賁門失弛緩癥的診斷及治療

1、賁門失弛緩癥的診斷及治療賁門失弛緩癥（achalasia of cardia，AC）是一種食管動力障礙性疾病，其特點是食管體平滑肌無效蠕動和下食管括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）松弛障礙，其患病率可高達32.58/100 000。患者常表現(xiàn)為吞咽困難、反流和胸痛，或伴有體重減輕。目前公認的發(fā)病機制是炎癥過程導致食管肌間神經(jīng)叢中的抑制性神經(jīng)元細胞變性或死亡，使其所釋放的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)減少，導致LES松弛障礙和食管體部無效蠕動，從而引發(fā)AC。隨著經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開術（per-oral endoscopic myotomy，POEM）技術的誕生和近年來的廣泛應用，

2、以及芝加哥分類v4.0（CCv4.0）的發(fā)布，關于AC診斷和治療方法的研究也在不斷發(fā)展。本文對近年來AC診治方法的相關研究進展進行綜述。一、診斷當患者出現(xiàn)吞咽困難等上述疑似AC的癥狀，并排除梗阻或炎癥后，首先應疑診為AC。可做下列檢查明確診斷。1.食管鋇劑造影：AC患者的食管鋇劑造影典型表現(xiàn)是食管遠端及賁門部的無效蠕動和形態(tài)學改變，食管體部擴張，下段逐漸變細，形成一個特征性的錐形狹窄，被稱為“鳥嘴”征象。早期AC患者通過食管鋇劑造影確認診斷的真陽性率只有約50%。隨著病情發(fā)展，患者食管擴張程度增加，造影結(jié)果才會表現(xiàn)出典型的“鳥嘴”征象，此時的真陽性率可達75%90%。食管鋇劑造影是AC的實用初

3、篩和診斷方法，目前已在我國各級醫(yī)院作為AC常用診斷方法普遍使用。其主要優(yōu)點是痛苦相對較小，屬于無創(chuàng)性檢查，但其對于早期患者的診斷不敏感。定時食管鋇劑造影（timed barium esophagram，TBE）技術的基本方法是在受檢者攝入鋇劑后，分別在規(guī)定的時間間隔（1、2和5 min）測量鋇柱的高度和寬度。建議以5 min時鋇柱高度2 cm作為診斷AC的分界點。與傳統(tǒng)食管鋇劑造影相比，TBE可以更客觀地評估食管排空情況，有助于指導治療和預后判斷。2.食管內(nèi)鏡檢查：AC患者的內(nèi)鏡典型特征包括食管體部擴張或彎曲、食管內(nèi)食物嵌塞和液體聚集以及食管胃結(jié)合部（EGJ）插管阻力?；颊週ES松弛障礙，進鏡

4、時雖有阻力但容易進入胃內(nèi)；如內(nèi)鏡進入困難或不能進入，則LES區(qū)可能有其他機械性梗阻如消化道良性狹窄或腫瘤。研究表明，AC內(nèi)鏡診斷的真陽性率只有50%60%。內(nèi)鏡檢查在AC診斷中的價值相對較低。由于內(nèi)鏡結(jié)果異常在早期AC患者中并不常見，典型表現(xiàn)更可能出現(xiàn)在食管中度至重度擴張的患者中，早期AC的診斷很容易被忽略。在我國，AC的誤診率較高，許多患者因吞咽困難等癥狀來院首診，由于我國消化內(nèi)鏡技術較為普及、收費標準相對較低，年輕醫(yī)師對于AC的認識及診斷經(jīng)驗不足，常將AC誤診為癔球癥。3.食管壓力測定：AC患者在食管壓力測定中的典型表現(xiàn)是LES綜合松弛壓增高，食管體無效蠕動。目前較為常用的食管高分辨率測壓

5、（high resolution manometry，HRM）被認為是診斷AC的“金標準”。其基本過程是將測壓導管經(jīng)患者鼻腔插入直到導管通過EGJ，固定導管位置，利用測壓裝置中的壓力傳感器直接測量食管壓力。HRM診斷AC的靈敏度較傳統(tǒng)食管測壓方法更高，可高達89%97%。與上述其他診斷方法相比，HRM操作相對簡單，能顯示食管腔內(nèi)壓力，更精確地反映LES松弛障礙以及食管體無效蠕動的發(fā)生情況。2021年發(fā)布的CCv4.0是根據(jù)HRM結(jié)果對食管動力障礙疾病進行分型的最新方案。CCv4.0中定義了三種亞型的AC，這三種亞型都伴有食管體平滑肌無效蠕動和LES松弛障礙，但區(qū)別在于食管松弛和收縮的模式：型A

