臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證

1、臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第1頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日培訓(xùn)簡介第一期藥物臨床試驗質(zhì)量控制與質(zhì)量保證培訓(xùn)班主講人修清玉第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院 呼吸內(nèi)科主任/機構(gòu)副主任李金菊國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品研究監(jiān)督處 處長李見明國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心 檢查一處處長蔣燕敏賽諾菲-安萬特集團中國研發(fā)中心臨床研究部 質(zhì)量總監(jiān)程裕偉賽諾菲-安萬特集團中國研發(fā)中心 稽查經(jīng)理趙 姝賽諾菲-安萬特集團中國研發(fā)中心 稽查員第2頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日培訓(xùn)內(nèi)容簡介1研究人員的職責(zé)及在質(zhì)控中的作用2藥物臨床試驗的質(zhì)控與常見問題3藥物臨床試驗

2、的質(zhì)量管理與受試者保護4藥物GCP檢查5申辦者質(zhì)量管理體系6監(jiān)查的目的、要求、組織實施及常見問題7稽查的目的、要求和組織實施8常見稽查發(fā)現(xiàn)9稽查案例討論第3頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用ICH-GCP責(zé)任分擔(dān)方：申辦者、研究者、倫理委員會中國研究中心常見的研究人員 專業(yè)負(fù)責(zé)人、主要研究者、研究者、研究護士、藥師、研究協(xié)調(diào)員（CRC）、輔助科室的醫(yī)生和技師第4頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用研究人員的職責(zé)及工作安排根據(jù)不同的教育背景和工作經(jīng)驗根據(jù)方案的要求和特殊的操作流程的需要在

3、職責(zé)分工表上清晰定義由主要研究者授權(quán)足夠的人員和足夠的時間參加研究參加有關(guān)的培訓(xùn)相關(guān)文件職責(zé)分工表和簽名樣張個人簡歷醫(yī)生/護士/藥師執(zhí)業(yè)證書培訓(xùn)記錄FDA 1572表（IND研究）與申辦方的財務(wù)關(guān)系公開聲明第5頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用研究者的資格專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格具有方案所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗對臨床試驗方法具有豐富經(jīng)驗或能得到指導(dǎo)熟悉與臨床試驗有關(guān)的文獻和資料有權(quán)支配參與該項試驗的人員和設(shè)備第6頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用主要研究者的職責(zé)-管理和監(jiān)控充分理解方

4、案和研究者手冊，嚴(yán)格按方案執(zhí)行建立完善的管理制度確保有充足的時間、人員、設(shè)備和病人庫得到倫理委員會的批準(zhǔn)在受試者進入研究前獲得知情同意書保證受試者得到適當(dāng)?shù)闹委?，如在出現(xiàn)AE時及時處理匯報SAE和其他安全性事件將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法載入病歷和CRF接受監(jiān)查、稽查和視察完成總結(jié)報告其他研究者的職責(zé)徹底理解方案和研究者手冊，嚴(yán)格按方案執(zhí)行確保有充足的時間參與研究與倫理委員會的溝通在受試者進入研究前得到知情同意書協(xié)助主要研究者，參與對受試者的醫(yī)學(xué)檢查和治療保證受試者在出現(xiàn)AE時得到適當(dāng)?shù)闹委焻R報SAE和其他安全性事件將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法載入病歷和CRF接受監(jiān)查、稽查和視察第

5、7頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日研究護士的分工生物樣本的采集處理藥物的管理藥物的簽收、清點、配置、發(fā)放與回收監(jiān)控藥物的存儲條件受試者給藥研究護士的職責(zé)參加啟動培訓(xùn)，熟悉方案熟知研究藥物的性質(zhì)、作用、療效與安全性參與試驗藥物的領(lǐng)取、管理、配置、發(fā)放、記錄、清點和返還準(zhǔn)備有標(biāo)記的標(biāo)本采集管并按要求采集標(biāo)本標(biāo)記受試者病床、腕帶、日記及試驗用圖表做好搶救藥品、物品和設(shè)備的準(zhǔn)備、使用、檢測及維修做好各種無菌用品的供應(yīng)觀察受試者生命體征變化并記錄觀察AE，如有發(fā)生立即通知專業(yè)醫(yī)師，協(xié)助其做好應(yīng)急處理、搶救工作和護理記錄，及時補充搶救藥品加強對受試者的管理及時、完整、規(guī)范、真實地填

