dá)腸道的時間較長胃食道反流常見脂肪吸收不良，對脂溶性藥物的腸道吸收有影響早產(chǎn)兒如持續(xù)胃管滴注，可影響藥物的吸收和生物利用度特殊慢性病（如心衰和慢性肺部疾?。┛梢鹩倚姆繅涸龈?，進(jìn)而引起腸道淤血新生兒的藥代動力學(xué)特點(diǎn)肌肉注射、皮下注射或皮膚外用藥肌肉組織少、局部血液灌注不足由于肌肉組織少，預(yù)期注射到肌肉的藥物可能進(jìn)入皮下對小早產(chǎn)

14、兒肌肉注射可局部硬結(jié)或膿腫皮膚角化層薄，體表面積相對較大新生兒的藥代動力學(xué)特點(diǎn)靜脈注射最好用微量泵臍靜脈、臍動脈給藥極低體重兒，靜脈輸液極慢時，可延緩藥物進(jìn)入血液循環(huán)新生兒的藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥物分布體液因素脂肪因素血漿白蛋白因素與藥物聯(lián)結(jié)力低 血漿白蛋白產(chǎn)生不足，并且以胎兒白蛋白為主，某一總血藥濃度對成人和年長兒是治療范圍，在早產(chǎn)兒則可能已處于中毒范圍影響聯(lián)結(jié)的因素游離脂肪酸、膽紅素濃度較高，血pH值較低，降低聯(lián)結(jié)，容易藥物中毒在白蛋白上聯(lián)結(jié)受體上的競爭，如有機(jī)陰離子藥（磺胺類、消炎痛等）的不當(dāng)應(yīng)用可使游離膽紅素增多造成核黃疽新生兒的藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥物代謝肝細(xì)胞微粒體中細(xì)胞色素P-450總量僅為

15、成人的一半葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等活性低磺基轉(zhuǎn)移酶發(fā)育已完善酶誘導(dǎo)劑的應(yīng)用新生兒的藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥物排泄腎小球和腎小管功能低1w后，腎小球?yàn)V過率增加，出現(xiàn)球管不平衡現(xiàn)象并且持續(xù)幾個月日齡越小，出生體重越輕，藥物半衰期越長。1w的新生兒尤其是早產(chǎn)兒應(yīng)12h給藥，1w后改為8h病理情況的影響新生兒血藥濃度監(jiān)測重要性日齡、胎齡、病理等因素使不同的藥物代謝有較大差異，即使嚴(yán)格按公斤體重計(jì)算劑量投藥，血漿中藥物濃度肯能相差很大，而新生兒時期個體差別較任何年齡組均大多數(shù)常用藥物如抗生素、抗驚厥藥等不能只根據(jù)治療反應(yīng)來決定用藥藥物安全及中毒范圍較窄，不良反應(yīng)發(fā)生率較兒童及成年人高23倍，治療量與中毒量比較接近的藥

16、（苯巴比妥、茶堿、地高辛等），毒性較大的藥（氨基糖苷類）母乳哺養(yǎng)的新生兒用藥 哺乳期用藥五大法則不可自己隨意亂服藥 不應(yīng)隨意中斷哺乳 服藥后調(diào)整哺乳時間 不宜服用藥 避孕藥中含有睪丸酮、黃體酮以及雌激素類衍生物等進(jìn)入母親體內(nèi)，會抑制泌乳素生成，使乳汁分泌量下降，避孕藥物中的有效成分會隨著乳汁進(jìn)入新生兒體內(nèi)不可濫用新生兒用藥的特有反應(yīng)溶血、新生兒黃疸與膽紅素腦病新生兒紅細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、谷胱甘肽還原酶不足，不能保護(hù)紅細(xì)胞膜及血紅蛋白的疏基與含疏基酶免受具氧化性藥物的氧化而易發(fā)生高鐵血紅蛋白血癥，并導(dǎo)致溶血現(xiàn)象的發(fā)生血中游離膽紅素升高或血腦屏障功能暫時性開放與膽紅素腦病有一定關(guān)系。有

17、些藥物在體內(nèi)可與膽紅素競爭白蛋白結(jié)合位點(diǎn)，致使血中游離膽紅素升高而導(dǎo)致新生兒膽紅素腦病的發(fā)生 新生兒用藥的特有反應(yīng)溶血、新生兒黃疸與膽紅素腦病防治新生兒高膽紅素血癥的措施 孕婦，特別是分娩期者慎用或禁用對肝臟毒性的藥物 分娩前2周給于待產(chǎn)婦苯巴比妥，按30毫克120毫克公斤，以降低新生兒血中膽紅素濃度 藥物誘導(dǎo)酶的應(yīng)用 治療量的苯巴比妥可激活肝臟藥酶活性，促進(jìn)血中膽紅素的代謝和排泄新生兒高膽紅素血癥黃疸用苯巴比妥治療，阻塞性黃疸，就不能使用這種藥物治療口服苯巴比妥，每日每公斤體重5毫克，分3次，每隔8小時服一次；肌內(nèi)注射，每日每公斤體重5毫克，分2次在應(yīng)用時，可先采取肌內(nèi)注射，后改為口服給藥的方法 新生兒用藥的特有反應(yīng)溶血、新生兒黃疸與膽紅素腦病防治新生兒高膽紅素血癥的措施光治療 患兒暴露于波長440nm的光線下能使血清膽紅素下降，防止核黃疸的發(fā)生將40W藍(lán)色熒光管7支作為光源。將患兒置于保溫箱中，除去衣服及尿布，用黑眼罩(紗布裹黑紙)遮蓋雙目。將光源置于離體表3335cm處，每小時改變一次體位以增