6、C（占全部病例的20%40%）定義為LES綜合松弛壓15 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和食管體無效蠕動；型AC（最常見；占全部病例的50%70%）定義為LES綜合松弛壓15 mmHg和食管體無效蠕動，伴20%或以上的吞咽活動引起全食管增壓；型AC（最少見；占全部病例的5%）定義為LES綜合松弛壓15 mmHg和食管體無效蠕動，伴20%或以上的吞咽活動表現(xiàn)為過早收縮。二、治療AC病因迄今不明，因此還沒有一種治療方法可以逆轉(zhuǎn)食管肌間神經(jīng)叢的損傷并恢復正常食管運動功能。目前所有的治療方案本質(zhì)上都是姑息性的，目的是降低LES的壓力。治療的最終目標包括減輕癥狀，改善食管排空，防止食管進一

7、步擴張。當前AC的治療方法主要有口服藥物治療、內(nèi)鏡下肉毒桿菌毒素注射（endoscopic botulinum toxin injection，EBTI）、氣囊擴張術（pneumatic dilatation，PD）、腹腔鏡Heller肌切開術（laparoscopic Heller myotomy，LHM）和POEM等。1.口服藥物治療：AC最常用的藥物治療手段主要是讓患者口服能夠使平滑肌松弛的藥物：包括硝酸鹽、鈣通道阻滯劑、磷酸二酯酶5抑制劑等，通過降低LES壓力使患者的吞咽困難等癥狀改善。硝苯地平是使用最廣泛的治療AC的口服藥物，它可以將 LES 靜息壓降低 30%60%。但這些藥物不能

8、改善LES和食管體的蠕動，總體上臨床療效有限，作用短暫，副作用較多，如頭痛或頭暈等。約30%服用鈣通道阻滯劑或硝酸鹽的患者出現(xiàn)低血壓、頭痛和周圍水腫等常見副作用。因此，這些藥物已經(jīng)很少使用，一般用于緩解不能耐受有創(chuàng)性治療患者的短期癥狀或作為進一步治療的過渡手段。硫化氫（H2S）是一種氣體信號分子，在人體內(nèi)作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮重要作用。已有研究證實，H2S可松弛胃和腸平滑肌，但目前針對H2S與食管運動間關系的研究甚少。本課題組曾進行過一系列基礎研究與動物實驗，發(fā)現(xiàn)AC患者LES組織中的H2S合成酶表達減少甚至缺失，H2S可劑量依賴性地抑制食管收縮，內(nèi)源性H2S合成減少參與了AC的發(fā)生。乙酰半胱

9、氨酸可作為內(nèi)源性H2S的供體。在此理論基礎上，本團隊進行了一項前瞻性自身前后對照研究，隨機選取AC患者進行口服乙酰半胱氨酸治療觀察。隨訪記錄結(jié)果顯示治療后癥狀緩解率達82.35%，患者 LES 壓力明顯降低。食管鋇劑造影結(jié)果顯示賁門狹窄處有所擴張，治療能夠改善AC患者的臨床癥狀。以上研究提示內(nèi)源性H2S是AC治療的一個靶點，但具體機制以及長期療效仍需進一步試驗研究。2.EBTI：EBTI的基本方法是在內(nèi)鏡檢查時，直接在LES水平注射肉毒桿菌毒素，能有效阻止乙酰膽堿釋放，從而改善由膽堿能神經(jīng)介導的LES松弛障礙。研究表明，患者在接受EBTI治療1個月后癥狀緩解率為80%90%，6個月后降至60%

10、70%，1年后降至35%54%。EBTI短期療效顯著，成本相對較低，屬于微創(chuàng)療法。但其有兩個主要缺點：一是其長期療效較差；二是有研究表明，進行POEM前注射肉毒桿菌毒素會增加手術難度。在術前接受過EBTI治療的患者中，有超過50%的患者的黏膜與固有肌層嚴重粘連，無法建立手術所需隧道腔，而在未接受過EBTI的患者中這一比例10%。因此，此方法通常適用于那些無法進行POEM的患者，或用以暫時緩解急重癥患者的癥狀。3.PD：PD的基本原理是將氣囊置入食管內(nèi)，再向氣囊內(nèi)注入氣體，直到其擴張達到一定程度使LES的肌纖維斷裂，達到松弛LES的效果。此過程可以在X線下進行，也可以在內(nèi)鏡下進行（稱為EPD）。