6、寫試驗中與護理有關(guān)的表格一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用第8頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日藥物管理員分工及職責(zé)建立試驗用藥接收記錄表保證按儲存條件要求保管藥物按方案規(guī)定、機構(gòu)藥物管理制度進行藥品配制并記錄建立試驗藥物使用記錄表剩余藥物退回申辦方并雙方簽字研究協(xié)調(diào)員的分工及職責(zé)按照原始資料將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法載入CRF研究文件的管理研究設(shè)備的維護聯(lián)系受試者，安排隨訪時間聯(lián)系監(jiān)查員，協(xié)調(diào)與申辦者的溝通聯(lián)系倫理委員會，遞交相關(guān)資料一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用輔助科室的醫(yī)生和技師的職責(zé)根據(jù)方案的要求設(shè)定相關(guān)人員如方案對某些操作有超出日常醫(yī)療工作的特殊要求

7、，操作人員需要進行相關(guān)培訓(xùn)，每次操作均按其進行以保證操作流程的標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一性第9頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用與職責(zé)分工有關(guān)的常見錯誤主要研究者-監(jiān)管不力沒有時間參加研究工作 PI應(yīng)對整體研究負(fù)責(zé)有足夠的時間參與研究的具體工作必須有足夠的書面證明職責(zé)分工表-沒有職責(zé)分工表或職責(zé)分工表不及時更新 研究啟動前，主要研究者根據(jù)每個人的資格填寫職責(zé)分工表并細(xì)化每個人在研究中的分工在研究中有人員變動或職責(zé)變動時需及時更新有關(guān)記錄知情同意書-由護士或協(xié)調(diào)員給受試者介紹知情同意書第10頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日一、研究

8、人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用與職責(zé)分工有關(guān)的常見錯誤（續(xù)1）醫(yī)學(xué)治療和判斷-由協(xié)調(diào)員（如未取得醫(yī)生職業(yè)資格的研究生）完成對受試者的醫(yī)學(xué)指導(dǎo)和不良事件的處理醫(yī)學(xué)治療和判斷應(yīng)該由研究者（醫(yī)生）執(zhí)行，以確保受試者得到正確的處理，保證其安全性協(xié)調(diào)員的專業(yè)資格不足以獨立完成醫(yī)療工作，醫(yī)學(xué)專業(yè)的協(xié)調(diào)員可以協(xié)助研究者的完成相應(yīng)的工作，但必須在研究者嚴(yán)密的監(jiān)管下，并由研究者全權(quán)負(fù)責(zé)培訓(xùn)-未進行培訓(xùn)的人員直接參與研究正式參加研究前，完成GCP等法規(guī)和SOP的培訓(xùn)相關(guān)人員應(yīng)按照其參與研究的具體情況進行相關(guān)培訓(xùn)（如護士參加有關(guān)藥物配制和清點等培訓(xùn)）研究過程中再次培訓(xùn)：根據(jù)研究中的表現(xiàn)決定；方案更新時保留培訓(xùn)記錄第11

9、頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用與職責(zé)分工有關(guān)的常見錯誤（續(xù)2）特殊操作流程-未進行培訓(xùn)的人員直接參與研究相關(guān)的特殊操作緊急揭盲-由研究協(xié)調(diào)員進行緊急揭盲 只有PI及其授權(quán)的其他研究者才有權(quán)利判斷是否有緊急揭盲的需要和進行緊急揭盲 職責(zé)分工錯誤可能導(dǎo)致互相推諉，科室內(nèi)部的矛盾研究無法按時按質(zhì)完成危及受試者安全來自醫(yī)院、申辦者和SFDA/FDA的調(diào)查研究點的關(guān)閉.第12頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日一、研究人員的職責(zé)和在質(zhì)控中的作用結(jié)語研究團隊由不同的專業(yè)技術(shù)人員組成是藥物臨床試驗的具體實施者主要任務(wù)是完成試驗任

10、務(wù)和保障受試者的安全在試驗過程中按照方案要求認(rèn)真履行職責(zé)是保證研究質(zhì)量的關(guān)鍵第13頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題機構(gòu)部分A3質(zhì)量保證體系A(chǔ)3.1 建立臨床試驗質(zhì)量控制和質(zhì)量保證體系A(chǔ)3.2 質(zhì)量保證的SOP內(nèi)容完整、具備可操作性，并嚴(yán)格執(zhí)行A3.3 SOP修訂及時，以往歷史版本保存完整A3.4 有機構(gòu)內(nèi)部臨床試驗質(zhì)量檢查計劃、檢查記錄、檢查意見和整改情況記錄專業(yè)部分B4質(zhì)量保證體系B4.1 專業(yè)管理制度完善并具備可操作性B4.2 SOP能夠涵蓋臨床試驗所涉及的重要環(huán)節(jié)，內(nèi)容完整并具備可操作性B4.3 SOP修訂及時，以往歷史版本保存完整，

11、并具有修改SOP的SOPB4.4 有本專業(yè)內(nèi)部臨床試驗的質(zhì)量自我評估和質(zhì)量保證相關(guān)的SOPB4.5 試驗中所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段均進行質(zhì)量控制B4.6 有申辦者對臨床試驗進行監(jiān)查的相關(guān)記錄藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)第14頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題存在的主要問題未建立有效的質(zhì)控體系缺少人員、制度、SOP、反饋及記錄監(jiān)管力度不夠?qū)ι贽k方把關(guān)不嚴(yán)：無申辦方資質(zhì)、無藥檢報告、未核對試驗藥物生產(chǎn)廠家資質(zhì)方案及依從性方面：方案設(shè)計不合理、未隨機入組、不遵循試驗方案數(shù)據(jù)溯源問題：數(shù)據(jù)經(jīng)不起溯源，CRF中的數(shù)據(jù)

12、與病歷記錄不一致；某些數(shù)據(jù)有編造嫌疑；受試者住院病歷中未記載參加試驗情況（包括門診病歷）CRF填寫不規(guī)范第15頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題文件管理：管理混亂甚至丟失、無受試者篩選入選表、總結(jié)報告與方案不一致、總結(jié)報告數(shù)據(jù)與統(tǒng)計報告不符試驗藥物管理：藥品管理混亂、各種記錄不完整、藥物保管不符合要求不符合資質(zhì)的人員參加試驗（研究生、進修生等）方案修改未報倫理委員會審批或備案試驗外包給無資質(zhì)的單位倫理委員會：缺少倫理委員會章程、人員變動無相關(guān)文件記載、批件不規(guī)范、會議記錄不規(guī)范、對報告的SAE無反饋意見、對試驗周期長的項目缺少跟蹤審查知情同意

13、書設(shè)計不規(guī)范：未寫明受試者被隨機分配在試驗組或是對照組、試驗方案及過程介紹不詳細(xì)、時間的簽署不符合要求、知情同意書未交給受試者、未注明代簽署人與受試者的關(guān)系、未注明聯(lián)系方式、未設(shè)計受試者獲取知情同意書的記錄第16頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題質(zhì)控體系的建立與運行 組織、人員、文件、反饋“三級質(zhì)控”管理模式一級質(zhì)控 專業(yè)組質(zhì)控員 實時監(jiān)查、逐例檢查二級質(zhì)控 機構(gòu)質(zhì)查員 全程追蹤、逐例檢查三級質(zhì)控 機構(gòu)質(zhì)控員 制度落實、項目檢查質(zhì)控體系：質(zhì)控領(lǐng)導(dǎo)小組、機構(gòu)質(zhì)控、專業(yè)質(zhì)控、CRC、研究護士第17頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，

14、星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題質(zhì)控體系的運行試驗項目的驗收質(zhì)控：質(zhì)控管理、申請的聯(lián)系、申請的處置、申請受理試驗準(zhǔn)備的質(zhì)控：簽訂合同書、制作相關(guān)文件、多中心試驗的組織與協(xié)調(diào)、申請召開倫理委員會、獲得倫理委員會批準(zhǔn)試驗的文件試驗過程的質(zhì)控：人員組織、工作條件的準(zhǔn)備、發(fā)現(xiàn)問題修訂質(zhì)控計劃、接受監(jiān)查稽查和視察試驗結(jié)束的質(zhì)控：收集核實資料、資料歸檔保存、機構(gòu)負(fù)責(zé)人審查、簽字、蓋章提交相關(guān)文件、指控總結(jié)重要環(huán)節(jié)質(zhì)控：知情同意書、原始病歷、方案依從性、不良事件管理質(zhì)控、試驗用藥物管理質(zhì)控、輔助科室質(zhì)控第18頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題原始病歷文

15、件至少應(yīng)包括下列信息：包括試驗藥品治療疾病病史在內(nèi)的病史目前的身體狀況目前的疾病情況目前的伴隨用藥受試者簽署知情同意書的說明受試者所參加的臨床試驗的名稱和/或試驗方案編碼試驗方案要求受試者訪問的日期執(zhí)行試驗要求的各種檢查及步驟，包括檢查的日期和結(jié)果任何不良事件和研究過程中受試者報告的問題等受試者應(yīng)用試驗藥品治療的數(shù)量試驗中伴隨用藥或治療的記錄其他有關(guān)臨床試驗的信息，如藥品丟失或受試者拒絕依從方案等信息也需記錄在原始病歷中并解釋任何對方案的偏離或違背應(yīng)記錄在原始病歷中，并說明原因第19頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題方案依從性質(zhì)控的要點是否制