11、我們的研究表明，患者經(jīng)此方法治療后第1個月和第6個月的癥狀緩解率較高，分別為90%和83%，但療效持續(xù)時間只有1224個月。據(jù)統(tǒng)計，患者接受治療后1年有效率約為70%85%，2年后緩解率約為80%，5年后緩解率約為50%。對AC患者進行EPD最有效、最安全的方法是逐級擴張。首選30 mm氣囊擴張，當癥狀緩解效果不佳時再選擇性使用35 mm氣囊或40 mm氣囊擴張。Farhoomand等研究顯示，患者經(jīng)30 mm球囊單次擴張治療后的3年有效率為37%，而逐級擴張治療后的3年有效率為86%。此方法短期療效明顯，并具有安全性高、可于門診操作、費用低、創(chuàng)傷較小以及術后食管反流發(fā)生率較低等優(yōu)點。但其長期

12、療效差，復發(fā)率高。影響EPD療效的因素有LES壓力，年齡，球囊直徑，之前是否接受過EBTI治療，擴張次數(shù)及壓力等。增加擴張次數(shù)可延長癥狀緩解時間，年輕患者癥狀緩解時間相對較短，更易復發(fā)。EPD最嚴重的并發(fā)癥是食管穿孔，最常發(fā)生在初始擴張期間。此外術后也可能出現(xiàn)胃食管反流、胸痛和黏膜損傷導致的出血或血腫等癥狀，但較為少見。4.LHM：LHM的基本原理是利用腹腔鏡技術切開食管環(huán)形肌纖維，以緩解患者LES松弛障礙并改善癥狀。LHM是AC的傳統(tǒng)外科治療方法。1913年，海勒（Heller）首次提出經(jīng)開胸行LES切開術，經(jīng)過后人不斷探索，于1991年發(fā)展為腹腔鏡下Heller肌切開術。大量文獻表明，患者

13、接受LHM治療后1年癥狀緩解率為91%92%，2年為90%97%。Campos等發(fā)表的一項Meta分析結(jié)果顯示，對3 086例患者接受LHM后平均隨訪35個月的有效率為89%。LHM有效率高，具有良好的短期和長期療效。但其屬于有創(chuàng)療法，住院時間較長，費用相對較高。其并發(fā)癥有食管黏膜破裂、出血以及術后胃食管反流等。有研究表明，單純進行LHM會導致術后胃食管反流的發(fā)生率較高，在術后同時聯(lián)合部分胃底折疊術可以顯著降低這種風險。目前LHM術后聯(lián)合部分胃底折疊術的方案主要包括前180（Dor）和后270（Toupet）兩種，一般認為LHM聯(lián)合Dor胃底折疊術（LHMDF）是最佳方案。5.POEM：POE

14、M的基本過程是利用內(nèi)鏡技術切開食管黏膜層，分離食管黏膜下層建立一條“隧道”，隨后剝離并切開食管周圍的環(huán)形肌，最后用金屬夾閉合切口。POEM是一種新型微創(chuàng)技術，由日本的井上教授于2008年發(fā)明并應用于臨床，在2010年被引入我國，至今全世界已經(jīng)進行了7 000多例手術，而且手術數(shù)量還在不斷增加。POEM目前已成為世界各地許多中心治療AC的常用方法。其治療AC的短中期療效佳。大量研究顯示隨著時間的推移其有效率下降，術后第3個月后治療有效率可達91%97%，1年后為87%94%，2年后降至77%92%。POEM屬于微創(chuàng)療法，在改善吞咽困難等癥狀和手術時間方面與LHM相似，相比之下POEM的住院時間更

15、短，但術后并發(fā)胃食管反流的概率更高。最新研究表明，POEM后并發(fā)的反流癥狀與POEM前由食物潴留所致的反流癥狀無關。目前的手術療法雖然能夠緩解LES松弛不足的問題，但是無法恢復食管體平滑肌的蠕動功能。近年本團隊針對該問題進行了動物實驗，希望通過食管電刺激方法進行治療以恢復食管體蠕動功能。我們使用POEM手術隧道技術對實驗動物建立了遠端食管黏膜下隧道，并基于隧道技術植入食管電起搏器，采用順序電刺激恢復其食管的蠕動功能。結(jié)果顯示，電刺激可以有效引發(fā)麻醉狀態(tài)下實驗動物食管蠕動，基于隧道技術食管電起搏器植入及電刺激的方法具有可行性及短期安全性，但長期效果仍需進行后續(xù)實驗加以驗證。三、小結(jié)AC是一種食管動力障礙性疾病，其特點是食管體平滑肌無效蠕動和LES松弛障礙。臨床上出現(xiàn)吞咽困難等典型癥狀的患者可疑診為AC，再通過