16、定并執(zhí)行了保證依從方案的措施所獲得的試驗數(shù)據(jù)是否符合方案的要求試驗各步驟的實施方法及完成時間是否依從了方案的要求是否有下列受試者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)在試驗中應(yīng)排除但未終止使用錯誤治療或錯誤的用藥劑量使用方案中不允許使用的伴隨用藥等第20頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題不良事件管理質(zhì)控要點原始記錄中的所有不良事件是否已準(zhǔn)確完整地記入病例報告表中病例報告表中的所有不良事件是否在研究報告中準(zhǔn)確統(tǒng)計分析所有發(fā)生不良事件的受試者是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護所有嚴(yán)重不良事件是否在規(guī)定的時間內(nèi)報告了有關(guān)部門 確認(rèn)所有原始資料中記錄的不良事件均已記入了病例報告表，而

17、不論所發(fā)生的不良事件是否被研究者認(rèn)為與試驗用藥品有關(guān)。另外，還應(yīng)檢查在原始資料和病例報告表中是否記錄了不良事件的發(fā)生時間、相關(guān)癥狀、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療。試驗用藥品相關(guān)性判斷以及不良事件的最終結(jié)果。第21頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題試驗用藥品管理質(zhì)控儲存符合試驗藥物的儲存條件保證有足夠的試驗藥物試驗藥物必須存放在安全地方，限制人員接觸，且環(huán)境合適應(yīng)保存完整地研究藥物記錄。在發(fā)生SAE時，找出懷疑的藥物證明試驗藥物的有效性提供足夠的證據(jù)證明試驗藥物被受試者正確使用評估受試者是否懂得藥物的使用方法，是否有潛在的依從性問題存在研

18、究者應(yīng)當(dāng)保存藥物發(fā)給每個受試者適當(dāng)?shù)挠涗?，這一信息應(yīng)當(dāng)同時記錄在受試者的原始資料、病例報告表、藥物清點記錄和藥物發(fā)放記錄上，記錄的信息核對其一致性第22頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題輔診科室質(zhì)控可能影響結(jié)果的各種因素和環(huán)節(jié)都處于受控狀態(tài)，從而保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確可靠由實驗室負(fù)責(zé)人指定經(jīng)驗豐富的實驗人員從事質(zhì)量控制工作實驗室操作人員的質(zhì)量控制儀器設(shè)備的質(zhì)量控制操作方法的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)記錄與保存的質(zhì)量控制第23頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日二、藥物臨床試驗質(zhì)控及常見問題質(zhì)控運行圖機構(gòu)質(zhì)控專業(yè)質(zhì)控質(zhì)控活動（記錄發(fā)現(xiàn)問題，并

19、反饋給相關(guān)人員）針對新問題、新情況，新增或修訂質(zhì)控文件制定質(zhì)控文件（制度、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、SOP等）再次檢查問題的改進落實情況第24頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護我國臨床試驗管理特點臨床試驗質(zhì)量管理的關(guān)鍵環(huán)節(jié)藥物研制環(huán)節(jié)監(jiān)管的目的和意義臨床試驗監(jiān)管工作進展第25頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護臨床試驗的管理現(xiàn)狀與存在的問題技術(shù)角度：統(tǒng)計分析、試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)管理有待提高管理角度：發(fā)展不平衡、申辦者和研究者的風(fēng)險控制和責(zé)任意識有待提高、倫理審查能力急需提高、SAE漏報率高、QA

20、/QC不健全等監(jiān)管角度：隊伍和能力建設(shè)不足、科學(xué)管理體系尚在建立臨床試驗的透明化機制需要進一步明確第26頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護我國臨床試驗管理的特點審批制：國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn) 倫理委員會批準(zhǔn)準(zhǔn)入制：臨床試驗機構(gòu)的資格認(rèn)定 國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部單位制：臨床試驗合同與機構(gòu)（單位）簽署中國GCP作為臨床試驗管理規(guī)范我國藥物GCP實施的特點監(jiān)督實施GCP具有法律、法規(guī)明確要求醫(yī)療機構(gòu)資格認(rèn)定具有明確程序和標(biāo)準(zhǔn)從業(yè)人員及各級藥品監(jiān)督部門人員的GCP意識明顯增強國際多中心臨床試驗逐年增多GCP監(jiān)督管理要求逐步與國際接

21、軌第27頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護臨床試驗的質(zhì)量管理總體要求一個體系：系統(tǒng)軟件兩個條件：硬件與軟件/科學(xué)性與倫理的合理性三個環(huán)節(jié)：試驗前、中、后四方人員：研究者、申辦者、倫理委員會、受試者五個管理：項目管理、藥品管理、數(shù)據(jù)管理、文檔管理、風(fēng)險管理質(zhì)量管理理念的演變： 結(jié)果評估過程控制質(zhì)量源于設(shè)計關(guān)鍵：質(zhì)量保證體系和受試者的保護第28頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護WHO-GCP（2005）-臨床試驗的15項重要活動制定研究方案制定書面的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程研究支持體系和工具

22、試驗相關(guān)文件的制定和批準(zhǔn)試驗地點、研究者和工作人員的選擇倫理委員會的審查和批準(zhǔn)監(jiān)管機構(gòu)審查受試者登記：招募、入選和知情同意受試品IP：質(zhì)量、處理、記錄試驗數(shù)據(jù)的采集安全管理和報告臨床試驗的監(jiān)查試驗數(shù)據(jù)管理質(zhì)量保證試驗報告第29頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護質(zhì)量保證與質(zhì)量控制（QA/QC）監(jiān)查（Monitor）稽查（Audit）檢查/視察（Inspection）質(zhì)控（監(jiān)查）和質(zhì)保（稽查）的共性和區(qū)別質(zhì)控工作的序貫性：應(yīng)融入臨床試驗的各個階段質(zhì)保工作的獨立性：應(yīng)由非直接涉及臨床試驗的專業(yè)人員執(zhí)行；行政管理上的相對獨立性監(jiān)查申辦者臨床研

23、究部門的職責(zé)是臨床研究部門的一部分對每個研究中心進行定期監(jiān)查監(jiān)查報告發(fā)給部門內(nèi)部稽查申辦者質(zhì)量保證部門的職責(zé)獨立于臨床研究部門對重要臨床研究的中心進行抽樣稽查稽查報告發(fā)給公司的高級管理部門第30頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護臨床試驗監(jiān)管部門：視察 是藥監(jiān)部門對藥物臨床試驗實施監(jiān)督管理的重要手段符合GCP等有關(guān)法規(guī)要求臨床試驗資料、數(shù)據(jù)真實可靠最大限度地保護受試者的權(quán)益和安全稽查和視察的共性及區(qū)別稽查研究期間和研究之后均可進行審計在試驗進行中提出改善建議是申辦者的職責(zé)并非所有試驗數(shù)據(jù)都已獲得以保證試驗的實施和數(shù)據(jù)達(dá)到高標(biāo)準(zhǔn)視察通常在

24、研究結(jié)束后進行對未來的研究提出改善建議藥品監(jiān)督管理部門的責(zé)任通常所有數(shù)據(jù)列表已完成或已提交申請判斷數(shù)據(jù)是否真實可靠第31頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、受試者保護申辦者安全性管理和評估報告風(fēng)險控制計劃和措施研究監(jiān)查研究實施的質(zhì)量保證經(jīng)濟補償和保險研究者有義務(wù)采取必要的措施，保障受試者的安全密切注意臨床研究用藥物不良事件的發(fā)生，及時對受試者采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?，并記錄在案發(fā)生SAE的，應(yīng)當(dāng)在24小時內(nèi)報告有關(guān)省級藥監(jiān)局和國家藥監(jiān)局及申請人，并及時向倫理委員會報告第32頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護藥物臨床試

25、驗的監(jiān)督檢查機構(gòu)監(jiān)督檢查資格認(rèn)定檢查與認(rèn)定后的跟蹤檢查（系統(tǒng)檢查）臨床試驗核查臨床試驗注冊現(xiàn)場核查（常規(guī)項目檢查）審評過程中的有因檢查（有因檢查）涉嫌違規(guī)的稽查（有因檢查）第33頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護加強臨床試驗過程監(jiān)管 臨床研究期間發(fā)生下列情形之一的，國家藥監(jiān)局可以要求申請人修改臨床研究方案、暫?；蚪K止臨床研究：倫理委員會未履行職責(zé)的不能有效保證受試者安全的未按照規(guī)定時限報告嚴(yán)重不良事件的有證據(jù)證明臨床試驗用藥無效的臨床試驗用藥物出現(xiàn)質(zhì)量問題的臨床試驗中弄虛作假的其他違反GCP的情形第34頁，共79頁，2022年，5月2

26、0日，6點32分，星期日三、藥物臨床試驗的質(zhì)量管理與受試者保護臨床試驗的全過程監(jiān)管事前藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定倫理委員會登記臨床試驗啟動前試驗項目的登記備案事中日常監(jiān)督檢查臨床試驗的過程監(jiān)管（安全數(shù)據(jù)監(jiān)測）事后臨床試驗注冊現(xiàn)場核查審評過程中的有因檢查第35頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查內(nèi)容藥物GCP發(fā)展史檢查的目的檢查的要求檢查的組織實施檢查的內(nèi)容第36頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查我國藥物GCP發(fā)展史1986年起開始了解國際上GCP發(fā)展的信息1992年派員參加WHO的GCP指南定稿會議1993年收集各國G

27、CP指導(dǎo)原則并邀國外專家來華介紹1994年舉辦GCP研討會并開始醞釀起草GCP規(guī)范1995年成立起草小組（5位臨床藥理專家），起草我國藥品臨床試驗管理規(guī)范（送審稿），并開始在全國范圍內(nèi)組織GCP知識的培訓(xùn)1998年2月衛(wèi)生部頒布藥品臨床試驗管理規(guī)范（實行）1999年9月1日國家藥品監(jiān)督管理局正是頒布藥品臨床試驗管理規(guī)范2003年8月國家食品藥品監(jiān)督管理局再次修訂和發(fā)布了藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定辦法（試行）（2004年）藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則（2010年11月）藥物期臨床試驗管理指導(dǎo)原則（試行）（2011年12月）藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）（

28、2011年12月）第37頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項十一五資助：25家機構(gòu)十二五資助：29家機構(gòu)2010年批準(zhǔn)藥物臨床試驗情況注冊分類臨床試驗生物等效性試驗合計化學(xué)藥品600180780中藥55/55生物制品81/81國際多中心158總計1073批準(zhǔn)了32個全新化合物進入臨床研究第38頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查SFDA公告機構(gòu)和專業(yè)情況機構(gòu)數(shù)：中/民醫(yī)：61西醫(yī)：314總計：375專業(yè)數(shù)中/民醫(yī)：546西醫(yī)：1987總計：2533截至：2012-04兒科臨床試驗機構(gòu)專業(yè)兒科

29、專科醫(yī)院：9家綜合西醫(yī)院兒科專業(yè)：19中醫(yī)醫(yī)院兒科專業(yè)：14第39頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查藥物GCP檢查工作-藥品監(jiān)督管理工作的組成部分藥物GCP檢查目的藥物GCP檢查要求 檢查員 被檢機構(gòu)藥物GCP檢查程序申請SFDA-CCDSFDA受理SFDA注冊司/衛(wèi)生部醫(yī)政司公 告資料審查檢查前準(zhǔn)備現(xiàn)場檢查撰寫審核件第40頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查藥物GCP檢查的實施制定檢查計劃 上報藥品注冊司組織檢查組 組長負(fù)責(zé)制 3-5人組成（經(jīng)培訓(xùn)的升級要件管理人員、經(jīng)培訓(xùn)的臨床試驗專家、需要時期臨床/藥物分析/兒

30、科/精神病/疫苗專家） 檢查方案 時間、人員、內(nèi)容、注意事項檢查時間：3-5天檢查方式：全面檢查、抽檢檢查內(nèi)容：系統(tǒng)性檢查、項目檢查、有因檢查撰寫檢查報告審核檢查報告結(jié)論：通過/有條件通過/整改/不通過/取消藥品注冊申請第41頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查原則：確認(rèn)研究者完全按照試驗方案和SOP實施臨床試驗，并遵循有關(guān)管理規(guī)定確認(rèn)臨床試驗有關(guān)文件的一致性、完整性和準(zhǔn)確性研究文件的檢查：批件、資質(zhì)、方案、訪視報告、藥品記錄、簽字.知情同意書的檢查試驗現(xiàn)場的檢查CRF和原始記錄的檢查人員資格培訓(xùn)的檢查對方案依從性的檢查不良事件的檢查第42頁，共79頁，2

31、022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查臨床研究協(xié)調(diào)員（Clinical research coordinator,CRC）CRC是在主要研究者和其他研究者指導(dǎo)下從事臨床試驗相關(guān)業(yè)務(wù)的藥劑師、護士或醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)部其他相關(guān)人員CRC主要職責(zé)：關(guān)懷受試者；協(xié)調(diào)研究者工作；與申辦者聯(lián)系；協(xié)調(diào)處理上述三者之間的業(yè)務(wù)關(guān)系CRC制度的實施，大大提高了臨床試驗的質(zhì)量。無論從對受試者權(quán)利尊重，還是臨床試驗各個環(huán)節(jié)的保證方面，CRC都發(fā)揮著重要的作用第43頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日四、藥物GCP檢查臨床試驗常見問題組織機構(gòu)試驗專業(yè)倫理委員會知情同意書臨床試驗方案數(shù)據(jù)

32、庫CRF填寫第44頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系的概念通用：ISO質(zhì)量管理體系ISO9001:2005定義為“在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系”，通常包括制定質(zhì)量方針、目標(biāo)以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進的活動。ISO質(zhì)量管理體系的原則與特性ISO質(zhì)量管理的發(fā)展質(zhì)量檢驗階段（20世紀(jì)初）統(tǒng)計質(zhì)量控制階段（20世紀(jì)20-40年代）全面質(zhì)量管理階段（20世紀(jì)60年代）制藥業(yè)：ICH-Q10描述QMS方法基于ISOplan-do-check-act周期第45頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日強有力的質(zhì)量管

33、理體系（結(jié)合ICH-Q10，ISO和FDA法規(guī)）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過程運行和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督質(zhì)量和合規(guī)問題以及CAPA管理持續(xù)改進管理層審閱系統(tǒng)監(jiān)督Quality SystemQMS MonitoringQuality StandardsProcess Performance & Products Quality MonitoringManagement of Quality and Compliance issues and CAPAManagement ReviewContinuous improvement第46頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日賽諾菲的質(zhì)量管理體系To demo

34、nstrate the constant commitment of senior management to qualityTo specify who is responsible for each quality-related activityTo explain how quality activities should be performed(procedures) and documented(records)To identify and monitor all of the processes that affect product qualityTo identify a

35、nd provide the resources and knowledge needed in order to achieve quality objectivesTo support continuous quality improvement for processes and productsQuality SystemObjectivesPolicyOrganisationDocumentsResourcesProcesses第47頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日臨床研究中的質(zhì)量管理系統(tǒng)Personnel,Training,FacilitiesSystemQ

36、uality PlanCorporatePolicy,SOPs,GuidelinesQuality AuditQuality Management SystemQuality Monitoring, On-site and inhouseQC, SDVDQRM, CAPA,Continuous improvementIB,CTP,CRF,ISF,Trial DrugData CollectionCTR,CTMF管理職責(zé)資源管理步驟和職責(zé)質(zhì)量評估分析與提高公司臨床質(zhì)量保證第48頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系臨床試驗的質(zhì)量管理-ICH GCP質(zhì)量保

37、證 為保證試驗的進行和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄以及報告都符合臨床試驗管理規(guī)范（GCP）和適用的管理要求所建立的有計劃的系統(tǒng)活動。質(zhì)量控制 在質(zhì)量保證體系內(nèi)所采取的操作技術(shù)和活動，以查證與試驗有關(guān)的活動都符合質(zhì)量要求。OUTIN第49頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系中國GCP-第十一章 質(zhì)量保證第六十一條 申辦者及研究者均應(yīng)履行各自職責(zé)，并嚴(yán)格遵循臨床試驗方案，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證。第六十二條 臨床試驗中有關(guān)所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須進行質(zhì)量控制，以保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實、可靠。第六十三條 藥

38、品監(jiān)督管理部門、申辦者可委托稽查人員對臨床試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進行，試驗數(shù)據(jù)是否及時、真實、準(zhǔn)確、完整地記錄?；閼?yīng)由不直接涉及該臨床試驗的人員執(zhí)行。第六十四條 藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務(wù)與執(zhí)行情況進行視察。參加臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)和實驗室的有關(guān)資料及文件（包括病歷）均應(yīng)接受藥品監(jiān)督管理部門的視察。第50頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系臨床試驗的管理就是一個項目管理（QC角度）時間點控制質(zhì)量控制和保證成本控制成功的項目管理試驗決策與計劃準(zhǔn)備試驗執(zhí)行試

39、驗結(jié)束試驗及報告藥物臨床試驗開發(fā)計劃的步驟第51頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系計劃臨床試驗建立各國家研究團隊 組建各種委 員會、中心實 驗室、CRO等；設(shè)定試驗管理系統(tǒng) 準(zhǔn)備方案等； 準(zhǔn)備和批準(zhǔn)預(yù)算； 準(zhǔn)備研究藥物。 準(zhǔn)備和批準(zhǔn) 臨床開發(fā)計劃； 建立臨床 試驗團隊。 根據(jù)注冊上市需要 和可行性調(diào)查結(jié)果 確定參與國家全球項目經(jīng)理藥品安全官中國區(qū)項目經(jīng)理研究藥品經(jīng)理臨床研究助理監(jiān)查員監(jiān)查員監(jiān)查員監(jiān)查員第52頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系分階段設(shè)立目標(biāo) SFDA批件IEC批準(zhǔn)FSI/FPI數(shù)據(jù)庫鎖定

40、環(huán)環(huán)相扣SFDA臨床試驗申請準(zhǔn)備臨床試驗開展臨床試驗第53頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系研究期間臨床試驗的管理依從法規(guī)、GCP、SOP的要求保 證 數(shù) 據(jù) 的 質(zhì) 量確 保 受 試 者 的 入 選管理的目的第54頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系保證受試者的入選事先準(zhǔn)備的合理的招募計劃以及應(yīng)急計劃選擇研究中心很重要使流程盡量簡化以方便醫(yī)生和患者密切觀察總體的以及分中心的入選情況，積極應(yīng)對受試者推薦網(wǎng)站患者教育招募資料充分利用各種方式進行溝通還可考慮進行廣告、增加新的中心等第55頁，共79頁，2022

41、年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量設(shè)計良好的方案和研究計劃完善的標(biāo)準(zhǔn)操作程序等合格的監(jiān)查團隊合格的患者和良好的依從性認(rèn)真負(fù)責(zé)的研究者準(zhǔn)確的檢查手段溝通內(nèi)部溝通外部溝通第56頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日五、申辦者的質(zhì)量管理體系小結(jié)質(zhì)量控制，貫穿于試驗管理中監(jiān)查質(zhì)量保證，獨立于試驗管理外稽查（視察）第57頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日六、監(jiān)查定義與職責(zé)內(nèi)容 3. 2. 4. 5. 1.研究可行性拜訪中心啟動訪視例行訪視監(jiān)查中心選擇和前期訪視中心關(guān)閉訪視第58頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，

42、星期日六、監(jiān)查中心監(jiān)查員的基本素質(zhì)和原則基本素質(zhì)：溫和卻不失原則，規(guī)范卻絕不教條專業(yè)知識扎實，相關(guān)研究領(lǐng)域熟悉敏感、細(xì)致、專注及堅持人際溝通與解決問題能力超強基本原則：一切都是以GCP、法規(guī)、SOP及方案為準(zhǔn)繩一切都是為了解決實際問題，推進試驗一切都是為了本行業(yè)及公司的專業(yè)形象沒有好做不好做的試驗，只有會做不會做的檢查！第59頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日六、監(jiān)查小結(jié)PRINCIPLES of GCP:Write what you have to do!Do what is written!Write what you did!Everything was happe

43、ned must be documentedIf it is not documented, it was never existedCompliance with the 2T rule:Tracking, TransparencyQuality & Timelines第60頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日七、稽查內(nèi)容稽查內(nèi)容總結(jié)及稽查報告稽查要點現(xiàn)場稽查實施步驟稽查前的準(zhǔn)備稽查目的及基本知識第61頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日稽查目的及基本知識稽查目的（GCP63條）評價試驗是否按照方案，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進行評價試驗數(shù)據(jù)是否及時

44、、真實、準(zhǔn)確、完整的記錄稽查分類臨床研究中心稽查合同研究組織稽查系統(tǒng)稽查其他第62頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日稽查目的及基本知識稽查術(shù)語稽查發(fā)現(xiàn)：針對收集到的與稽查標(biāo)準(zhǔn)不符的稽查證據(jù)的評價結(jié)果?；樽C據(jù)：與稽查標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)并且經(jīng)過核實的關(guān)于事實的記錄，聲明或其他相關(guān)信息?；闃?biāo)準(zhǔn)：一系列的政策，流程或要求?；樵瓌t（與稽查員相關(guān)）專業(yè)性真實準(zhǔn)確的記錄審慎判斷獨立稽查以保證公正性基于樣本的已核實的依據(jù)第63頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日稽查前的準(zhǔn)備研究項目的選取注冊項目（國際或國內(nèi)）國際多中心臨床試驗對公司及企業(yè)具有重大意義的項目研究中心的選取入

45、選患者數(shù)最多或最少臨床研究經(jīng)驗較少投訴（研究者、監(jiān)查員、患者、主辦方）有不正常數(shù)據(jù)不良事件（嚴(yán)重）發(fā)生率同時承擔(dān)過多的試驗項目其他第64頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日稽查前的準(zhǔn)備相關(guān)文件的獲得和審閱規(guī)章性文件：GCP、本地法律法規(guī)、公司SOP試驗相關(guān)文件：CTP（及增補）、ICF（及增補）、IB、監(jiān)查計劃、監(jiān)查報告、CRF及填寫指南、試驗相關(guān)操作手冊等。通知被稽查者申辦方內(nèi)部通知CRA，PM及格相關(guān)部門負(fù)責(zé)人員通知研究中心與PI聯(lián)系確認(rèn)稽查時間，場所，相關(guān)人員，部門參與情況發(fā)送書面通知第65頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日現(xiàn)場稽查實施步驟稽查地點申辦方研究相關(guān)文件及文件保存研究用藥品管理（發(fā)往研究中心前及回收后）監(jiān)查團隊的資歷文件其他研究中心開場會議相關(guān)設(shè)施知情同意研究者文件試驗藥品數(shù)據(jù)核查總結(jié)會議第66頁，共79頁，2022年，5月20日，6點32分，星期日現(xiàn)場稽查實施步驟開場